摘要
本研究的目的是比较患者选择对3个月利福平异烟肼治疗(3RH)或6个月异烟肼治疗(6H)的潜伏结核感染(LTBI)患者的完成率和药物不良反应的影响。
我们分析了1998年至2004年间使用3RH或6H治疗LTBI的所有患者的数据。总共有675名患者接受了化学预防治疗。其中3RH 314例,6H 277例。从2000年4月1日起,患者可选择治疗方案;53.5%的人成功完成了治疗,10.3%的人可能成功完成了治疗,36.2%的人没有完成治疗。
Logistic回归分析表明,在年轻的患者中,成功完成更有可能(在除去所有16岁的患者后丢失的关联),提供了一个方案,并在开始治疗之前参加了所有诊所访问。由于6月份的16名(5.1%)患者的不良反应,治疗已停止治疗6小时6小时的16(5.8%)。治疗衰竭最有可能在治疗两种方案的前4周。在13周的治疗中,与完成第3RH方案的人相比,更多的患者患病了6H。使用6小时,药物成本与3H相比更大。
总之,提供了选择方案改善完成。大多数患者选择3个月的利福平和异烟肼治疗,在6个月的Isoniazid治疗中。两种方案之间的不良药物反应速率相似。
活性结核病(TB)的治疗应减少全世界的发病率,但如果将TB被达到2050,则潜在的TB感染(LTBI)将是必不可少的1.异烟肼治疗6-12个月是LTBI的标准治疗方法,但有人担心其依从性差和毒性2.中国香港的一项随机对照试验显示,在预防结核病方面,利福平和异烟肼(3RH)治疗3个月与异烟肼治疗6个月(6H)同样有效3..回顾性数据显示,1981-1996年在该方案的一个地点,儿童结核病显著减少4.6小时和3RH治疗方法在英国预防治疗5.最近的一项荟萃分析表明,使用异烟肼的短期方案与单独使用异烟肼的长期方案同样有效6.在美国,最初很有希望的利福平和吡嗪酰胺的2个月方案被证明与更大的毒性相关,已被放弃7.在青少年探讨了三月的利福平方案,并被发现是有效的8,9.
无症状但结核菌素皮试(PPD+)阳性的受试者2以及正常的体格检查和胸片检查,患结核病的风险取决于免疫能力10和Bacille Calmette-guerin(BCG)疫苗接种状态11.在英国,在最近的国家健康和临床优化研究所(NICE)指导之前12,向PPD+学龄儿童(不再推荐)、接触者和年轻移民提供化学预防。对肺结核病人的接触者进行疾病筛查,建议对结核菌素反应阳性的人进行预防性治疗。流行病学证据表明,出生在结核病常见病地区的人在居住在低发病率国家的5年内很可能发病13.因此,对新进入英国的人进行结核病筛查,并建议对LTBI患者进行预防性治疗。青年意味着相对较近期的感染,因此,发展为该病的可能性增加。在进行本研究时,建议结核病流行地区的10-14岁学童接种卡介苗。那些患有PPD+的人被转到进一步的研究中,而不是接种疫苗。据估计,异烟肼严重不良反应风险的增加超过了对35岁以下人群预防结核病的益处14.
本研究审核了两种预防性治疗方案的不良反应和依从性。为促进依从性,探讨方案选择对患者的影响,并对两种方案进行药费比较。
方法
患者人群
居住在伦敦(英国)哈克尼区有LTBI风险的患者到霍默顿大学医院(伦敦)的门诊就诊。LTBI的定义是:结核菌素皮肤试验阳性,胸片和炎症标志物水平正常,没有结核病的临床证据。
预防治疗
年龄≤35岁的成年人每天服用6H或3RH。儿童接受5 mg·kg的异烟肼−1体重,或5 mg·kg的异烟肼−1添加10 mg·kg时的体重−1体重利福平。如果3RH或6H禁止或不耐受,则规定了其他方案。直到2000年4月1日,关于选举方案选择的决定是由主治医生制定的。此后,邀请患者选择优选的方案。所有患者均在治疗开始前接受肝功能测量。此后,提交了任何具有异常肝功能和肝毒性症状的人进一步调查,并在结果的基础上解释了预防治疗的情况的风险。所有患者及其家庭都被赋予了一个描述常见副作用的传单,并告诉TB诊所,如果他们经历了这些。
依从性和治疗结果
患者在开始化学预防2周后被邀请回到诊所,并报告治疗中的任何问题。此后,他们每月接受一次观察,以监测不良反应、依从性和总体幸福感。如果患者报告有任何症状,则重复进行肝功能检查。如果天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)水平为>100 IU·L,则停止预防性治疗−115.成功的完成要求所有门诊预约都有肯定的客观观察(尿检)和服用药片的证据。潜在的成功完成被定义为一次错过的预约或一次由患者完全解释的阴性尿检,以及提供足够的药物以确保治疗没有缺口。未能完成的部分包括其余部分,即.在没有足够药物以确保治疗完成的情况下,不去诊所就诊。
数据分析
常规收集1998-2005年所有患者的流行病学资料。数据被编码并输入数据库。完成率和其他变量之间的统计关联使用列联表和Pearson卡方检验进行分类数据比较,使用Mann-Whitney u检验或Kruskal-Wallis h检验进行分类连续数据比较。对与结果显著相关的变量进行logistic回归分析。为了进行二元逻辑回归,“可能成功完成”被归类为“失败”,以创建一个二分变量;不能假定这些患者能成功完成手术。使用Kaplan-Meier图进行生存分析,比较6H和3RH的完井失败,以完井失败代表“死亡”。治疗时间用作生存时间:最小值根据默认患者上一次就诊的日期计算,最大值由提供给患者的总药物所代表的时间计算。13周后使用Mantel-Haenszel试验比较失败率。使用最近报道的药物成本对6H和3RH进行成本比较。 These drug costs were applied to the dataset to illustrate the “real-life” situation, as two different dosage regimes for the 3RH regimen had been used.
结果
在出现门诊诊所的675名患者中,84名被排除在分析之外(n = 591;表1⇑)。研究了人口统计变量(年龄,性别,英国出生和种族)的差异,并审查了分析中的分析中,并证明了从分析中排除的患者更有可能出生于英国以外(N = 593,缺少64岁的国籍数据患者; Chi-Squared = 6.19,P = 0.013)。在完成化学缺口后,患者未经常随访,但完成后一名患者在完成后发生淋巴结TB;一位男性越南移民,具有异噻虫抗性TB。患者的平均年龄为22.5岁,雄性更多(61.9%),治疗雌性,与局部结核人口相当的数据(平均年龄= 23.7 YRS;未发表的数据)。
大多数就诊的患者(n = 586;表2⇓)是转诊至英国的新抵港人士(49.3%)或接触传染性结核病个案的人士(42.2%),而转介至学校的人士所占比例较小(8.5%);5名患者通过不同渠道转诊。观察到三种主要转诊途径之间的可预测差异;例如,学校反应型患者更可能是年轻人(表2)⇓)。
稍微更多的患者接受3RH(n = 314; 53.1%)而不是6h。稍微少患者提供了哪种方案,这些方案被规定了(即。2000年4月1日后发售;n = 287;48.6%)。当提供选择时(n = 287),大多数患者选择3RH(78.7%)而不是6H。所有591例患者都被分配了治疗完成结果:53.5%的患者成功完成了治疗;10.3%可能成功完成治疗;36.2%未完成治疗。
分析表明,较年轻的患者、使用3RH方案的患者、提供方案选择的患者、在开始治疗前参加所有门诊的患者以及最近接受治疗的患者更有可能成功完成治疗(表3)⇓)。仅使用两种结果类别“成功”和“失败”,并将潜在成功合并为失败的分析是相似的,并将失败潜在成功分类为失败,并将上述变量输入二元逻辑回归。三个变量(年龄、方案选择和治疗前到诊所就诊)对预测完成结果的模型有显著贡献(表4)⇓)。这表明:1)每一年,患者完成失败的可能性增加1.04倍;2)治疗开始前所有门诊就诊的患者失败的可能性较低,为0.54倍;3)如果患者可以选择治疗方案,他们失败的可能性降低了0.43倍。年龄和完成结果的进一步调查表明,当年龄小于16岁的患者被排除时,这两个变量之间的相关性就消失了(Kruskal-Wallis检验;卡方= 0.53,p = 0.77)。
由于Kaplan-Meier图显示的最小和最大可能治疗时间显示了相似的结果,只显示了最小治疗时间的图(图1)⇓)。生存分析表明,不同方案之间失败率的差异总结如下。1)两种方案治疗初期失败率最高(χ 2检验,p<0.001)。2)在整个治疗过程中,两种方案的任何一次失败的概率都降低了。3)当3RH方案在13周结束时,6H方案的失败概率显著更高(Mantel-Haenszel试验,p<0.001)。
共有32例(5.4%)患者因肝毒性症状而被主治医生停止治疗(表5)⇓);16例(5.1%)给予3RH治疗,16例(5.8%)给予6H治疗。这些比率没有显著差异(卡方检验,p = 0.84)。在服用6H的患者中,12例(75%)在前3周停止了治疗,而服用3RH的患者中,12例(75%)在第一个月停止了治疗。转氨酶水平从未超过任何一种方案上限的5倍。26例AST/ALT水平最初升高的患者症状缓解,随后应患者要求安全继续治疗。
根据当前价格比较了两种方案的基本药物费用(表6)⇓),但不包括接受不同剂量方案(n = 34)和治疗期间剂量/配方改变(n = 21)的患者。两种给药方案(GBP49.65-GBP65.61)中,6H给药方案(GBP103.86)与3RH给药方案(GBP49.65-GBP65.61)相比,整个疗程中每位患者治疗的药物成本更高。将这些成本应用于当前数据集,以证明之前7年的治疗成本,6H处方的每位患者的成本是3RH处方的1.6倍。此外,由于使用6H的治疗时间较长,患者需要额外参加两次门诊,导致进一步的成本影响。
讨论
本研究描述了与一般人群相比,来自发展结核病疾病的更大威胁的不同患者群体的数据。在7年的时间线上,整体非抗震率很高。在36至47%的患者之间未成功完成治疗,并且在开始治疗之前观察到临床的高率。提供方面的选择导致完善的完工结果;大多数患者选择较短的方案(3RH)。两种方案具有相似的不利药物反应谱,使用3RH的平均药物成本相当小于6h。
在目前的研究中,使用了不同的依从性指标。客观尿检与患者报告的依从性和临床出席率一起使用,以指导临床医生确定完成结果。建议结合使用客观和主观测试来评估依从性17.治疗完成失败通常代表那些没有接受治疗的患者。这表明在该队列中有较高的依从性(36-47%),可能与无症状患者治疗的预防性质有关。在开始化学预防之前,不去诊所的人数也很高(31%),表明对卫生服务的承诺很差。由于试验干预的影响,meta分析报告的试验治疗完成率(67-100%)表面上可能很高6.例如,在一项纳入的临床试验中报告了持续高完成率(95.2-96.5%)3..除了试验干预的效果外,已报道的试验和目前的研究可能还存在其他差异。例如,香港试验从中国人群中招募了矽肺患者,其中98%的患者年龄> - 34岁3..因此,目前具有临床试验的研究的比较可能是无理的。Lobue和Moser18在一项大型回顾性研究中,报告的成功率较低,为64% (n = 3788)。在目前的研究中,如果将成功的完井结果和潜在成功的完井结果结合起来,结果是相似的(约64%的完井结果)。然而,由于有效的结核病药物预防依赖于大规模的治疗,因此应该集中资源来提高这种情况下的依从率。
直到2000年4月1日,除非有禁忌症,患者一般使用6H。在这个日期之后,提供了6H和新推荐的3RH之间的选择。当提供选择时,绝大多数患者(86%)选择3RH而不是6H。Reichman等等。19类似的观察发现,患者通常选择较短的方案(4个月的利福平),而选择较长的方案(如6个月或9个月的异烟肼)。
目前的研究使用了物流回归来证明年轻的患者,那些选择的方案和那些在开始治疗之前没有错过预定诊所的人更有可能完成治疗。然而,不包括年龄<16年龄的数据的分析未能在结果上表现出年龄的效果。年轻患者的成功率较高可能表明本集团的更大社会支持:除了TB诊所提供的情况外,儿童可能在家中受到更大的监督。为患者提供方案的选择增加了成功完成后果的可能性,而不是任何方案的任何积极效应。此发现似乎支持患者与处方的一致关系的论证20..最后,患者在开始治疗前的出席似乎很重要,这证实了早期的发现,即不坚持治疗可能是持久性的21.
存活分析允许在默认率的治疗方案之间进行比较(治疗持续时间)。规定的患者6H与规定的3RH组合相比具有更高的失效概率。对于两个方案,最高的失败率发生在治疗开始时。规定的患者6h在3个月后继续失败。患者可能努力致力于延长预防治疗,不会导致患者有形的益处,如。在减少症状。在治疗的早期阶段,违约率最高,这一发现在其他地方也有类似的发现22,23.这是为了解决这一问题的干预应该集中在这个初始期间,而患者可能会调整其医疗管理的例程。数据表明,遵守继续跌至一段时间,这意味着更短的方案更有益。
在本研究中,需要停止治疗的药物不良反应率相似(5.1相对3rh和6h分别为5.8%)。在它们的五个随机对照试验(n = 1,926),ena和Valls中的荟萃分析中6还发现在可比方案之间需要停止治疗的不良反应发生率相似(4.9相对在3RH和6H分别为4.8%)。然而,纳入meta分析的研究之间的比率差异很大(3RH和6H分别为2-18和1-24%)。诺兰等等。24调查患者的肝毒性率,规定的异烟肼预防治疗(n = 11,141)。在11个月的开始治疗的前3个月内发生了11次肝毒性发作。如果这些结果对于其他患者群体不均匀,并且应用于其他方案,则更短的方案,例如3RH,可能无法达到不良反应速率的临床显着降低。在目前的研究中,大多数患者也因治疗早期阶段的不良反应而停止了它们的治疗:75%的患者接受6H的患者他们的治疗在前3个月内停止,75%的患者接受3RH的患者暂停在第一个月内。
基于使用当前价格的简单药品耗材,6小时被发现比3RH贵1.6倍。这意味着,对于Homerton大学医院(N = 91)的1年治疗的患者的平均患者的平均数,55名患者可以使用3RH而不是6小时进行相同的成本。这是一个保守的估计,因为它由于较长的治疗持续时间而在使用6小时的患者参加的额外诊所访问的成本。更复杂的模型,比较直接观察到治疗和包括患者成本。
据估计,大约10%的结核病感染患者会在其一生中的某个时刻发病11,25.为了在结核病预防中实现最显著的公共卫生影响,化学预防依赖于最大数量的合格患者接受和完成治疗。期望绝对接受和坚持长期的预防性治疗是不现实的。因此,努力的重点是建立较短的预防方案。logistic回归分析的结果表明,在预测治疗完成的最终模型中,唯一的可变变量是患者的方案选择。这表明,任何引入的干预措施都应该基于为LTBI患者提供更多的选择,而不是必要地推广一种特定的治疗方案。然而,3RH在不良反应方面与6H相当,而在患者偏好和治疗时间方面则是有利的。因此,在找到更短、更有效的方案之前,应该认真考虑在其他地方更广泛地采用3RH方案。
本研究的一些局限性是显而易见的。更好的社会学变量数据报告可能阐明了社会支持是否是影响治疗完成结果的重要因素。未来的研究应该包括详细评估患者的社会地位以及人口统计学变量,这些变量可能会影响潜伏结核病管理的过程和结果,特别是早期违约。本研究是实用的和顺序的,因此是回顾性的和不受控制的。此外,由于该研究不是盲法研究,因此不能解释临床医生的偏见,如。是否提供选择的患者是否得到了临床医生的更大解释。但是,患者信息由整个结核人员团队提供,而不仅仅是临床医生,而且由于在提供了方案选择之前,患者在任何方案都接受了这两个方案,则不太可能以任何方式改变。随机对照试验,以比较3RH和6H方案,或提供方案的选择,具有道德问题。为某些患者提供选择并不是别人来说是不公平的。同样,将患者限制为更长的方案(6小时)也是不公平的,这是没有经过验证的好处,显然不太优选。本研究没有权力来评估有效的方案在预防结核病方面是如何。最后,正在进行更详细的经济分析。
总之,结核病预防治疗的患者选择显著改善了依从性,早期违约需要调查。
致谢
作者要感谢霍默顿大学医院(伦敦,英国)结核病诊所的工作人员在患者监测方面的帮助。
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