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背景:糖皮质激素的审判已经推荐给所有慢性阻塞性肺病(COPD)患者,与随后的“响应”确定的治疗选择。这种方法假设病人可以可靠地分为响应者和人组。我们评估是否这样的分离是统计上有效的,哪些因素影响的变化在1秒用力呼气量(FEV1强的松后),和强的松是否响应预测3年FEV的变化1、健康状况或安慰剂或丙酸治疗期间发作。
方法:口服强的松0.6毫克/公斤给14天前524名慢性阻塞性肺病患者随机治疗3年卡松丙酸或安慰剂。FEV相关因素的变化1使用多元回归强的松后进行调查。强的松的反应是进入单独的混合效应模型FEV下降1在3年和健康状况的研究。
结果:的post-bronchodilator FEV1增加了平均60毫升(CI 46 - 74)强的松后单峰分布很广。目前吸烟的因素大部分与FEV的变化密切相关1强的松后,增加35毫升吸烟者和74毫升确认过烟(p < 0.001)。没有FEV的变化之间的关系1强的松和响应吸入支气管扩张剂后,FEV基线1、过敏性地位、年龄、或性。强的松的响应,但是表示,与FEV的后续变化无关1在接下来的3年安慰剂或丙酸。向均数回归效应解释了大部分明显强的松的回应。治疗的显著影响健康状况下降并非强的松预测的反应。
结论:COPD患者不能分为离散组反应者无类固醇激素。目前的吸烟减少了FEV1应对强的松。强的松测试是一个不可靠的预测从个别病人吸入丙酸中获益。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 强的松
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是进步的,会导致呼吸困难、急性加重,常常过早死亡。这种疾病是由气流限制”在几个月不显著改变,是由于呼吸道疾病和肺气肿的变量组合”。1在一些国家的试用期口服糖皮质激素治疗和测量的变化在1秒用力呼气量(FEV1)建议确定“救援人员将适合长期吸入疗法”,2和这种方法推荐用于英国的初级保健。
研究的荟萃分析短期内口服糖皮质激素,增加10%的受试者服用皮质类固醇FEV的改善1从基线⩾比安慰剂治疗的患者的20%。3病人的分离成皮质类固醇反应无意味着从无反应者在某种程度上不同,分离,不是由于机会。如果分离是真实的,对糖皮质激素的反应不应该是正态分布,应该可再生的。此外,反应者无预计将与吸入糖皮质激素治疗的反应不同。
本研究检视肺活量的应对强的松的分布在一个定义良好的人口non-asthmatic COPD患者,FEV及其与后续的关系变化1、健康状况恶化率在接下来的三年。
方法
病人
病人有资格参与吸入类固醇的阻塞性肺疾病(伊索德)的研究4non-asthmatic慢性阻塞性肺病的临床诊断,在40 - 75岁,有一个当前或以前吸烟的历史。在基线,post-bronchodilator(400μg舒喘灵)FEV1预测⩾0.8 l和< 85%,5和FEV的比率1用力肺活量(FVC) < 70%。FEV1舒喘灵反应预测< 10%。患者的临床诊断哮喘,那些需要任何non-trial抗炎治疗肺部疾病或β肾上腺素能受体阻滞剂,患者预期寿命< 5年,和那些无法达到所需标准的肺量测定法审前访问被排除在外。鼻和眼部局部皮质类固醇,methylxanthines和长支气管扩张剂。所有患者得到舒喘灵200μg和溴化ipratropium 80μg使用整个试验的要求。
研究设计
研究设计的全部细节已经公布在别处。4病人进入试车阶段8周时没有口服或吸入型皮质类固醇激素。那些包含在伊索尔德审判被随机双盲的方式治疗卡松丙酸500μg每日两次或匹配的安慰剂3年,但有强的松0.6毫克/公斤14天开始前随机治疗。4肺活量的测试进行登记(0)访问,后4周(参观1),8周后访问(2),和强的松2周后再试验(3)访问。
协议是每个参与中心的伦理委员会批准,所有科目给书面知情同意。
基线测量
吸烟史是验证使用呼出气息一氧化碳和尿可替宁测量。吸烟者被定义为那些目前吸烟或尿可替宁⩾40 ng / ml。人是那些已经放弃吸烟,尿可替宁的< 40 ng / ml。气体传输测量使用单一的呼吸方法。皮肤刺痛与稀释剂控制测试,组胺10%,过敏原提取物Dermatophagoides pteronyssinus,混合草花粉,和猫毛来自烟曲霉属真菌读了15分钟。最大的鞭痕直径测量和特异反应性被定义为一个⩾3毫米水疱和适当的控制至少一个过敏原提取物。健康状况测量使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。6
呼吸量测定法的测量,1和FVC)
测量了在同一时间为每个主题预提短效的支气管扩张剂4小时后,口头或长期代理支气管扩张药12小时,含咖啡因的产品4小时,抽了2个小时和大型餐1小时。测量了坐15分钟后休息。肺活量的测试进行pre-bronchodilator, 30分钟后80μg ipratropium溴化和200年μg舒喘灵。4
恶化被定义为一个胸部问题需要口服糖皮质激素治疗和/或抗生素作为治疗定义的医生。两个14天发作被允许在任何3月;患者退出(如呼吸道撤军)如果发作超过这一点。在每个诊所访问的发作前3个月被记录。每天发作被计算成率每年试验中。
统计方法
调查相关因素2周强的松试验反应,post-bronchodilator FEV的变化1之前和之后强的松(参观访问3 - 2)作为因变量的多元分析使用广义线性模型在SAS程序。独立变量是基线吸烟状态(当前或烟),年龄,post-bronchodilator FEV1(1)访问,FEV1可逆性舒喘灵和ipratropium溴(访问0)后,性别和特异反应性(是或否)。
卡拉汉和他的同事们3类固醇反应者定义为患者应对强的松⩾20%的基线。美国胸科学会(ATS)将反应定义为那些反应> 12%基线和> 200毫升。这些被称为卡拉汉和ATS标准,分别被用来确定类固醇反应者无差异。
强的松响应之间的关系,FEV的变化1和健康状况的3年比较丙酸和安慰剂被包括FEV调查1post-bronchodilator应对强的松作为协变量的混合效应模型中描述以前的出版物。4,7发作治疗期间发生的数量进行了分析使用一个基于最大似然分析、假设泊松分布,随着时间的推移在治疗一个偏移量变量,使用SAS GENMOD过程拟合广义线性模型。模型包括条款,年龄、性别、中心、吸烟状况、治疗反应的分类,并治疗×响应者分类交互。
结果
结果仅限于524受试者已经至少80%的,FEV强的松治疗1阅读不受呼吸加重。这组的基线特征如表1所示。进一步47个病人说他们已经不到80%的处方剂量强的松和77年被排除在外,因为发作前的4周内,或post-prednisolone访问;这些124个病人并不包括在分析中。103例不参加选举,口服类固醇审判或拒绝在医学上的建议。这227个患者的基线特征没有不同于524例患者纳入本研究。
应对14天口服类固醇
平均pre-bronchodilator FEV1对强的松69毫升(95% CI 53 - 85)和平均post-bronchodilator反应是60毫升(95% CI 46到74)。图1显示了post-bronchodilator反应是广泛分布在均值。post-bronchodilator的反应分布在窄范围的值比pre-bronchodilator响应。
post-bronchodilator FEV的分布变化1强的松。
皮质类固醇分离“反应”从“无”
的post-bronchodilator FEV1应对强的松(图1)是单峰分布,这表明“反应”和“无”的定义是任意的。根据卡拉汉定义,62名患者反应意味着(SD) post-bronchodilator更改为329(145)462毫升和无平均(SD)的变化25(127)毫升。根据美国胸科协会定义,74急救人员平均(SD) 324(130)毫升和450无变化改变了17(121)毫升。救援人员无在基线的年龄没有显著不同,特异反应性,性别和包年的吸烟(p > 0.05)。
访问FEV之间的影响1可变性强的松反应
表2显示了post-bronchodilator FEV的变化1测量之间被强的松在试车阶段响应类别。前4周立即强的松试验,平均FEV (SD)1应答器组下降更(127−(187)ml)比在中间组(−10(132)毫升)和组织恶化后强的松(+ 47(105)毫升)。患者post-bronchodilator FEV1应对强的松的> 20%的基线FEV下降要大得多1在试车阶段比那些较低或消极应对强的松(p < 0.01)。强的松反应没有显著区别类固醇天真的病人(48毫升,n = 236)和退出吸入类固醇至少8周以前(71毫升,n = 238, p = 0.1)。
FEV相关因素1post-bronchodilator应对强的松
多变量分析显示,年龄、特异反应性、性别、基线FEV1,支气管扩张剂反应没有显著相关应对强的松(p > 0.05)。然而,FEV1对强的松在烟(平均(SE) 74(12)毫升)比吸烟者(意思是(SE) 35毫升(11);p < 0.01)。吸烟者和戒烟的人口的特点如表3所示。比过度吸烟者和吸烟者年轻4岁FEV的差异1表示,他们也有更好的肺功能。强的松的模型也给了以下估计反应:过敏性48毫升,non-atopics 65毫升;男性54毫升,女性55毫升。
强的松响应和FEV之间的关系1改变3年以上
没有明显的响应关系FEV强的松和随后下降1,不管反应定义或治疗组(表4;方差分析比较和所有交互p > 0.1)。然而,当响应强的松是安装作为一个连续的解释变量有一个略微之间显著的交互作用(p = 0.056)和治疗的主要作用。一个典型患者14天回应强的松50毫升的预测8毫升的立即获得一个额外的好处在随后的FEV fluticasone但没有区别1下降而对强的松病人没有反应。然而,这个好处是如此之小,即使它假定的交互是真实的,它是没有临床意义的。同样的,它没有预测的速度恶化的健康状况SGRQ总分(p = 0.1)。
强的松响应和恶化率之间的关系
泊松分析进行相关治疗急性加重的数量,强的松响应使用at或卡拉汉的定义,以及任何交互。当患者使用at定义细分,fluticasone平均发作的数量减少了20% (95% CI 6 - 21;p = 0.006),但没有证据表明强的松响应所定义的美国胸科协会是一个指标的影响fluticasone (p = 0.301治疗应答交互(ATS)。定义,使用卡拉汉fluticasone对反应的影响加重的数量减少了55%,而对无的影响为15%。这种差异实际上是具有统计学意义(p = 0.018,表5)。
讨论
这是最大的COPD患者在正式的皮质类固醇试验研究,特别是通过仔细控制和审计肺活量的测试在同一时间执行。的患者类似“类固醇的审判”是一般建议,在他们的疾病的阶段,寻求医疗救助。2post-bronchodilator FEV的变化1强的松后单峰分布的意思是没有证据可分离的应答器组。替换pre-bronchodilator值用于常规临床实践并没有改变结果。病人没有随机强的松或安慰剂,所以更改后强的松断然不能归因于这种药物。然而,这里的数据结构的合理反映可能出现在临床实践中。强的松和安慰剂的交叉试验显示遗留效应强的松安慰剂6周。8
我们的患者,因为他们有一个临床诊断慢性阻塞性肺病、吸烟史和支气管扩张剂反应的< 10%的预测。尽管如此,应对强的松的分布宽;95%的人有一个FEV1412毫升的反应或更少,这表明变化需要大于另一种诊断之前可以用任何信心。那些超过这些值是否有支气管哮喘没有病理研究不太可能得到解决。特异反应性是最重要的危险因素的发展哮喘。9我们没有发现显著差异之间的肺活量的应对强的松过敏性和non-atopic病人,这样我们的人口就不大可能包含足够的“隐藏的哮喘病患者”影响总体的结论。
有一个重要的证据甚至用post-bronchodilator FEV向均数回归效应1作为测量结果。FEV患者最大的下降1强的松后显示强的松审判前的最大的提高。同样,FEV的患者1强的松后增加大多数人最大的恶化在审判前4周。个别病人这种变化可以足够大时建议临床上重要的好处没有。这很难定义一组慢性阻塞性肺病患者可能“反应”,但,尽管如此,几次试图定义应答器组。10日,11因素变化影响肺量测定法,如支气管扩张剂反应和最大呼气流量日变化,一般都包括在内。在我们仔细定义的人口没有发现与支气管扩张剂反应之间的关系。只有一个研究开发了一种基于这些变量的判别函数被应用到一个单独的人口预期和非歧视性的被发现。12这支持缺乏一个真正的区分类固醇反应无。女人特别容易出现慢性阻塞性肺病暴露在类似数量的烟草,13但是我们没有发现性别差异在强的松响应能力。继续吸烟减少吸入型皮质类固醇激素在哮喘的好处。14我们的数据表明,在慢性阻塞性肺病也如此短期口服糖皮质激素治疗。
皮质类固醇试验是提倡的方法选择那些可能受益于长期的慢性阻塞性肺病患者皮质类固醇治疗。我们没有发现关系短期内应对强的松和FEV的速度下降1或健康状况。唯一的其他研究,研究这种关系同样没有发现差异(皮质类固醇急救员35毫升/年,无29 ml /年同时吸入二丙酸倍氯米松)。15我们的数据强调,糖皮质激素后肺功能的变化正态分布和修改由吸烟状态。研究大型病人集团允许这些效果的检测,但小信号和相对较大的每天肺功能的变化使其准确的检测非常困难的日常临床实践。
减少恶化频率伊索德的研究的一个主要结果。我们研究了这种好处是否可以预测的类固醇的审判。没有关系,类固醇响应使用at定义需要最低FEV的变化1200毫升,克服低分母和FEV的干扰1使用卡拉汉定义反应可以发生。作为一个低FEV1与更大的恶化减少吸入fluticasone使用在这项研究中,与恶化和相关频率和卡拉汉的回应,我们相信,结果看到使用卡拉汉标准这些关系感到困惑。这是由我们的证据表明,强的松的响应的差异主要是由于向均数回归效应,而不是一个真正的对象之间的区别。
总之,进行这样的皮质类固醇试验的患者,特别是在初级保健,不可能有用的诊断和可能会误导人,除非FEV的增加1强的松后超过412毫升时可以考虑另一种诊断。
确认
招募患者的重大贡献和所提供的与数据收集:艾尔斯教授J G, G贝尔夫人,N巴恩斯教授C Baveystock夫人,G F苯菲尔博士K女士宾利,Birenacki博士G女士野猪,P博士明亮,米坎贝尔女士,女士P木匠,卡特尔,女士我Coutts博士L戴维斯博士C Dawe女士,女士J Dowselt K德怀尔小姐,埃文斯夫人C, N Fasey女士G Fennerty博士博士D斐H女士弗朗西斯,T弗兰克博士D夫人霜,教授G J吉布森博士J Hadcroft mg哈尔平博士夫人啊,哈维,P博士霍华德,Jarad N博士,琼斯女士J, K刘易斯博士F沼泽夫人,夫人N马丁博士M D L摩根女士L摩根夫人W麦当劳,女士T旋律,R D H莫尼博士M F Muers博士R奈文博士C O ' brien博士V O 'Dwyer女士,女士年代帕克博士M皮克,W H博士津贴,教授C C皮克林博士J C Pounsford K派伊夫人,G里斯先生,女士里德,K女士罗伯茨夫人C Robertson博士R M陆克文,年代Rudkin女士先生Scholey, P博士斯科特,年代Shaldon女士T Seemungal博士博士C D谢尔登,T女士小S G斯皮罗教授,博士J R Stradling, H托尔伯特女士J沃特豪斯夫人,夫人L韦伯教授J Wedzicha, M J女士。重要的输入设计的研究也提供了博士D堰。
脚注
伊索尔德的研究由GlaxoWellcome研发。
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