摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重与健康状况恶化和医疗保健利用增加有关。欧洲阻塞性肺疾病吸入性类固醇(ISOLDE)研究表明,与安慰剂相比,丙酸氟替卡松(FP)治疗的COPD患者的年恶化率降低了26%,但没有指出哪些患者受益最大。
在这项研究中,使用美国胸科学会的一秒钟用力呼气量(FEV)标准将患者分为轻度和中度至重度COPD1) 50%的预测,并检查了急性加重的总人数和需要口服皮质类固醇治疗的人数。
391例(195 FP)轻度COPD患者和359例(180 FP)中重度COPD患者。在轻度疾病中加重率高度偏倚,但在中重度疾病中更正态分布。计划生育降低了中重度疾病的总体恶化率(计划生育的中位发生率为1.47年−1,安慰剂1.75年−1),但在轻度疾病中没有(FP 0.67 yr−1安慰剂0.92年−1).FP的使用与≥1次发作的患者较少相关−1接受口服皮质类固醇治疗(轻度:FP 8%,安慰剂16%;中度至重度:FP 17%,安慰剂30%)。
丙酸氟替卡松对急性加重的影响主要见于支气管扩张剂后1秒用力呼气量<50%的患者。这些数据支持全球慢性阻塞性疾病倡议治疗指南中的建议,即中度至重度慢性阻塞性肺疾病复发加重的患者应考虑吸入糖皮质激素。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重是常见的,与健康状况的严重损害有关1.住院治疗相对频繁2.据报道,美国治疗慢性阻塞性肺病加重的总费用为12亿美元,其中住院和门诊护理分别为3200万美元和4.52亿美元3..
国际指南建议将支气管扩张剂作为控制COPD症状的一线治疗药物4- - - - - -6因为没有证据表明这些药物可以减缓疾病的进展7.吸入性皮质类固醇的研究未能显示一秒钟用力呼气量(FEV)下降速率的降低1)用于慢性阻塞性肺病8- - - - - -13.相比之下,有证据表明,这些药物可以降低临床定义的COPD加重率和严重程度,并通过使用额外的治疗8,11.
最近在欧洲进行的吸入类固醇治疗阻塞性肺病(ISOLDE)研究,研究了吸入500µg丙酸氟替卡松(FP),每天两次,持续3年对FEV下降速度的影响1以及其他临床结果12.FP治疗的患者在支气管扩张剂后FEV显著增加1与安慰剂相比,尽管FEV下降的速度1没有改变。计划生育确实将中位年恶化率降低了25%,并显著降低了健康状况的恶化率。最初的报告对这些数据进行了意向治疗分析,但没有考虑是否所有患者都表现出类似的治疗获益。在这项研究中事后分析确定现有的疾病严重程度标准是否确定了不同的病情加重概率的患者,以及吸入糖皮质激素对急性加重的影响是否受到疾病严重程度的影响。
方法
研究方法、患者选择、疗效评估和统计分析的全部细节已在之前发表12.
病人
简而言之,该研究招募了年龄在40-75岁之间的非哮喘性COPD患者。患者被排除的原因如下:他们曾被诊断为哮喘,FEV1在吸入400µg沙丁胺醇后预测正常,支气管扩张剂后FEV提高10%1在研究开始时<0.8 L,或有临床显著的并发疾病,或有可能将预期寿命缩短至<5年的疾病。
研究设计
该研究采用随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计。该研究在英国的18家医院进行。所有患者都提供了书面知情同意书,该方案得到了每个当地研究伦理委员会的批准。
使用吸入性糖皮质激素的患者停止使用糖皮质激素,全部进入8周的磨合期,以确保临床稳定性,并建立支气管扩张剂使用前和使用后的肺量测定基线。在此之后,患者被要求参加口服皮质类固醇(0.6 mg·kg)的2周试验−1·天−1).大多数人这样做了(85%),但那些没有这样做的人直接进入随机研究。使用FEV对患者的严重程度进行分类1在使用任何皮质类固醇之前进行测量。
如果患者被认为对患者有害,或者在任何3个月的时间内需要超过两个短期口服皮质类固醇疗程,或维持口服或吸入皮质类固醇治疗,则退出研究。
治疗
在磨合期结束时,患者随机接受FP 500µg,每天两次通过计量吸入器和容积式TM(GlaxoSmithKline, Greenford, UK)间隔装置或相同的安慰剂。随机化采用计算机程序集中进行,试验人员无法获得治疗分配代码。其他药物在整个研究过程中继续使用,并且在治疗组之间按药物剂量和使用频率平均分布。
功效
这项分析的主要结果是每年病情加重的次数。急性加重被定义为“需要用抗生素和/或口服皮质类固醇治疗的胸部问题”。本研究预计,在这项为期3年的研究中,绝大多数急性加重病例将由初级保健医生进行治疗,并认为不可能为数百名初级保健医生制定诊断急性加重的标准。每隔3个月通过患者自我报告记录病情恶化。记录每一次病情加重的治疗情况,特别是主治医生是否开了抗生素、口服皮质类固醇或两者都开。治疗这些发作的医生不知道患者正在接受的试验治疗。
统计分析
研究结果首先在意向治疗(ITT)人群(定义为所有随机接受治疗并接受至少一剂研究药物的患者)中进行分析,然后在两个亚组中进行分析,这些亚组根据美国胸科学会的严重程度标准进行分类4轻度(支气管扩张剂后FEV1≥50% pred)和中度至重度(支气管扩张剂后FEV1< 50% pred)。
每位患者的急性加重率是根据每年经历的急性加重次数来计算的。如果患者在研究期间退出,则通过用治疗期间经历的加重次数除以治疗时间来计算加重率。加重分析如下:1)所有加重,无论如何治疗;或2)口服类固醇治疗急性加重,单独或联合抗生素。采用van Elteren扩展非参数Wilcoxon Mann-Whitney秩和检验检验各处理间的差异14.研究中心作为分层变量进行分析。治疗差异的置信区间(CI)通过使用霍奇-雷曼方法汇总所有治疗差异来计算15.本计算中不考虑研究中心的分层。
在研究的每一年(累积)中,治疗对经历一次或多次病情加重的患者比例的影响使用Fisher精确检验16.使用生存分析技术和log-rank检验(5%显著性水平)分析治疗与首次发作时间之间的关系。第一次恶化的时间也使用Cox的比例风险模型建模17.考虑纳入模型的协变量包括年龄、吸烟状况、性别、研究中心和基线FEV1.参数数据的分布统计数据报告为sd。
结果
病人的人口
共有751名患者被随机分配到治疗组,376名接受计划生育治疗,375名接受安慰剂治疗。
两个治疗组在基线时匹配良好12.轻度和中度至重度COPD患者的基线数据和人口统计学数据相似(表1)⇓).在两个亚组之间有微小的差异,男性明显多于女性患有轻度而非中度至重度疾病(85与65%, p < 0.0001)。中度至重度组的吸烟包年数高于轻度组(47与41, p<0.01),但继续吸烟者、混合吸烟者和戒烟者的比例在两组中相同(p>0.05)。
第一次发作
对ITT人群的Kaplan-Meier分析显示,到第一次恶化的时间没有差异,p=0.34。使用Cox比例风险模型计算第一次发作的时间,安慰剂组的中位时间为136天与FP组为164天(95% CI 0.79-1.09, p=0.35)。
病情加重和停药次数
对急性加重总次数的分析显示,两个治疗组之间无显著差异。在治疗的第一年,FP组的227例患者(61%)和安慰剂组的237例患者(64%)至少有一次恶化。同样,在3年的研究期间,分别有290例(78%)和286例(77%)患者经历了至少一次病情加重。在研究期间,355名患者退出,其中160名在FP组,195名在安慰剂组。停药最常见的原因是慢性阻塞性肺病的频繁加重;42例FP患者,54例安慰剂患者。安慰剂治疗的患者也比计划生育患者更有可能提前退出12.由于更早和更大的退出率,安慰剂患者在研究中的时间(758例患者年)比FP治疗的患者(840例患者年)更短。
病情加重的频率
年化恶化率从0到≥8年不等−1.轻症患者的分布高度偏倚,但在中重度患者中分布更正态化。在3年的时间里,29%的轻症患者完全没有恶化,但只有16%的中重度疾病患者出现这种情况(图1)⇓).联合治疗组中位急性加重率在轻度患者中显著降低(0.93年)−1)与中度至重度疾病患者(1.64岁−1), p < 0.0001。
在ITT人群中,fp治疗组的急性发作次数较少(0.99次·年)−1)与安慰剂相比(1.32次·年−1), p = 0.026。FP的显著效果仅限于中度至重度组:FP的中位发作次数为1.47次·年−1;安慰剂1.75次发作·年−1, p<0.022(图2⇓).轻度组无统计学意义(FP中位数为0.67次·年−1;安慰剂0.92次·年−1, p = 0.45)。在整个3年的研究中,两组患者病情加重的频率保持不变。在两个治疗组中,中位数率和每年大量恶化的“尾部”患者似乎都没有减少。
用类固醇治疗病情加重
在中度至重度疾病患者中,52%的患者经皮质类固醇治疗后病情加重,而轻度组为30% (Fisher精确检验p<0.0001)。与安慰剂组相比,fp组患者病情加重率显著降低(p<0.001)。在两组患者中,计划生育使每年发生一次或多次恶化的患者数量减少了一半(图3⇓).
可逆性和恶化
为了测试是否存在吸入皮质类固醇效果更大的亚组患者,进一步事后进行分析,将患者分为对支气管扩张剂可逆性较大或较小的患者(中位切口为170 mL)和对强的松龙反应较大或较小的患者(中位切口为50 mL)。在这些亚组中,氟替卡松的效果均无统计学意义(p>0.05)。
讨论
减少慢性阻塞性肺病的加重次数是治疗的一个重要目标,并已在一些治疗指南中得到强调4- - - - - -6.在接受FP治疗的患者中,与安慰剂治疗的患者相比,加重率降低。这种影响仅限于气流限制更严重的患者,因为治疗组之间的差异在较轻的患者中没有统计学意义。这可能代表了依赖于疾病严重程度的疗效的真正差异,或者反映了轻度疾病中确定的发作次数较少,因此存在2型统计错误的风险,因为比例减少是相同的。支持后一种观点的报告来自最近的大型肺健康研究II中轻度COPD患者吸入曲安奈德对急诊医生接触的有益影响13.
并不是所有的急性发作都用口服类固醇治疗。中度至重度疾病患者中有一半接受了至少一个疗程的治疗,而轻度疾病患者的这一比例不到三分之一。从目前的研究来看,原因还不清楚,但有可能是医生更有可能给气流限制更严重或发作更严重的患者开口服类固醇。这一结论得到了一项大型西班牙社区研究数据的支持,该研究表明口服皮质类固醇的处方与呼吸困难的强度密切相关18.在两个严重程度亚组中,FP使一年内需要一个或多个疗程口服皮质类固醇的患者数量减少了一半。在中度至重度疾病患者中,它将需要口服皮质类固醇的患者比例降低到使用安慰剂治疗的轻度疾病患者的水平。
本研究中安慰剂治疗患者的中位急性加重率为1.3·例−1·年−1.这与一大批接受抗生素治疗的患者的情况相似19和1.5个病人的比率−1·年−1在英国有类似疾病严重程度的COPD患者中报道1.后一项研究与本研究之间的恶化率相似,尽管两项研究之间存在两个主要差异。首先,在加重的定义上存在差异:Seemungal使用的咳嗽加重和呼吸困难≥2天et al。1以及需要用本研究中使用的抗生素和/或口服皮质类固醇治疗的胸部问题。其次,在目前的研究中,急性加重的细节是每隔3个月进行回顾性记录的,而Seemungalet al。1使用日记卡前瞻性地收集他们的病情加重数据。此外,在目前的研究中,由于研究标准,如果在任何3个月内需要口服类固醇3个疗程,则需要停药,因此发作频率最高的患者也有可能失去疗效。然而,这种影响将是很小的,因为加重频率分布曲线的尾部仅包含9%的患者的加重率>4年−1即使是中度至重度COPD患者(图1⇑).
与轻度气流受限患者相比,中度至重度患者病情加重的频率明显更高。轻症患者平均发作<1·年−1而中度至重度疾病患者的恶化次数为1.5次·年−1.尽管急性发作的频率分布偏向于相对罕见的急性发作,但四分之一的中重度患者仍有>3次急性发作·年−1.另一方面,在整个3年期间,接受安慰剂治疗的中重度患者中有16%没有急性发作,轻度患者中有29%没有急性发作。这些数据支持基于FEV的阈值1在许多治疗指南中,这些方法被用于识别有更高发病率风险的患者4.
本研究的结果支持早期的数据,与安慰剂相比,计划生育显著降低了严重恶化的发生率,由住院治疗的需要来定义8然而,FP对第一次恶化的时间没有影响。这在一定程度上可能是由于第一次病情加重时间的不精确,这在很大程度上取决于患者在3个月就诊时对该事件的回忆。经历急性加重的患者总数也不受FP的影响。对这些观察结果的一种解释是,该药物对易于复发性病情加重的患者有作用。这一观点与研究结果一致,即治疗效果在中度至重度气流受限患者中最为明显,这些患者也是病情更频繁恶化的群体,更有可能在抗生素之外使用口服类固醇治疗。
这些安慰剂对照研究的平行组设计允许这样的结论:FP的使用与较低的急性加重频率相关。FP降低急性加重频率的假设只能在一项研究中直接验证,在该研究中,患者作为自己的对照,并在引入治疗前后测量急性加重频率。这样的研究需要交叉设计,需要非常多的患者或在每只手臂上持续很长时间,以确保足够的能量。实际上,开展这样的试验可能是不可能的。
总之,该分析表明,中度至重度慢性阻塞性肺病患者病情加重更为频繁,其中四分之一的患者可能需要在一年内使用抗生素和/或口服类固醇治疗三次。丙酸氟替卡松显著降低慢性阻塞性肺疾病的加重率和口服皮质类固醇治疗的加重次数。这种影响在中重度疾病患者中最为明显。因此,中重度慢性阻塞性肺疾病患者和有反复发作史的患者似乎是最有可能从这种疗法中获益的患者,正如最近全球慢性阻塞性肺疾病管理指南中提出的那样20..
致谢
如果没有附录中详细列出的大量人员的持续努力和热情,这项研究是不可能的12.
- 收到了2002年2月17日
- 接受2002年8月12日
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