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在呼吸医学领域,很少有像慢性阻塞性肺疾病(COPD)长期皮质类固醇治疗的使用和目的那样引起如此多的争议。然而,最近几项大型安慰剂对照研究明确了吸入皮质激素长期治疗的作用1- - - - - -3..现在有一致的证据表明,吸入性皮质类固醇治疗,即使是高剂量,也与临床上一秒用力呼气量下降速率(FEV)的显著降低无关1).治疗与较严重病情加重的频率适度降低有关,特别是在病情较严重的患者中1,4对于短期口服强的松龙治疗后支气管扩张剂反应良好的患者5,6.
吸入糖皮质激素的有限效果令人惊讶,因为在高达40%的中度和重度COPD患者中存在诱导痰证据表明糖皮质激素应答嗜酸性气道炎症7- - - - - -10以及在病情加重时接受研究的患者的比例更高7.此外,口服糖皮质激素短期治疗似乎确实与COPD加重患者的显著益处有关11.早期非受控长期低剂量泼尼松龙研究表明,治疗可显著降低FEV恶化频率和下降速率112,13.
这些发现增加了COPD是吸入糖皮质激素抵抗、口服糖皮质激素反应的可能性。最近的两项研究为这一观点提供了直接支持。两项研究均为安慰剂对照交叉试验,涉及~ 60例中度和重度COPD患者。第一项研究调查了2周的强的松龙30 mg·天−18另一组每日吸入莫米松400 μg,持续6周9.两项研究均显示治疗相关的FEV改善1生活质量评分从基线痰中嗜酸性粒细胞计数的最低三分位数逐渐增加到最高三分位数,这与嗜酸性粒细胞气道炎症和皮质激素反应之间密切的,也许是因果关系一致。然而,口服强的松龙的有益效果明显大于吸入莫米松。特别是痰中嗜酸性粒细胞计数,泼尼松可使其减少6倍,但莫米松不受影响。最近的另一项研究表明,与传统的基于症状的治疗相比,以将痰中嗜酸性粒细胞计数降低到3%以下为额外目标的治疗方法,与需要住院治疗的COPD严重加重患者减少62%相关14.有趣的是,我们在这项研究中发现,在干预组中,经常需要使用口服强的松龙来显著减少痰中嗜酸性粒细胞计数。
COPD中吸入和口服皮质类固醇抵抗不同作用的一个潜在机制是,功能重要的皮质类固醇反应嗜酸性气道炎症局限于远端肺,这是口服皮质类固醇而非吸入皮质类固醇进入的位置。有趣的是,对严重哮喘的研究表明,口服(而非吸入)糖皮质激素可减少肺泡一氧化氮,这强烈表明,这一远端肺部炎症标志物反映了全身和吸入糖皮质激素不同的炎症部位15.
其他解释认为COPD中存在更绝对的皮质类固醇抵抗,表明吸烟和氧化应激损害了皮质类固醇招募组蛋白去乙酰酶-2的能力,这导致了促炎基因的转录16.这与观察到的口服和吸入糖皮质激素在临床和抗炎疗效上的差异不一致。
如果COPD与吸入糖皮质激素抵抗但口服糖皮质激素反应功能重要的远端嗜酸性气道炎症反应有关,那么口服糖皮质激素长期治疗可能与COPD患者有意义的长期预后改善有关,例如加重频率和肺功能下降,特别是当有嗜酸性气道炎症的证据时。当然,长期口服糖皮质激素治疗在老年体弱人群中有很高的潜在副作用,但如果维持剂量低,并注意监测和预防骨质疏松,风险收益可能是可以接受的,特别是在患有严重疾病的患者中,预期5年生存率为24-30%17.还有一种可能性是,有效的抗炎治疗将与全身炎症标志物的减少和相关疾病(如冠心病)的发病率和死亡率的降低相关18.
在某种意义上,体验用口服皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病的相似之处,但落后,经验与口服皮质类固醇治疗类风湿性关节炎,认为从极端的热情了治疗虚无主义,回到一个视图中使用低剂量时非常有用在选定的病人19.
我们相信呼吸界最终也会得出类似的结论。研究长期低剂量口服糖皮质激素治疗有嗜酸性气道炎症证据的慢性阻塞性肺疾病患者的效果和成本效益的时机已经成熟。
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