总结要点和建议
咳嗽
1)所有基础科学文章应该参考咳嗽作为三相电动机的行为。声录音的目的在临床研究中,然而,咳嗽应该被描述为强制开除的策略或演习反对关闭声门特征声音或声音。
2)所有的科学文章应该包括一个清晰的定义,作者作为他们咳嗽的定义。
辣椒素和柠檬酸吸入咳嗽的挑战
1)吸入咳嗽的方法性能的挑战应该标准化,促进普遍产生的数据解释和比较不同的实验室。
2)全面正常的范围需要使用标准化的方法提倡开发在当前文档。
3)次呼吸量效方法使用flow-limited推荐剂量计对大多数实验协议。
4)两个C2和C5应该被记录下来。
5)由于宽inter-individual变异,咳嗽挑战数据没有内在的意义,但可以有效地用于遵循个体中咳嗽反射敏感性的变化。
咳嗽引起吸入的水解决方案
1)Aerosolised水溶液在咳嗽的研究代表了一个有用的实验工具。
2)咳嗽的挑战与超声波蒸馏水(雾)难以标准化,因为它是高度依赖于nebuliser输出。
3)应该考虑潜在的不良事件,如支气管狭窄和相互传染。
咳嗽监视器
1)没有咳嗽监测目前的黄金标准。
2)监控应该开发动态,能够进行数字处理,允许长时间(24小时)记录。
3)没有推荐任何特定方法的量化咳嗽超过任何其他。
评估慢性咳嗽患者的生活质量
1)咳嗽可以对健康状况产生深远的影响,它可以评估cough-specific健康状况问卷调查。
2)咳嗽视觉模拟量表(血管,0 - 100毫米)应该被用来评估慢性咳嗽患者咳嗽严重程度。
3)慢性咳嗽患者应该与cough-specific评估生活质量问卷在临床研究。
动物模型的咳嗽
1)咳嗽的最有用的动物模型是有意识的豚鼠。
2)声音和气流都应该被用来定义一个咳嗽的事件。
开展临床试验的设计和能止咳的药物
1)能止咳的药物测试的实验模型很大程度上取决于代理人的行动方式。
2)正常志愿者的研究应设计在大型安慰剂效应的知识是可能的。
3)在急性咳嗽、平行组研究是必需的。
4)在慢性咳嗽病人人口研究应该被定义为一个诊断测试。
背景
咳嗽是最常见的症状为个人寻求医疗建议1,2。急性咳嗽感冒的往往是最突出的症状,这本身是人类最常见的疾病折磨。在美国,普通感冒的直接和间接成本估计为每年400亿美元3。慢性咳嗽,作为唯一主诉,众所周知,占10 - 38%的推荐呼吸内科医生4,5。最近,《欧洲呼吸协会(人)出188bet官网地址版的指导方针管理的咳嗽6。该文档的目的,指导方针由美国胸科医师学会,是提供一致的诊断和治疗成人和儿童咳嗽7。然而,人们却很少关注给了准确的临床和科学评估咳嗽。2004年,人批准成立一个工作组的意图产生咳嗽评估的建议。的主要目标是产生一个实际的文档,研究人员提供有益的指导,临床医生、制药行业和监管机构。同意,本文档的范围应包括以下要素:建议1)吸入咳嗽的安全标准化方法的挑战;2)可靠的、可再生的和相关的临床咳嗽记录和分析;3)cough-related生活质量的临床评估;4)适当的动物模型,探讨小说咳嗽治疗;和5)为未来的研究领域。设想,一个有效的文档将有助于改善病人护理,提高咳嗽的质量研究,最终协助开发有效的新疗法。
建议关于咳嗽的评估的必要性
除了现有文献中的空白,四大因素证明需要这样的出版物。
1)自1960年代中期以来,有数量大幅增加发表的手稿关心咳嗽在人类和动物研究的各个方面。在PubMed搜索范围1966 - 2005和有限的关键字“咳嗽”,有22744年的引文,比其他的更常见的呼吸道症状包括呼吸困难、呼吸困难或喘息。这不仅代表了绝对的增加也相对增加了1/2咳嗽出版物。四十年的增量增加引用跨越这段时间显示在表1中⇓。出版物是地理多样化,跨越五大洲,并强调咳嗽的重要性和频率表现为一个临床问题。
2)的发病率咳嗽不是微不足道的,和咳嗽患者的评估是不完整的没有升值的相关临床影响。一系列cough-specific生活质量问卷设计捕获,但协议关于他们的解释和临床应用是必要的8,9。新技术,旨在客观地记录和分析咳嗽事件正在迅速发展。建议关于临床和药物相关终端等设备是必需的。
3)吸入咳嗽挑战测试的值作为研究工具在人类和动物研究10,11。在现有文献的回顾,不同方法的挑战已确定,咳嗽的药物的选择差异很大,输送设备和测试端点。标准化所需的咳嗽方法面临的挑战是如果实验室之间可靠的实验结果的比较。为了确保持续的咳嗽研究伦理审查委员会的支持,一个标准化的批准的方法安全吸入挑战测试是必需的。
4)尽管特定疗法针对咳嗽通常是成功的根本原因,没有特别有效的治疗非特异性咳嗽。这些是迫切需要对特发性患者咳嗽,对于那些陷入困境的咳嗽肺纤维化和肺癌,当建立治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是无效的。药物开发目前受到缺乏共识的适当的动物模型测试假定的新的治疗方法。推荐的可靠和便捷的测试新疗法在动物模型中有效的咳嗽治疗将是一个重大的一步。
方法
工作组由邀请的参与者,确定为特定领域的专业技能评估和治疗咳嗽。工作组成员的初始会议举行2004人队国会在格拉斯哥,英国,和紧随其后的后续会议于2005年在阿姆斯特丹,荷兰,和当年晚些时候人国会在哥本哈根,丹麦。在第一次会议,一致认为,在可能的情况下,建议应根据同行评议的文献(原始出版物和评论文章)。然而,很明显,在许多感兴趣的领域,包括咳嗽反射测试,使用生活质量问卷和新的咳嗽录音技术,只有有限的数据(如会议摘要)存在。因此,生产以证据为基础的指导方针的机会是有限的。在这种情况下,建议是基于共识的专责小组参与者的经验。
个人和小团体都分配了特定主题,进行文献综述后,要求生产一篇文章考虑后续工作组会议。基于这些会议的小组讨论,一系列的建议达成一致。
文档结构
本文档是前缀执行概要的要点和建议。随后的部分解决咳嗽评估的各个组件,即咳嗽挑战人类,咳嗽事件记录,评估咳嗽的生活质量,咳嗽的动物模型,能止咳的药物的临床试验的设计和实施。每个部分开始总结现有文献,后跟一个结束语句的突出领域未来的研究最后工作组的建议。
定义咳嗽
尽管通常定义在教科书,咳嗽是缺乏清晰定义在大多数科学论文关于咳嗽12。提出建议的目的,两个可能的定义,咳嗽,已经在其他地方使用,13,14。
1)咳嗽是一种三相开除的电动机的行为特征的吸气努力(吸气阶段),其次是用力呼气的努力对一个封闭的声门(压缩阶段),然后由声门开放和快速呼气气流(开除的阶段)13。
2)咳嗽是强制开除的策略,通常对声门关闭,这是与特有的声音14。
尽管存在一些相似之处,这两个定义之间的主要差异与呼吸模式与咳嗽有关。特别是,前面的吸气阶段,构成第一个定义,被认为是一个咳嗽和另一个之间的许多特点气道防御反射,反射到期12。
此外,既充分定义处理常见的临床场景,最初的咳嗽是随后一系列的咳嗽。对病人来说,这通常被描述为咳嗽“波”或“攻击”。研究者,他们可能代表个人咳嗽或延长单咳嗽。很明显,这是重要的对那些关心咳嗽频率的准确记录。医生,最关键的是,病人,一个定义反映感觉与冲动有关咳嗽,咳嗽的强度及其对健康状况的影响覆盖任何这样的争论。
为目的的评估咳嗽,现在采用了下面的建议。
建议
1)所有基础科学文章应该参考咳嗽作为三相电动机的行为。声录音的目的在临床研究中,然而,咳嗽应该被描述为强制开除的策略或演习反对关闭声门特征声音或声音。
2)所有的科学文章应该包括一个清晰的定义,作者作为他们咳嗽的定义。
辣椒素和柠檬酸吸入咳嗽的挑战
方法
吸入咳嗽挑战许可测量的敏感性的咳嗽反射和评估的止咳药影响特定的疗法。一般来说,吸入咳嗽挑战测试可分为方法,用酸和non-acid tussives。辣椒素,最常用的non-acid咳嗽的人类实验诱发咳嗽,于1984年第一次描述了15。柠檬酸和酒石酸是最广泛使用的酸tussigens16。柠檬酸吸入咳嗽的挑战是描述和正式在1950年代中期为特征16,17。柠檬酸和辣椒素能引起咳嗽存在剂量依赖的相关性和可重现性16,18。
不幸的是,由于缺乏标准化咳嗽挑战的方法在设备方面,准备解决方案,管理方法,nebuliser输出,每个呼吸,吸气流速和剂量的气溶胶咳嗽敏感性的比较数据目前文献中从不同的机构是无效的。在本节中,建议将协助在吸入咳嗽挑战的标准化测试用酸和non-acid tussigens建议。
辣椒素的制备和存储解决方案
辣椒素(30.5毫克)溶解在1毫升纯乙醇和1毫升聚氧乙烯山梨醇酐(渐变80)然后进一步溶解在8毫升生理盐溶液产生0.01股票的解决方案19,20.。80年没有洗涤剂渐变,多云的结果而不是明确的解决方案。解决方案是后来用生理盐水稀释为了获得连续翻倍浓度-1000 - 0.49μM不等。如果健康的志愿者进行测试,准备0.98μM浓度最低,因为,在作者的经验,归纳咳嗽这个浓度是罕见的。
目前尚不清楚多久新鲜股票解决方案应该做好准备。最近的一项研究得出的结论是,辣椒素≥4μM稳定的解决方案1年如果储存在4°C和保护21。
制备柠檬酸
串行的3 M柠檬酸原液稀释0.9%无菌生理盐水执行为了获得连续翻倍浓度-3000 - 1.95毫米不等22- - - - - -24。在健康志愿者中,最低浓度准备是7.8毫米。辣椒素和柠檬酸,新鲜从原液稀释准备每天的测试。股票的解决方案是维持在∼-10°C的辣椒素,柠檬酸4°C。作者建议新的解决方案准备每个挑战。
辣椒素和柠檬酸浓度是在连续翻倍(低浓度不太可能影响更高),吸入0.9%生理盐水随机散布增加挑战失明22- - - - - -24。
辣椒素和柠檬酸
辣椒素的两种主要方法和柠檬酸交付在咳嗽挑战测试单剂量和剂量反应的方法25。在以前的方法,采用一个辣椒素的浓度或柠檬酸。剂量反应的方法可以包括单肺活量呼吸管理的增量的辣椒素或柠檬酸浓度通过一个dosimeter-controlled nebuliser或增量的tidal-breath吸入浓度的咳嗽的代理,每在一个固定的时间段,通常15-60年代。
在大多数实验情况下,次呼吸剂量反应方法是首选的,因为交付的剂量的准确性和再现性,并可以确定的咳嗽引起的响应。辣椒素和柠檬酸吸入在很长时期,发生呼吸频率和潮气量的变化可能会造成重大的变化的气溶胶脱离主题,以及在个体从一个集中到另一个话题。这将是特别关注的政府中浓度诱导显著咳嗽,从而防止吸入咳嗽的代理主题的很大一部分固定的气溶胶交付时间。然而,最近出版的比较潮的呼吸,吸入辣椒素的剂量计方法挑战证明都是可再生的,这两种方法之间具有良好的协议26。
优化辣椒素和柠檬酸的再现性咳嗽的挑战
吸气流量
吸气流率影响气溶胶的沉积模式内的航空公司。吸气流速的变化已经被证明是影响辣椒素的结果27和柠檬酸28咳嗽的挑战。例如,降低吸气流速(50与150 L·分钟−1)导致更大的咳嗽反应柠檬酸28。因此,需要恒定流量无论努力,以后,除非吸气流量控制,变量数量的咳嗽的代理将交付给不同的对象,甚至breath-to-breath变化可能发生在一个给定的主题在相同的研究。这种潜在可变性在气溶胶交付可能影响研究结果的再现性咳嗽挑战的结果是至关重要的,例如在药理研究将咳嗽敏感性药物治疗前后测量,在流行病学研究和比较不同人群。
为了控制吸气流量,目前作者推荐使用压缩空气驱动nebuliser(型号646;DeVilbiss医疗保健公司,萨默塞特郡美国PA)控制剂量计(可可DigiDoser;美国路易斯维尔nSpire健康公司,有限公司,(原名法拉利呼吸道Inc .)和nSpire健康有限公司英国赫特福德(以前法拉利呼吸欧洲)修改的添加一个吸气流量调节阀(RIFR;路易斯维尔nSpire健康公司,有限公司,美国以前PDS仪器公司)。阀吸气流量限制为0.5 L·s−1不管过度吸入力,从而保证一致的和可再生的吸气努力呼吸。因此,适当的指令吸入足够的力量,所有科目达到一个相同的吸气流量在每个吸入气溶胶。
Nebuliser特点
显著变化的数量每吸入气溶胶交付标准nebuliser可能发生,即使是在单个主题谁试图保持一个恒定的吸气流量。第二个气溶胶产出的主要决定因素是nebuliser本身的结构有关。例如,646年DeVilbiss模型,稻草和挡板nebuliser的装配是一个可拆卸的组件。当这个结构是分离洗涤,然后重新接好,距离变量结果稻草和挡板之间的装配和增压空气的来源,飞机孔。这距离的变化,尽管分钟,导致nebuliser输出的变化。因此,为了优化再现性,两个修改nebuliser建议。首先,安装一个吸气流量调节阀,如上所述。其次,nebuliser的稻草和挡板组装焊接,从而消除nebuliser输出的变化可能发生在这些组件分离与结果变量之间的距离,然后接了喷气孔和稻草。执行这些修改之后,准确的输出(mL·分钟−1)确定nebuliser (nebuliser为特征的;nSpire健康公司,以前PDS仪表有限公司)。的精确输出nebuliser已知时,调制的气溶胶交付时间许可的决心每吸入气溶胶输出。例如,nebuliser输出为1.007毫升·分钟−1为1.2秒,编程气溶胶,提供0.02毫升·呼吸−1。
鉴于潜在的变化nebuliser输出,至关重要的是,研究调查利用设备根据优化再现性,同一nebuliser,或有相同的输出,用于研究合并连续咳嗽挑战个人主题,或研究比较不同的主体人群。考虑到现实,不同类型的咳嗽所使用的设备将继续研究在世界范围内,建议标准化咳嗽挑战的研究应该试图通过控制nebuliser输出每呼吸。
安慰剂的病人
为了增加咳嗽挑战失明、吸入生理盐水(安慰剂)应该随机增量的辣椒素和柠檬酸浓度之间的点缀25,29日。这种策略可能会减少的影响受试者的自愿抑制或条件性反应否则会逐步预测更高浓度的咳嗽的代理。
指示对象
受试者接受咳嗽的挑战应该明确指示不要试图压制任何咳嗽和吸入后立即不说话的咳嗽的代理,因为这可能抑制咳嗽。现在的作者建议,例如,以下教学主题:“让自己咳嗽如果你需要,你需要“。主题不应该被告知特定数量的咳嗽的感应是这项研究的终点(见咳嗽挑战数据部分的解释)11。
咳嗽挑战数据的解释
对于每个测试,辣椒素的浓度或柠檬酸导致两个(C2(C)和五个咳嗽5)报道。C2和C5可以通过确定第一个获得管理集中,导致两个或两个以上和五个或更多的咳嗽,或对数转换量效曲线插值的数据。总的来说,这两种方法之间存在着细微的差别32。插值浓度更接近真正的C2和C5,但没有提供任何特定优势第一集中管理方法。调查人员之间存在不同的观点。这是首选的主要终点,C2或C5。经常发表研究报告两个值,但不经常5单独报告。有证据表明,C5可能是临床上更好的价值11,尽管其他的研究也发现C2更可再生的29日。直到进一步的数据,目前的作者建议两个C2和C5测量。
一个潜在的问题在连续咳嗽挑战涉及惊吓的现象11。过分天真的主题进行挑战可能咳嗽咳嗽,现象描述和柠檬酸在1950年代16。初步熟悉一些挑战可能需要或C5可以使用,因为它不太可能屈服于这种潜在的陷阱。
较高的一小群人咳嗽阈值可能无法实现C5尽管使用tussigen的最高浓度。吸入高浓度的辣椒素是杜绝上呼吸道的强烈的烧灼感,而柠檬酸吸入可能引起窒息或咽部不适感觉18。目前的作者建议,这些问题被排除在比较的临床试验,因为一个真正的C5不能分辨,C2用于人口研究。
清洗的设备
每个主题之间的设备应消毒。冲销的设备应该按照个人执行机构的指导方针。例如,目前作者的协议包括15分钟的冲销啤梨®安全(Antec国际公司,杜邦公司,萨德伯里,英国)。后来,设备是用热水彻底清洗和风干。
急速免疫法和再现性
标记快速抗药反应发生在短期内反复咳嗽的挑战。的确,不断吸入超过1分钟的柠檬酸或辣椒素导致减少咳嗽频率的三分之一和辣椒素与柠檬酸完全废除。每隔10分钟重复次呼吸咳嗽挑战同样导致急速免疫法35。目前作者建议至少1 h,测量之间,最好是2 h,咳嗽的挑战。高度的辣椒素,柠檬酸咳嗽挑战的长期再现性测试已经被众多调查报告采用剂量反应方法和单一剂量,两次呼吸技术11,16,17,26,29日,33,36- - - - - -41和固定时间段的辣椒素,柠檬酸吸入15- - - - - -18,26,35,42,43。
两项研究证实了辣椒素的再现性咳嗽挑战超过3个月44和> 6个月11。后者具有良好再现性咳嗽的挑战在40名健康的志愿者平均间隔为16.7个月。推荐的再现性最近演示了柠檬酸的挑战45。
安全
最近审查20-yr临床经验与辣椒素未能发现一个严重不良事件与辣椒素咳嗽挑战在人类身上测试46。本文包括考试自1984年以来发表的122年的研究,描述了4833例,包括健康的成人和儿童,以及病理患者咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病、高血压、gastro-oesophageal返流性疾病,肺间质疾病、急性上呼吸道感染,颈脊髓损伤、心肺移植和囊性纤维化46。副作用是由少数的瞬态喉咙发炎的科目。
柠檬酸吸入咳嗽的安全挑战是在1950年代16,17。然而,吸入咳嗽挑战使用柠檬酸可以导致一个小FEV的减少1(< 5%),这是不太可能的临床意义10。辣椒素不引起临床健康志愿者中重要的支气管哮喘患者15,47。
然而,目前的作者建议,当执行吸入咳嗽挑战,支气管扩张剂治疗可用。
女性健康的志愿者和女性的慢性咳嗽患者表现出增强的咳嗽反射对辣椒素的敏感性48,49柠檬酸和酒石酸22,50,51。
安慰剂咳嗽反应显示了一个非线性增加抑制咳嗽,这是4 h最为显著40。此外,还有建议女性可能更频繁地咳嗽,表现出比男性更快速适应的咳嗽。
调查人员有经验的联系方式可以找到这些技术在国际社会研究咳嗽的网站52。
进一步的研究
目前没有数据可用的关于上述方法的短期和长期的再现性的柠檬酸吸入咳嗽挑战;然而,他们目前正在进行调查。可用的信息量的再现性咳嗽挑战所有方法需要增加。
建议
1)吸入咳嗽的方法性能的挑战应该标准化,促进普遍产生的数据解释和比较不同的实验室。
2)全面正常的范围需要使用标准化的方法提倡开发在当前文档。
3)次呼吸量效方法使用flow-limited推荐剂量计对大多数实验协议。
4)两个C2和C5应该被记录下来。
5)由于宽inter-individual变异,咳嗽挑战数据没有内在的意义,但可以有效地用于遵循个体中咳嗽反射敏感性的变化。
咳嗽引起吸入的水解决方案
为了唤起咳嗽和其他反射呼吸道反应使用aerosolised水解决方案,使用超声波nebuliser是强制性的。没有报告关于这样的回答由传统nebulisers获得使用产生的气溶胶。的技术特点和工作原理最广泛使用的超声波nebulisers了别处53,54。超声波nebulisers通常产生一个更大的解决方案比传统nebulisers输出单位体积的空气53。自从tussigenic刺激引起的任何水溶液渗透的阴离子浓度降低,特别是氯55任何解决方案,低渗透的阴离子浓度可以用作cough-stimulating代理。
结果测量/敏感性
在单剂挑战,咳嗽反应是评估咳嗽频率35,59- - - - - -62年;然而,咳嗽频率似乎受到某种程度的刺激的适应35。剂量反应的挑战,咳嗽敏感性可以评估咳嗽阈值,即。最低的刺激强度能够唤起期间至少一个咳嗽两个剂量反应30分钟间隔分开的挑战56- - - - - -58。其他结果的可靠性措施,比如C2和C5,即。最低的刺激强度能够唤起至少两个或五咳嗽,没有被评估使用水气溶胶。定量措施,如咳嗽呼气流量57,64年和力由呼气肌肉在单一咳嗽的努力56- - - - - -58,64年,可能是有用的在运动响应的强度需要评估。
再现性
几项研究已经建立了咳嗽敏感性的再现性35,57,63年- - - - - -65年和咳嗽强度57,66年剂量反应挑战使用超声nebulised蒸馏水35,57,66年和其他水解决方案63年,65年。
安全
超声波nebulisers显然不是一次性的,是昂贵的。消毒的设备,因此,建议在每一个使用。这是一个潜在的重大限制的使用超声nebulised气溶胶研究领域之外。此外,低渗的气溶胶可能bronchoconstrictive易感个体55。
咳嗽与水气溶胶的挑战,然而,现在的一些特性,可能是有用的在咳嗽的研究。刺激强度可以增加部分金额小,这样咳嗽阈值是相对精确的评估。此外,由于水气溶胶吸入在安静放松呼吸,可以同时记录几个呼吸模式变量,因此研究通气的调整,可能会诱发气道受体刺激。
为未来的研究领域
感官受体刺激通过雾可能是由于氯离子的缺失(引起咳嗽)和hypo-osmolarity(导致易感个体支气管收缩)。哪些fog-related刺激还负责fog-induced呼吸模式的变化还有待建立。的可行性和重现性等措施2和C5咳嗽对水敏感的评估气溶胶也需要确定。
建议
1)Aerosolised水溶液在咳嗽的研究代表了一个有用的实验工具。
2)超声波蒸馏水(雾)挑战难以标准化,因为它是高度依赖于nebuliser输出。
3)应该考虑潜在的不良事件,如支气管狭窄和相互传染。
咳嗽监视器
自1950年代以来,研究人员一直在试图客观地度量咳嗽67年- - - - - -69年,即。单位时间量化的咳嗽。尽管录音可以手动和咳嗽事件数,这个过程是非常艰苦的。目前,没有标准化的方法是存在的,而且没有充分验证通用咳嗽监控商用和临床可接受的。
客观测量的咳嗽会使用在临床实践中,临床研究和评估新的治疗方法。它将允许验证存在的咳嗽、严重程度的分级和监测对治疗的反应试验。这是一个激动人心的咳嗽研究和正在取得进展。各种系统正在开发自动化咳嗽识别和量化,利用最近的技术进步。
目前的指导方针旨在告知开发人员和潜在用户都咳嗽监测仪通过强调理想装置的基本特征和澄清的适当方法报道咳嗽显示器的性能。
Nonambulatory咳嗽记录的方法
第一个咳嗽监测系统开发nonambulatory;mains-supplied录音机与声波测井麦克风被用来测量咳嗽一夜之间在医院住院病人或研究对象67年,70年。类似的系统可以用于记录咳嗽咳嗽挑战的研究。
步咳嗽记录的方法
最有用的系统动态和可以咳嗽定义一段时间(通常是24小时)。先进的计算和数字存储媒体允许使用数字录音。咳嗽信号的准确识别仍然是限制步骤,一直难以实现。几组数字信号处理技术应用于咳嗽录音,但有限的成功71年- - - - - -74年。因此,大多数系统仍然使用手工计算,这是乏味的,限制了研究的规模和范围。
到目前为止,已经有超过六个不同的系统描述依赖咳嗽声音的识别72年,73年,75年- - - - - -79年。第一个24小时动态系统用固态多道记录仪测量咳嗽的数量75年。咳嗽是被数字化的同时发生咳嗽声音和呼吸肌肉的肌电信号。视觉信号的分析,手工计算。
另一个系统传播咳嗽的声音从麦克风的电脑主题使用遥测的家77年。数字化存储咳嗽是手动计算,还有咳嗽延迟(咳嗽之间的时期),咳嗽声功率谱(积分),咳嗽强度(咳嗽努力除以咳嗽计数)和咳嗽湿度测量。
在一个咳嗽记录系统,咳嗽是量化的时间的咳嗽,即。的秒数包含至少一个爆炸性的咳嗽78年,80年,81年。这是用来获得一个涵盖面更广的咳嗽而不是定义测量爆炸性的组件,可以听到。
咳嗽的自动化识别系统而言,Morice和沃姆斯利73年描述了概率神经网络系统从noncough区分咳嗽。使用索尼随身听数字音频磁带录音机(索尼、马来西亚),这是表明这个系统记录类似数量的咳嗽手动计数。
出生和同事82年,83年开发了莱斯特咳嗽监控,检测在慢性干咳患者咳嗽使用统计模型和量化咳嗽作为单独的事件。
使用一个动态心肺监测系统(更衣室;Vivometrics Nahant,妈,美国)与一个集成的单向联系麦克风,咳嗽以八慢性阻塞性肺病患者在实验室条件下,自动计算使用统计参数79年。相比之下,咳嗽计数从视频和录音,良好的相关性。
量化的咳嗽
识别和量化的咳嗽的困难之一是,咳嗽发生的各种模式。如果声音信号检查,三个主要模式一直描述的文学(无花果3⇑- - - - - -⇓5⇓)84年,86年,87年,但更多的存在。咳嗽可以以许多不同的方式量化。图6⇓显示一个简短的录音的咳嗽和四种可能的量化方法如下。1)爆炸性的咳嗽声音(图。6⇓);计算特征炸药咳嗽的声音是最直观的方式计算咳嗽。2)咳嗽秒(图6 b⇓);这是一个衡量时间的咳嗽,即。每小时的秒数包含至少一个爆炸性的咳嗽声。3)咳嗽呼吸(图6 c⇓);这些是用于一个系统,不断监测呼吸和量化咳嗽随着呼吸含有至少一个数量的爆炸性的咳嗽声。4)咳嗽时代(图6 d⇓);没有2 s暂停计算连续咳嗽的声音。
这些方法是否比任何其他更有效的是未知的,但它是基本描述咳嗽的单位使用。有一个紧密的咳嗽声音,咳嗽秒之间的线性关系在各种条件下(图7所示⇓)。
其他端点咳嗽监控
咳嗽信号的其他特性除了咳嗽的数量可能作为临床使用终端,如下。1)咳嗽可能是重要的强度;主题与少量的咳嗽可能仍然发现症状非常痛苦如果伴有胸痛,干呕或晕厥。达到峰值强度和总能量释放在咳嗽可能是有价值的措施。2)咳嗽的模式(放声大笑起来与单咳嗽)可能不仅影响病人的经验,也为不同机械的目的。此外,日夜咳嗽的利率可能与刺激咳嗽81年。3)声学性能的潜在用途的咳嗽声音识别的存在气道分泌物或喘息。
自动识别咳嗽有必要促进这些额外的参数研究。24 h动态监测病人的环境是必要的咳嗽率可以改变每个小时,显示昼夜变化和可能影响nonambulatory设置。
验证咳嗽监视器
验证咳嗽监视器的黄金标准衡量是必修课。手动咳嗽计数从视频或录音,虽然非常辛苦79年,88年,好的观察者之间的协议已经实现。
录像有一个好处,那就是与咳嗽可以看到相关的运动,但监控必须限制区域的相机。它不能被认为完全动态性能是相同的主题。验证动态咳嗽监控可能使用一个小的数字录音机和麦克风与咳嗽监测仪同时运行71年。
此外,咳嗽声音的声学属性在不同的疾病87年,89年;因此在一个病人组不是generalisable有效性。咳嗽检测慢性咳嗽患者应进行验证(目的)的其他呼吸道疾病和咳嗽。
敏感性和特异性
敏感性、特异性、正面和负面预测值为咳嗽监视性能的描述。听起来可能被误认为是咳嗽(如。演讲,喉咙清算,笑比咳嗽和打喷嚏)可能发生更频繁,假阳性的数量和性质也应报告。手动和自动咳嗽计数之间的协议90年给一个明确的表示多少这两个指标有所不同,这种差异是否与测量的大小有关。咳嗽的性能监控的再现性和响应性变化也很重要的属性。所有这些措施的精度(即。95%的置信区间)许可的评估性能的一致性。
未来在咳嗽的监测工作
有非常重要的进展完全自动化的咳嗽近年来计算,但需要严格的测试系统的性能。准确的咳嗽咳嗽评估计数器将添加一个新的维度。简单的咳嗽计数,然而,只有一个维度的咳嗽,可能解释只有病人的症状的经验的一部分。进一步的终端,例如咳嗽强度,咳嗽模式在短期和长期,和声学参数(代表喘息和气道分泌物),开放发展和调查。
建议
1)没有咳嗽监测目前的黄金标准。
2)监控应该开发动态,能够进行数字处理,允许长时间(24小时)记录。
3)没有推荐任何特定方法的量化咳嗽超过任何其他。
评估慢性咳嗽患者的生活质量
慢性咳嗽通常被认为是一个琐碎的问题,但是可以禁用相关症状明显受损的生活质量8,9。直到最近,没有工具测量cough-specific的生活质量。事实上,有一个显著的缺乏有效的测量结果在慢性咳嗽。没有共识的定义与健康有关的生活质量,但世界卫生组织对健康的定义是“一种完整的物理状态,心理和社会福利,而不只是没有疾病”被广泛引用91年。健康状况或健康相关生活质量测量的一种方法量化疾病或症状的影响病人的日常生活和一般福祉标准化和客观的方式。生活质量问卷广泛应用于临床研究,是标准的端点在大多数随机对照试验。本节的重点是慢性咳嗽的影响的测量健康状况和慢性咳嗽患者的生活质量。
咳嗽的不利影响健康状况
咳嗽对健康状况有着广泛的影响。慢性咳嗽患者就医的原因知之甚少,但可能与担心咳嗽,尴尬,自我意识和存在的相关症状,如恶心和疲劳92年。在急性咳嗽,健康状况受损是暂时性的。慢性咳嗽的影响在健康状况是不同的,在一些最小不就医的患者禁用,与损伤相关的生活质量与其他慢性呼吸系统疾病,如慢性阻塞性肺病。健康的身体、心理和社会领域通常受到影响9。慢性咳嗽患者经常报告肌肉骨骼胸痛,睡眠障碍,嘶哑的声音。更为明显的症状,如停电、应力性尿失禁和呕吐可以发生。有些病人报告不良症状相关的冲动和感觉咳嗽和抑制咳嗽。心理方面的健康状况影响通常包括担心严重的基础疾病,如癌症和肺结核。咳嗽对社会福利的影响取决于具体情况。咳嗽可能导致困难的关系,避免公共场所,中断工作,在严重的情况下,时间的工作。咳嗽的广泛的和潜在的深远影响健康状况突出的重要性的详细历史相关的症状,当评估慢性咳嗽患者的担忧。
健康状况的评估
咳嗽评分、日记和视觉模拟尺度
咳嗽的分数93年、日记27,94年,95年、症状问卷96年,97年和视觉模拟量表(瓦什)98年通常用于临床研究评估咳嗽严重,但都缺乏全面的验证。最流行的工具包括咳嗽频率的相关问题,但可能咳嗽严重程度的测量相结合的方面包括咳嗽频率和强度、情绪和生活质量。很少有人了解他们之间的关系的其他参数咳嗽严重,咳嗽频率和咳嗽反射敏感性等目标。与生活质量问卷调查、健康状况的不同组件不能被识别的咳嗽日记和瓦什。
咳嗽日记组成咳嗽频率相关的问题75年。他们用客观测量白天咳嗽频率和关联弱与夜间咳嗽数没有关系75年。咳嗽的再现性和响应性日记没有报道咳嗽严重程度以及他们与其他参数之间的关系,如咳嗽反射敏感性,慢性咳嗽患者不知道。再现性的孩子,parent-completed咳嗽症状问卷很差97年。Self-completed咳嗽儿童日记显示良好的响应性和更好地与目标关联咳嗽频率94年。有趣的是,在儿童,self-completed咳嗽日记与更好的客观咳嗽频率比完成他们的父母94年。
咳嗽瓦什是100毫米线性尺度病人表示他们咳嗽的严重程度;0毫米代表不咳嗽和100毫米有史以来最严重的咳嗽(图8所示⇓)。重要的是,病人得到明确的指示关于咳嗽严重时期被评估。咳嗽脉管得分是高度可重复在两周由于慢性阻塞性肺病(受试患者的咳嗽sd7.8毫米;内部类相关系数0.87)99年。咳嗽脉管得分也高响应当作为一个结果测量病人与慢性咳嗽的临床研究9,One hundred.,101年。咳嗽脉管得分与cough-specific生活质量,但不要咳嗽反射敏感性9。客观咳嗽频率的关系尚不清楚。
生活质量问卷
生活质量的措施可以用来促进与患者的沟通,建立信息的范围问题影响。疾病对健康的影响和治疗往往偏好不同病人和医生之间,因此,生活质量考虑应该考虑病人的角度。评估生活质量的最简单的方法是问病人102年。缺点是,一些观察人士不能很好地判断病人的意见。评估病人使用生活质量工具本质上是类似于一个结构化临床历史,尽管结果参数是一个客观的、验证和量化的测量。生活质量领域通常是单独测量评估情感和心理健康,以及身体和日常生活的实用角度。问卷调查可以一般性或疾病特性。通用仪器仅用于一般,无论疾病。生活质量分数从患者可以比其他条件甚至健康受试者103年。然而,通用仪器缺乏特异性,不关注相关问题病人的条件和减少响应特定干预与特定疾病的工具。这导致了发展的三个cough-specific慢性咳嗽患者生活质量问卷用于,cough-specific生活质量问卷(CQLQ)、莱斯特咳嗽问卷(LCQ)和慢性咳嗽影响问卷(CCIQ)8,9,104年。
Cough-specific生活质量调查问卷
CQLQ是最近出版的28-item问卷已经在北美开发和测试8。它是用于成人急性和慢性咳嗽。调查问卷是self-completed和包含一个四点李克特响应规模。项目分为六个领域:身体不适,极端的身体不适,心理问题,心理健康,人身安全的恐惧和功能的能力。选择项问卷调查人员和分配给域通过因子分析。因子分析是一种心理方法,用于选择和分配项目的结构域,主要基于项目之间的相关性,虽然研究人员必须在整个过程中作出的主观决策。虽然常用的生活质量调查问卷的发展,因子分析的弱点是,它没有考虑项目临床意义的知觉的人口。同时效度,乐器和其他的比较标准,为测量提供的真正价值,评估CQLQ的初步版本,称为不良咳嗽结果调查(治疗)92年。位于相关适度与一般生活质量问卷(疾病影响档案)。CQLQ既可重复和响应变化在慢性咳嗽患者,但这并不是检测患者急性咳嗽。CQLQ之间的关系,咳嗽反射敏感性和客观咳嗽频率是未知的。研究确定最小的重要临床差异正在进行。
莱斯特咳嗽问卷
LCQ简短,容易管理和有效的慢性咳嗽与健康有关的生活质量调查问卷在英国发展9。LCQ由19项和三个领域(身体、心理和社会)。问卷self-completed,包含一个七级李克特响应分级。的一个关键差异LCQ CQLQ是物品的LCQ选择使用临床影响因子的方法。这种方法选择项病人中标签问题,通过相关的重要性。项目分为域使用临床敏感性。LCQ被广泛验证对其他生活质量问卷调查和措施的咳嗽症状9。LCQ已被证明是可重复的,反应在慢性咳嗽患者和响应在急性咳嗽9,105年。初步数据显示,LCQ与客观测量慢性咳嗽患者咳嗽频率82年。最小慢性咳嗽患者重要的临床区别是LCQ总分1.3106年。一项研究以确定最小重要临床区别急性咳嗽患者。LCQ已经响应工具使用时的主要结果参数在临床试验中止咳药治疗慢性咳嗽患者107年。LCQ可以获得的在线版本9。
健康状况在慢性咳嗽
对咳嗽对健康状况的影响。然而,初步研究数据使用cough-specific生活质量问卷负担得起一个洞察力。生活质量明显受损急性咳嗽;这种障碍会影响男性和女性同样108年。在慢性咳嗽患者的生活质量受损,在更大程度上与男性相比,女性患者109年和年龄无关,持续时间或病因学92年,110年。心理方面的健康状况尤其影响慢性咳嗽患者,有抑郁症状的流行率很高109年- - - - - -111年。有充分的证据表明,健康状况显著改善特定治疗后咳嗽8,9。
最近的一项研究比较翻译LCQ和CQLQ在土耳其慢性咳嗽患者发现一个温和的相关性调查问卷112年。都翻译问卷调查显示良好的同时效度和响应性,这表明LCQ和CQLQ可能适应来自不同文化背景的患者。
结论
慢性咳嗽可以对生活质量产生深远的影响。其管理应该包括健康状况的评估。LCQ, CQLQ和CCIQ用于成人慢性咳嗽患者。生活质量问卷调查可以用来评估慢性咳嗽患者的纵向变化和识别特定卫生领域受到影响。生活质量问卷应该用于补充目标标记的疾病严重程度和评估在诊所治疗干预措施的有效性和临床试验,并积分成本效用分析。
未来的研究
进一步的工作需要确定最小临床重要差异咳嗽健康状况问卷调查的生活质量之间的关系和其他咳嗽严重程度的标志。进一步的临床试验使用cough-specific生活质量作为结果测量是等待。
建议
1)咳嗽可以对健康状况产生深远的影响,它可以评估cough-specific健康状况问卷调查。
2)咳嗽瓦什(0 - 100毫米)应该被用来评估慢性咳嗽患者咳嗽严重程度。
3)慢性咳嗽患者应该与cough-specific评估生活质量问卷在临床研究。
动物模型的咳嗽
咳嗽是一种反射防御机制,是航空公司的许多炎性疾病最常见的症状113年。目前,没有令人满意的治疗急性咳嗽,在最近的一次审查概述非处方咳嗽药物进行了评估114年。因此,正在寻找可能的小说止咳药治疗。然而,评估这样的代理在人类之前,他们必须进行适当的动物模型。动物模型的最终目标是提供一个系统的阐明机制和测试假定的候选药物。模型需要可靠的、健壮且可再生的和准确反映疾病在人类密切是可能的。
物种
大多数临床前研究的神经通路参与的咳嗽反射和药理调节通路都是在老鼠身上进行的,大鼠、豚鼠、兔、猫和狗115年,以及最近在有意识的猪116年。
在啮齿动物,咳嗽反射曝露很难研究动物,因为麻醉抑制神经传导和中枢神经系统(CNS)的活动。然而,一些调查人员用咳嗽的有意识的老鼠模型来研究潜在的止咳药治疗的效果。尽管许多研究已经在有意识的老鼠和咳嗽的声音记录下来117年,有很多怀疑有关这些动物的能力产生咳嗽,类似于人类的习惯性思维。事实上,人们认为,如果咳嗽可以引起大鼠,主要发生反射的起源的咳嗽是喉而不是支气管树13。的确,开除的事件源自喉包括过期反射、咳嗽这些表情是很难区分的。此外,这两个反应不同的监管118年。其他研究已经描述了一个小鼠模型的咳嗽119年存在,但某些保留意见关于这个模型的使用考虑到老鼠没有迅速适应受体(思想以及c纤维传入,咳嗽反射)中发挥重要作用,发现缺乏intra-epithelial神经末梢,因此被认为是没有咳嗽反射119年。它也表明,老鼠不能咳嗽13,因为他们不能产生所需要的能量的咳嗽。因此,调查人员可能使用模型是测量一个过期反射而不是真正的咳嗽。
使用大型动物,如猫、狗和猪,涉及到一个成本要素不仅对他们的购买价格还喂养和住房和大量生产的药物药物筛选的目的。尽管这些动物的使用从而杜绝常规筛查,他们可能在三级筛查的价值。
咳嗽的最有用和常用模型的研究近年来一直是有意识的豚鼠120年,121年。多的信息已经收集使用这个模型对生理122年和药理调制的咳嗽反射。在这些实验中,可以发现通过将豚鼠咳嗽以透明的有机玻璃室,暴露在气溶胶的咳嗽引起的刺激和测量气流的变化,观察动物的特征姿态咳嗽和记录咳嗽的声音123年- - - - - -125年。
咳嗽的豚鼠模型
如上所述,豚鼠是最有用的实验室动物实验研究的化学诱发咳嗽,比老鼠和兔子126年。这种动物被广泛利用,咳嗽被吸入诱导在有意识的动物的气溶胶辣椒素或低pH值的解决方案,比如柠檬酸10,123年,127年- - - - - -129年。人类的豚鼠模型提供了一个良好的咳嗽反射,这已被证实在相似性的研究表明应对柠檬酸和辣椒素在人类和几内亚猪10。此外,最近的在体外数据表明,孤立的天竺鼠迷走神经消除针对咳嗽引起的刺激以类似的方式,人类迷走孤立130年。
然而,豚鼠模型不同于人类在某些方面。尽管几内亚猪和人类对辣椒素的反应类似的方式在诱发咳嗽,辣椒素(在较小程度上柠檬酸)产生tachypnoea在几内亚猪10。此外,如果当地从c纤维神经末梢释放P物质以任何方式有助于咳嗽反射,这可能会导致不同的咳嗽反射的稀疏人口neuropeptide-containing神经人类的航空公司。此外,天竺鼠是一种专性鼻呼吸,还可能引入的物种差异咳嗽反射。最后,某些发展的展示活动分子没有证明疗效的人类在动物模型导致的建议从这些系统生成的数据可能不是人类预测的情况。
有意识的与犀牛的动物
在啮齿动物,咳嗽反射很难研究以来,曝露在动物麻醉抑制神经传导和中枢神经系统的活动。然而,在一些物种,一个合适的麻醉深度,本质上与完整的呼吸反应,可以获得和咳嗽引起的反应很容易测量115年,131年,132年。曝露这是猫的一个例子,已利用分析中央antitussives intracerebroventricularly管理的影响133年和外围的影响的化合物进行静脉注射134年。在这些实验中,咳嗽以应对机械和化学刺激的特点是深灵感紧随其后的是一个活跃的呼气。在其他的实验中,咳嗽被定义,在犀牛的动物,作为一个大型的隔膜肌活动立即紧随其后一系列的腹直肌abdominus肌肉135年。有趣的是,数据最近提出的罐头et al。131年表明辣椒素和血管舒缓激肽(c纤维兴奋剂)是完全无效的初始犀牛豚鼠的咳嗽反射虽然咳嗽反射由机械刺激(很大程度上迅速适应receptor-selective)是完全保留了犀牛的状态。与这个数据一致,鞑靼和Pecova136年表明,在urethane-anaesthetised豚鼠咳嗽可以定期机械刺激引起的喉和气管支气管的树。辣椒素的吸入气溶胶并未改变呼吸模式并没有引起咳嗽。然而,这些化学药剂引起有意识的豚鼠的咳嗽反射。这表明,麻醉可能是最好的避免在研究动物模型的咳嗽反射。
方法
的过程测量在有意识的豚鼠咳嗽被描述10,120年,124年- - - - - -127年。豚鼠是放置在一个小玻璃盒子(∼1 L体积),允许自由流动在气溶胶。一些调查人员使用了双室人体体积描记仪与一些成功137年。气流通过压缩空气医疗提供的盒子通过在∼600毫升·最小流量调节器−1呼吸和咳嗽引起的,与气流的变化检测到pneumotachograph,放大通过一个压力传感器和记录在图表记录器或电脑。咳嗽声音放大并记录通过一个麦克风坐落在咳嗽室,同时记录在电脑。咳嗽的代理(辣椒素、柠檬酸、等。使用超声波nebuliser)是由气溶胶,∼0.4毫升·最小的一个输出−1和交付的中值粒径1∼μm,连接到气流端口。动物暴露定义一段,通常≤10分钟,这取决于咳嗽的代理使用。选择刺激的剂量反应曲线应该建造,轻快和高频的剂量选择进行进一步的研究。其他协议包括使用柠檬酸气溶胶浓度逐渐增加(0.05 - -1.6米),每个30年代。咳嗽是记录在每个浓度的30年代吸入tussigen和在随后的60年代的观察时间。因此,风险之间的间隔是1.5分钟。咳嗽引起的数量由每个浓度与对照组相比。当咳嗽有显著差异数量在吸入低浓度,可以得出结论,咳嗽敏感性改变138年。
它可以很难区分从其他上呼吸道咳嗽反射。因此,咳嗽应评估和统计的一个训练有素的观察者使用三种不同的方法,以确保只会计算咳嗽,打喷嚏和增强呼吸被排除在外。这三个方法如下。1)观察由一个观察者(或录像)训练区分咳嗽和打喷嚏和承认的姿势的变化(倾斜的前足和向前伸展颈部)和特点的嘴与咳嗽有关。2)压力或气流的变化反映了深刻的灵感和炸药到期期间发生咳嗽。3)声音,即。豚鼠咳嗽的声音特征。结果可以表示为每分钟或每10分钟咳嗽,咳嗽和比较由vehicle-control-treated动物。
咳嗽引起的刺激
可以引起咳嗽反射电气,机械,曝露(动物)或化学刺激,以及离子浓度的变化或粘膜表面流体渗透性,感觉传入纤维(喉、气管或支气管粘膜)或中枢神经系统的刺激。最近的研究利用刺激物辣椒素和低pH值的解决方案(如。柠檬酸)研究咳嗽反应。柠檬酸授予咳嗽允许重复测量的优势没有快速抗药反应的发生,而反复接触辣椒素是已知的导致急速免疫法,防止生产可再生的咳嗽反应相同的动物25,138年。不同方法的刺激可能涉及不同人群的感觉传入,并在文献中已经有很多讨论关于代理的选择性不同纤维类型,如。辣椒素是一种选择性的c纤维的兴奋剂的使用124年,139年。
实验设计
动物应该关在控制条件下的变化频繁被褥、氨的积聚在笼子里被证明影响咳嗽对柠檬酸的回应140年。M.G. Belvisi和同事(未发表的数据)表明,咳嗽响应给定的刺激变化很大从天竺鼠、天竺鼠,但重复评估在相同的动物与柠檬酸相当可再生的,但不与辣椒素。因此,它可能是明智的执行单独的动物实验与测试组数据相比vehicle-treated动物而不是在同一个动物之前和之后的车辆/药物治疗。然而固有的可变性在有意识的模型表明,大量的8到12,应该利用研究。同一作者没有发现有必要前提豚鼠接受气溶胶暴露在具有挑战性的框。
疾病模型
现在认识到,许多肺部疾病与增强的咳嗽。然而,这些夸张的反应机制不清楚。
过敏模型
大多数模型已经配置在豚鼠和演示了增加抗原后咳嗽对辣椒素≥1天挑战敏感动物141年,142年。咳嗽引起的反应是增加与嗜伊红血球过多有关。速激肽似乎发挥了作用在增强豚鼠咳嗽反应过敏,自增强的辣椒素,咳嗽反应抗原的挑战后,已被证明是由神经激肽抑制(NK)1和NK2和双(NK1/ NK2)受体拮抗剂141年。一个增强的咳嗽反应的机械刺激气管中也发现了犀牛狗敏感和豚草抗原的挑战143年。
结论
咳嗽,无论呼吸道疾病联系在一起,代表了一个未满足的临床需要。没有有效的治疗方法可用于咳嗽,和那些已被证明是无效的114年。因此,必须识别和开发新的治疗咳嗽。为了达到这个目的,有必要开发和利用动物模型的咳嗽,准确地反映了人类的状况。豚鼠显示明显的优势超过其他小型啮齿动物,在响应给定的刺激咳嗽咳嗽反应的意识状态,生理反映,在人类,由于这些原因,目前的专责小组建议这个物种作为临床实验工具的使用。
建议
1)咳嗽的最有用的动物模型是有意识的豚鼠。
2)声音和气流都应该被用来定义一个咳嗽的事件。
开展临床试验的设计和能止咳的药物
因为急性咳嗽非常普遍和慢性咳嗽这样一个痛苦和禁用症状,就不足为奇了小说止咳药治疗,具体的和非特异性,目前正在发展。人类不同于动物的咳嗽,化合物在动物模型可能是非常有效的,如。NK受体拮抗剂,可能会失败在诊所152年。功效或缺乏有效性的演示人类充满了困难,包括模型的选择、招聘对象,选择端点,适用于临床研究和克服安慰剂效应。本节提供指导,以最大化的机会从任何临床药理学研究提供一个真实的结果。
选择的模型
咳嗽临床场景需要药物治疗不同于诱发咳嗽在正常志愿者因为咳嗽反射敏感的疾病。是如此的严重29日和慢性咳嗽22,24,咳嗽挑战剂量反应曲线左移,回归正常后自发的决议29日或药物治疗101年,153年,154年。分子引起的咳嗽反射过敏症是未知的。气道炎症导致外围过敏性咳嗽受体似乎是一个合理的解释气道发炎时,如在急性病毒性支气管炎。包含假定的咳嗽感受器的神经扩散瞬时受体电位vallinoid (TRPV) 1已经证明155年,尽管这种受体的表达可能不局限于感觉神经元156年动物工作支持的假设敏化作用发生在迷走神经的神经节位于有节的中继站,颈交感神经节157年。当然中央调制和过敏性咳嗽反射的发生31日。因此,在设计研究,以测试止咳药活动,知识的假定的模式行动是至关重要的。例如,白三烯拮抗剂已经证明是有效的咳嗽变异型哮喘153年的支柱之一,是临床治疗时吸入类固醇仅证明无效。当测试咳嗽挑战模型在典型的哮喘,然而,他们是无效的158年。这是因为加剧咳嗽反射是由于哮喘炎症,特别是肥大细胞在气道的集群的神经159年。在没有炎症的情况下,不从这些代理有益的影响。相比之下,发展的TRPV1辣椒素受体拮抗剂,是不现实的假设一个有效的代理应该阻止辣椒素在正常志愿者咳嗽的挑战。
咳嗽是一个至关重要的保护性反射。条件明显减少咳嗽反射,如中风、帕金森病与愿望和肺炎的发病率增加相关。护理是必需的,因此,在临床研究的设计看非特异性抑制咳嗽。因此,尽管由于病毒性支气管炎咳嗽的抑制不太可能产生不良后果,抑制咳嗽的患者人群的研究中有一个慢性排痰性咳嗽可能导致灵感的分泌物和临床恶化。然而,即使在情况下,增加吐痰,咳嗽反射敏感性可能被夸大了。这个异常的抑制反射敏感性是否正常水平的结果有所改善或恶化的临床地位从未来的研究仍有待确定。
正常志愿者的研究
研究在正常志愿者几乎总是使用咳嗽挑战执行方法。两个挑战是常用的,柠檬酸和辣椒素25。挑战不相同测量反射敏感性以来几乎没有相关性的敏感个体的两个挑战23。几乎没有选择的两个模式的挑战,并且两者都用于演示止咳药的效果。缺乏知识关于如何与这些反应发生在诊所是一个主要的弱点在正常人咳嗽挑战。
主题的选择应该包括筛选访问期间执行的挑战。有一种强烈的理由排除受试者表现出咳嗽反应只有在浓度高的挑战。在这些科目,很难证明抑制咳嗽,因为他们已经接近最大容许剂量,和非特异性的影响,如烧灼感与辣椒素或柠檬酸的窒息感觉,掩盖任何治疗效果18。
安慰剂反应
在正常志愿者的研究挑战,安慰剂反应是一个主要因素。减少咳嗽的挑战> 30%和安慰剂,可以看到,这种影响可能会持续几个小时160年。事实上,安慰剂活动咳嗽的药物动力学的挑战一直模仿39。许多策略被使用为了最小化,如。使用安慰剂执行筛选实验描述为一个止咳药和除去反应者,随机的挑战之前知道,管理和使用对象表现出一个小安慰剂反应。这些策略似乎是有效的。研究应该被设计成具有相当大的安慰剂反应的概率可能发生的任何措施。
研究的患者
也许临床研究的主要困难重要咳嗽是定义研究人群。
急性咳嗽
急性咳嗽是良性自限性疾病。人口研究,有一个不可避免的标志自然回归常态。这一点,再加上一个特别强大的安慰剂效应165年,166年急性咳嗽,使研究对象非常具有挑战性。这些因素,特别是每日基线的变化,使交叉研究几乎不可能。由于个体差异作为回应,大尺寸的任何平行小组研究必须以令人信服地显示效果。事实上,唯一健壮的研究证明能止咳的功效在急性咳嗽是荟萃分析> 300科目167年。本研究进行了艰苦的听觉咳嗽数据的分析。最近,数字咳嗽录像机提供客观的咳嗽频率测量的机会,这可能会在未来成为此类研究的金标准73年,80年,83年,160年。在那之前,主观咳嗽评分、瓦什,再最近,生活质量测量可以使用终端8,9。
Post-viral咳嗽
咳嗽后继续任意定义两周可能称为post-viral咳嗽6。自发缓解症状的规则,但这组患者被成功地用于演示,例如,吸入类固醇的影响post-viral咳嗽。招聘显然是相当季节性和速度会非常慢。
慢性咳嗽
混乱中存在慢性咳嗽患者的分类。在某种程度上,这解释了宽变化的比例患者诊断各种咳嗽症状咳嗽诊所的报告168年。因此也许更好的定义研究人口根据特定的诊断结果的存在与否,而不是使用的诊断标签有分歧。返流性疾病患者可以通过愿望,显示支气管高反应性169年。同样,哮喘患者也可能表现出反流症状170年。研究哮喘咳嗽,最好定义研究人群的基础上显示乙酰甲胆碱支气管高反应性或痰嗜酸性粒细胞。同样,返流性疾病患者应该有一个诊断知识的客观测试证明许多其他病人将被排除在外也有返流性疾病,但至少这是一个特定的输入标准。典型哮喘的研究中也存在类似的情况进入可逆性是建立的一项研究测试,即使只有一小部分哮喘患者适合这些可逆性标准。一个有趣的组患者为研究那些不符合诊断标准的咳嗽综合症或失败多个试验适当的治疗。他们被称为特发性咳嗽病人,经常发现在咳嗽诊所。与急性咳嗽的情况不同的是,这些病人不显示,安慰剂效应,,因为咳嗽是可再生的,交叉的研究是可行的,需要限制对象的数量107年。
建议
1)能止咳的药物测试的实验模型很大程度上取决于代理人的行动方式。
2)正常志愿者的研究应设计在大型安慰剂效应的知识是可能的。
3)在急性咳嗽、平行组研究是必需的。
4)在慢性咳嗽病人人口研究应该被定义为一个诊断测试。
- 收到了8月2日,2006年。
- 接受2006年12月14日。
- ©人期刊有限公司
引用
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