摘要
目前有证据表明真菌致敏与哮喘严重程度密切相关。这种关联是否具有因果关系仍有待证实,但这是通过详细的文献综述来探索的。来自两项随机对照试验的证据表明,在过敏性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的例子中,全身抗真菌治疗可为约60%的患者提供治疗益处。只有在临床和免疫标准都达到的情况下,ABPA才被诊断出来。目前尚不清楚这些病例是否是一个离散的临床实体或对真菌或真菌制品的肺部过敏反应谱的一部分。
本文描述了流行病学证据,哮喘的严重程度与真菌,并讨论了可能的发病机制。许多空气传播的真菌都参与其中,包括链格孢属,曲霉属真菌,枝孢属而且青霉菌暴露在室内、室外或两者都有。抗真菌药物对严重哮喘和真菌致敏患者的潜在治疗作用也进行了探索。
不仅许多严重哮喘患者因疾病而绝望地致残,而且,仅在英国,每年就有1500人死于哮喘。这些患者的医疗成本巨大,任何治疗方案都值得仔细审查。在本报告中,提出了考虑一个与这一联系有关的新术语的理由。目前的作者提出术语“严重哮喘与真菌致敏”。然而,人们认识到增强和精确的真菌致敏性定义将需要改进诊断测试。
哮喘在发达国家很常见,而且发病率越来越高,尽管生活条件越来越好。2002年,美国有15,960,496名成年人自我报告患有哮喘1.哮喘在美国就诊人数中排名第八,2002年有1700万人次。目前正在进行大量研究,以了解遗传易感性对过敏和哮喘的作用2.室内尘螨过敏作为哮喘的主要外源性沉淀剂的假定作用,特别是在儿童时期,最近在成人中进行的随机队列尘螨避免研究对其提出了质疑3..到目前为止,真菌作为哮喘的主要外源性驱动因素的作用尚未被完全探索,可能是因为暴露是普遍的,但在时间和强度上变化很大,难以测量。本文综述了大量的流行病学和临床数据,支持真菌致敏作为严重哮喘的驱动因素的主要作用。
搜索策略和选择标准
真菌与哮喘、其发病机制、职业哮喘和雷暴哮喘相关的论文都是从Medline搜索中找到的曲霉属真菌网站(www.aspergillus.man.ac.uk)和当前作者自己的文件。过敏原及其同源物从已发表的文献,GenBank和www.allergome.org.
早期的描述
西方文献中记载的哮喘因霉菌暴露而恶化的第一个病例可能是1698年的一个“哮喘患者进入葡萄发酵的酒窖,突然发作”4,5.19世纪70年代,曼彻斯特医生查尔斯·布莱克利(Charles Blackley)通过吸入稻草中的真菌(毛霉菌(毛壳菌属elatum),青霉菌glaucum)6.1924年,哮喘被归咎于小麦锈病(小麦锈菌)的暴露是由Cadham报告的7.与此同时,研究确定哮喘在荷兰潮湿地区更为普遍8据报道,使用过滤空气后,情况有所缓解9.用木棉代替羽毛枕头对单一的羽毛过敏患者没有帮助,因为霉菌在第二个枕头上生长。显着频率(50%)的霉菌皮肤敏感主要是毛霉菌,青霉菌而且曲霉属真菌然后在荷兰哮喘中描述了spp9.1928年,在德国,汉森10发现15%的哮喘患者皮肤测试呈阳性曲霉属真菌或青霉菌吸入后又出现了一些症状在西班牙,Jiminez-Diaz等.111928年证明,对“房屋灰尘”敏感的原因往往是霉菌。科恩等.12研究表明,棉质和木棉填充的床垫、枕头和家具是“房屋灰尘抗原”的有力来源,去除这些令人讨厌的物品可以消除霉菌过敏患者的哮喘症状。哮喘病例归因于链格孢属,来自烟曲霉属真菌而且毛癣菌属于1930年被描述13- - - - - -15.一位患有答:来自烟用1:5 000的真菌提取物皮下治疗相关哮喘,但这导致哮喘严重恶化,必须停止治疗14.随后的研究重点是了解霉菌和花粉的分布,开发更高质量的皮肤测试试剂(将过敏归因于单一种类的真菌)和脱敏(所谓的“霉菌疗法”)。16,17.过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)于1952年首次被发现18.
真菌过敏和哮喘严重程度
虽然大多数哮喘患者症状轻微,可通过抗炎和支气管扩张剂治疗得到很好的控制,但少数患者有严重的气道炎症和气流阻塞,需要多次住院。造成哮喘严重程度差异的原因很复杂,目前还不完全清楚。“严重”哮喘有许多不同的表型,包括脆性哮喘,这些更严重的表型的区分有些主观19- - - - - -21.甚至哮喘严重程度的定义也很复杂。它通常依赖于症状的表达,尽管很明显,这一组中表达的许多症状不是由气道炎症或支气管痉挛引起的。许多作者使用“严重”一词来代表那些症状明显与哮喘相关的人,而“困难”一词则用于那些使用医疗资源的症状仅与哮喘间接相关的人,如声卡功能障碍和呼吸功能障碍21.
许多证据表明,特异反应(特别是对霉菌过敏原)与哮喘严重程度有关22- - - - - -31.在那些需要专家转诊的持续性哮喘患者中,20-25%的人对皮肤试验有反应曲霉属真菌或其他真菌24,32- - - - - -34.霉菌敏感性与成人哮喘严重程度和死亡、住院和重症监护住院有关,与儿童支气管反应性增加有关24- - - - - -31,35,36.哮喘的严重程度与链格孢属在图森人群中皮肤测试呈阳性,在图森,尘螨过敏并不常见27.哮喘重症监护住院与皮肤试验对一种或多种真菌的反应性密切相关(p = 0.005)。链格孢属清塞音,枝孢属cladosporoides,Helminthosorium maydis而且Epicoccum初步)在87例患者中31.之间的联系链格孢属敏感和严重哮喘的治疗方法由Neukirch提出et al。37.一项针对1132名成人哮喘患者的横断面研究发现,对主产(优势比(OR) 2.03)或枝孢属herbarum(OR 3.2)在一些欧洲国家以及澳大利亚、新西兰和波特兰(OR,美国)是严重哮喘(均为2.34)的重要危险因素。30..花粉和猫之间没有发现这种联系,尽管严重哮喘患者对室内尘螨过敏的频率略高(or 1.61)。30..患有严重哮喘的成年人(定义为因急性哮喘入院至少两次)更有可能对至少一种霉菌呈皮肤测试阳性答:来自烟,点青霉,c . herbarum或答:alternata或者酵母白色念珠菌(76%)与患有中度或轻度哮喘的成年人(16-19%;p < 0.0001)35.在另一项研究中,哮喘的严重程度由一秒钟的用力呼气量(FEV)来定义1)还显示,与轻度和无哮喘对照组(17-19%;p = 0.01)38.
与哮喘失控的时间关系
皮肤测试对真菌过敏原的反应,比如链格孢属据报道,在危及生命的哮喘患者中尤其常见24.英格兰和威尔士(英国)的年轻人哮喘死亡最常见的月份是7月、8月和9月,这与英国室外空气中霉菌孢子的峰值相吻合39- - - - - -41.哮喘死亡、住院、呼吸道症状和呼气流量峰值都可能受到室外空气中真菌孢子浓度高的不利影响25,41- - - - - -43.如果暴露于> 1000个孢子·m,哮喘患者死亡的风险增加2.16倍−3与< 1000孢子·m相比−325.
高环境孢子数与哮喘发作之间的时间关系的证据是强有力的。空气中的孢子含量可能比花粉含量高出1000倍44.Targonski的数据等.25提供了强有力的证据,表明芝加哥(美国伊利诺伊州)的哮喘死亡更有可能发生在当地霉菌孢子数高的日子。高霉菌孢子数与新奥尔良(LA, USA;成人)、德比(英国)、墨西哥城(成人和儿童)、渥太华(加拿大;孩子)44- - - - - -48.在加拿大的研究中,孢子数与医院急诊哮喘出勤率呈正相关,但花粉数不相关46.在加利福尼亚州和宾夕法尼亚州,当孢子(枝孢属spp。链格孢属种虫害和大肠purpurascens)计数高42,43.
哮喘入院的季节性(夏秋)高峰发生在霉菌数量高的环境空气中,与孢子数量非常低的雪天条件相反。哮喘的入院和死亡与周围霉菌孢子的夏秋高峰相吻合39- - - - - -41,49- - - - - -51.在加的夫(英国),最高水平的枝孢属的报告,链格孢属8月为透明孢子,9月为尿囊孢子,10月为彩色孢子41在德比郡也出现了类似的结果45哥本哈根(丹麦)52.然而,这些数据是回顾性收集的,需要前瞻性数据来证实所证明的关联。
雷暴哮喘
在医学文献中,帕克和艾尔斯首先注意到雷暴与急性哮喘发作增加的关系53在1985年。他们描述了空气中真菌孢子的同时增加Didymella exitialis而且掷孢酵母属。从那时起,世界上许多地区都注意到雷暴哮喘的多次发作24,45,54- - - - - -58.假设是,湿度增加,加上大风,引发了孢子产生和传播的增加。当地的调查还涉及到其他真菌,比如链格孢属24,46,草花粉54,55,59或两个58.在一些研究中,注意到与草花粉的相关性,在雷雨条件下也可能产生和传播更多的数量,真菌孢子计数和患者对真菌的敏感性没有被测量54,55.在那些测量了两者的研究中,真菌孢子与哮喘的关系可能比花粉更密切46.雷暴哮喘与周围真菌孢子增加一倍呈正相关45.在北美,中央大草原产生了大量的链格孢属孢子。1937年10月6日至7日,一场记录充分的“孢子风暴”发生在整个美国东部,当时巨大的气团迅速向大西洋海岸移动,将数吨霉菌孢子传播了数百英里60.一些花粉过敏原(如Hor v 4;gi:55859461, Jun a 2;gi:9955724, Pla a 2;gi:49523393, Cry j 2;gi:577695,赌v 7;gi:21886602,和Tri a25;Gi:8980490)在真菌中有同源物。这提出了一种有趣的可能性,即花粉和真菌过敏原可能以协同的方式交叉致敏,从而引起在雷暴哮喘中观察到的反应,这显然是一种复杂的相互作用59.
职业性哮喘
只有少数病例报告存在的职业真菌暴露和哮喘的关联。这几份报告涉及真菌侧耳属cornucopiae,石松属植物clavatum,盘基网柄菌discoideum,根霉nigricans而且脉孢菌spp。61- - - - - -66.
许多由真菌引起的外源性过敏性肺泡炎(或更准确地说,细支气管肺泡炎)的例子被描述,尽管这与哮喘的相关性尚不清楚。
有牵连的真菌
许多不同的真菌都涉及哮喘和慢性过敏性鼻窦炎的加重,包括一些担子菌真菌和葡萄孢属枯萎病的病原体22- - - - - -33,36,67- - - - - -70.这些数据反映了当地空气中流行的物种,从显微镜下可以从孢子形状或可培养的角度识别。在大多数情况下,根据空气取样可归为属,根据免疫试验可归为种,尽管属内和属间存在交叉反应。在北美,链格孢属sp .似乎在室外空气中占优势,在欧洲,枝孢属种虫害和答:来自烟也许更重要。敏化作用,白念珠菌虽然不是气源过敏原,但在高达10%的轻度稳定哮喘患者和33%的重度哮喘患者中可见35.毛癣菌属引起浅表皮肤和指甲感染的孢子虫也有牵连67.在美国和欧洲的研究中,担子孢子反应性与特异反应、哮喘、哮喘和鼻炎之间存在显著关系(p<0.005),但不只是鼻炎70.葡萄穗霉属chartarum在潮湿的房屋环境中是一种常见的真菌,但没有明确地涉及过敏条件71.一种单一抗原(纤维素酶)已从美国chartarum这是一种在许多真菌中发现的蛋白质72.
哮喘患者对多种霉菌过敏原的反应可能是由于对多种真菌的真正敏感,也可能是由于真菌过敏原之间的交叉反应。Hemmann等.73表明,曲霉属真菌而且假丝酵母过敏原可能共享免疫球蛋白(Ig) e结合表位。事实上,许多真菌过敏原被描述(表1)⇓),其中许多是相似的蛋白质。多种霉菌致敏皮肤试验反应通常是由于对多种抗原敏感,无论是否交叉反应74,75.在全世界被认为存在的100万种真菌中,很少有真菌经过了如此严格的抗原检查曲霉属真菌其他一些常见的空气真菌也有,未来很可能会发现对其他真菌的敏感。
真菌过敏和致敏试验
虽然真菌的皮肤测试自20世纪20年代以来一直在使用,并且已经发表了许多关于这一主题的文章,但可以做出一些一般性的陈述。首先,制造商提供的试剂不同75.其次,在同一个人身上,皮肤测试的反应可能会随着时间的推移而变化,即使是用相同的试剂以相同的方式进行76.第三,不同过敏原的皮肤试验阳性模式有很大差异77.第四,虽然皮肤试验反应性和特定的IgE RAST测试之间存在合理的相关性,但存在足够的不一致性,需要进行两者以确定所有对真菌敏感的患者78,79.一些诊所测试了广泛的真菌敏感性;其他测试的数量有限或仅为答:来自烟敏感度。较少测试的例子包括葡萄孢属spp。根霉种虫害和镰刀菌素检测方案的这种变化将改变已确诊患者的数量。
因此,可能需要额外的工作来确定最佳的测试方案和试剂,以确定患者是否对真菌敏感。如前所述,一些反应可能是由于不同真菌共享的相似蛋白质之间的交叉反应。
发病机理
目前还不清楚为什么某些霉菌过敏原会比其他常见过敏原产生更严重的气道疾病。真菌在环境中非常常见,呼吸道接触空气中的孢子几乎是恒定的。最常见的空气传播真菌包括c . herbarum,答:alternata而且答:来自烟,尽管许多其他物种也很容易被发现。其他真菌,如假丝酵母而且毛癣菌属是天然的皮肤或肠道居民。一个关键的区别是,其他过敏原,如室内尘螨、猫皮屑或草花粉都是过敏原蛋白的来源,但真菌有额外的能力,可以主动发芽并感染宿主皮肤,或试图在呼吸道中定植。因此,真菌可能在触发宿主对病原体的防御和产生非过敏原毒素和酶方面对个体有更大的影响,这些毒素和酶可能在触发过敏中起辅助作用。许多强致敏蛋白已在曲霉属真菌和其他真菌(表1⇑)74.所描述的所有真菌抗原都在菌丝生长过程中表达(通常在萌发数小时内)80.真菌过敏原的功能和序列有相当大的重叠,目前的作者在这里讨论的过敏原来自答:来自烟最近进行了测序,但表明过敏原来自链格孢属而且枝孢属都可能以同样的方式行动。值得注意的是链格孢属而且枝孢属产生其他功能未知的过敏原。
真菌过敏原
过敏原可以分为几类(表1⇑):蛋白酶;糖苷酶;蛋白质生产成分;氧化应激反应蛋白;糖异生酶和磷酸戊糖分流酶。前两组表明对宿主有直接影响的分泌酶。后三组提示代谢孢子萌发在一个不利的环境。氧化攻击是巨噬细胞防御的一种已知机制,典型的氧化应激蛋白和热应激是常见的过敏原。此外,后三个类群含有许多蛋白质,主要通过糖异生作用产生能量和生物合成中间体,与哺乳动物蛋白质具有高度同源性。因此,由真菌产生的过敏原蛋白是典型的可能在萌发期间在呼吸道上皮上大量诱导的过敏原蛋白。 In this case, exposure to fungal spores is likely to result in exposure to the whole group of fungal allergens simultaneously rather than as individual allergens, which appears to be the case for other major allergens, such as pollen proteins or animal danders.
蛋白酶的作用似乎是一个重要的步骤,可能是第一个,在启动肺部过敏反应。许多过敏原是蛋白酶,包括Der p181一些真菌抗原也是蛋白酶(如。Asp f5, Asp f10, Asp f13, Asp f15, Asp f18;表1⇑).这可能是一个类似的致病作用可以假设。赫拉曼德的研究et al。82已经证明了过敏性制剂中固有蛋白酶的活性答:来自烟促进小鼠嗜酸性粒细胞驱动的过敏性气道疾病。这些蛋白酶对过敏性气道疾病的起始至关重要,因为缺乏内在蛋白酶活性的过敏原不会对卵清蛋白产生强烈的IgE反应。有人提出,蛋白酶可以增强接种物中其他蛋白质成为过敏原的能力。这种“旁观者”效应可能会增强其他真菌蛋白的致敏潜力,并增加整个生物体的致敏性。
考夫曼和同事83,84结果表明真菌蛋白酶(与答:来自烟,链格孢属spp。等。)直接影响气道上皮细胞,从形态学和合成变化可见一斑。曲霉属真菌蛋白酶85导致细胞萎缩、脱屑和白细胞介素(IL -6)和IL-8的产生。蛋白酶的作用机制目前尚不清楚,但推测真菌蛋白酶通过蛋白酶激活的2型受体以受体特异性的方式损伤上皮细胞84,或通过降解上皮细胞之间的紧密连接来允许增加的过敏原进入上皮下细胞层。
一些过敏原基因答:来自烟预测产生分泌的糖苷酶(具体地说,家族16葡聚糖酶和纤维素酶)。这些碳水化合物降解酶在过敏发病机制中的作用尚不清楚。家族16葡聚糖酶似乎具有细胞壁定位区域,并可能在致病发展或应激反应期间参与细胞壁重塑。值得注意的是,几种先天免疫反应是由真菌细胞壁葡聚糖触发的,研究致敏葡聚糖酶是否对这一过程有任何影响将是有趣的。
最后一类过敏原由酶和蛋白质组成,参与对抗氧化应激。这些包括蛋白质伴侣,如热休克蛋白和亲环蛋白,以及直接参与防止氧化损伤的酶,如锰超氧化物歧化酶(MnSOD),过氧还蛋白和硫氧还蛋白。似乎可以肯定的是,这些蛋白质将在受到宿主巨噬细胞攻击的萌发孢子中大量产生。这些蛋白质与人类对应物的高度同源性是惊人的,可能允许这些蛋白质直接与宿主免疫反应的组成部分相互作用。
因此,真菌是一种蛋白质的来源,可以破坏呼吸道,增强旁观者型反应,同时充当过敏原。这些特性的组合使它们对哮喘肺构成了非常有力的威胁。直接暴露于真菌过敏原和空气中的菌丝可能非常重要86.证据表明,这些过敏原可能与其他非过敏原蛋白质或毒素协同作用,以产生增强的宿主反应。
真菌和支气管扩张
最近也有证据表明,在重症哮喘门诊就诊的患者中,支气管扩张的发生率高于预期87.目前尚不确定支气管扩张的存在是否会导致不受控制的症状,并因此将其定义为严重,或者不受控制的哮喘是否确实可能是支气管扩张发展的危险因素。在这组患者中存在支气管扩张(或其他肺缺损)可能允许真菌定植,特别是耐热真菌答:来自烟。这样的情况将允许真菌抗原刺激的持久性原位,并可能有助于真菌致敏的特应性个体。真菌定植可能成为疾病的持续驱动因素。
长期接触真菌会导致哮喘?
真菌在严重哮喘中的致病作用的另一个可能的解释可能是真菌对特应性个体的长期定植。众所周知,真菌会在皮肤、指甲、鼻窦或呼吸道中定植并引起疾病。许多低水平感染,如鹅口疮或脚气,是长期复发的;因此,暴露于这些真菌,虽然不像呼吸道感染那样直接损害,但可能提供了过敏原暴露的慢性来源。协会毛癣菌属患有哮喘67通过抗真菌治疗改善哮喘88两者都表明慢性感染和哮喘之间可能存在联系。慢性真菌性鼻窦炎的缓解或改善可改善哮喘89- - - - - -91.可能霉菌相关性哮喘在哮喘引起的黏膜炎症多年后更为常见。除了提供慢性感染的来源外,真菌孢子或降解物质可能持续存在于常驻的肺巨噬细胞中。在小鼠中,过敏性肺为居住在肺中的免疫细胞内的真菌物质积累提供了一个允许的环境。先前致敏的小鼠(对答:来自烟或其他过敏原(如蟑螂抗原)在肺单个核细胞内积聚完整的孢子或部分降解的真菌物质92尽管这种持久性可能取决于所使用的高接种量或这些小鼠对疾病的遗传易感性。这些小鼠表现出慢性过敏性气道高反应性和炎症,不像非过敏性小鼠,在巨噬细胞中不积累任何真菌物质。从这些小鼠体内清除这种真菌物质会逆转这些主要特征。实验策略已成功用于消除真菌物质从肺部曲霉属真菌-致敏小鼠包括CC趋化因子受体(CCR)1基因缺失93, CXCR294或CCR495或消灭IL-1396或RANTES/ ccl5反应细胞97.所有这些方法也导致解决过敏性气道炎症和气道高反应性,并通过巨噬细胞和/或中性粒细胞增强肺先天免疫反应。有趣的是,先天免疫反应的重要性直接针对曲霉属真菌在过敏性肺中观察到答:来自烟缺乏CCR2 (CCL2受体)的致敏小鼠表现出明显增强的过敏性气道疾病,并且高度敏感曲霉属真菌呼吸道的生长98.趋化因子与趋化因子受体的相互作用如何调节先天肺和后天免疫反应曲霉属真菌没有被很好地理解。在CCR4-/-小鼠中观察到的增强的先天免疫反应似乎与髓系细胞(TREM)-1上表达的触发受体的表达和/或激活有关99,曲霉属真菌似乎强烈上调TREM-1的表达One hundred..承认曲霉属真菌是通过Toll-2受体101;在实验环境中,Toll-2激活可导致肺部炎症102.
非蛋白细胞成分在哮喘中的可能作用
这可能不是整个真菌菌丝或孢子引起的异常免疫反应,而是真菌细胞壁成分如葡聚糖或几丁质引起的103,104.葡聚糖也可用作真菌生物量的替代标记。在豚鼠体内,β1,3-d-葡聚糖导致肺嗜酸性粒细胞增多103β1,3-和暴露于大量的环境中d-葡聚糖与受刺激的血单核细胞中肿瘤坏死因子-α浓度降低有关104.
真菌过敏原与人类蛋白质的同源性:哮喘交叉反应的作用?
慢性哮喘的另一个可能的驱动因素是一些真菌抗原产生“自身免疫”交叉反应的可能性。例如,Asp f6(一种依赖于锰的超氧化物歧化酶)与人类酶密切相关,并产生一种自我延续的过敏反应105,106.皮肤测试对人类和真菌的交叉反应答:来自烟MnSOD和P2蛋白在过敏性哮喘中被证实答:来自烟106.解释过敏原如何触发人类自身反应的主要假设是,真菌蛋白与它们的人类副同源物具有显著的同源性,因此针对真菌蛋白的免疫反应也会针对人类对应物。的比较答:来自烟Asp f3、f6、f8、f10、f11、f12、f17、f18和f22与人蛋白有很强的同源性。一般来说,与人类蛋白质高度同源的过敏原可被归类为可能参与蛋白质折叠或氧化应激反应的细胞质成分。两种分泌的蛋白酶过敏原,Asp f10和f18,与人类蛋白质有显著的同源性。比较答:来自烟来自其他真菌物种的致敏蛋白的致敏原表明,许多高度保守的致敏原存在于这些物种中(表1)⇑).
挥发性有机化合物
此外,一个潜在的重要问题是大多数真菌产生挥发性有机化合物(VOCs)。虽然可以在堆肥堆中检测到107在其他环境,如卧室,暴露是不确定的。挥发性有机化合物显然是呼吸道黏膜的刺激物108.与建筑相关的VOCs可能会持续一段时间,但需要将其与家中真菌产生的VOCs区分开来。
因此,真菌有多种诱导和维持哮喘的方法。它们存在于空气中,并能够长时间在人体上寄生。它们会产生毒素、蛋白酶和酶,以及挥发性有机化合物,从而损害呼吸道。它们积极地产生各种致敏蛋白。作为同为真核生物的同类,它们与人类蛋白质的相似性本身就可能引起自身反应性反应。如果有的话,这些工具中的哪一种被用来操作和延续过敏和哮喘的机制仍有待确定。
年龄
在哮喘儿童中,对常见过敏性真菌的敏感(答:来自烟,青霉菌spp。链格孢属种虫害和枝孢属spp.)在英国和芬兰学童中相对不常见109与亚利桑那州相比26在澳大利亚,高达31%的哮喘儿童和高达23%的非哮喘儿童对至少一种真菌过敏原有反应29,31,110.敏化率可能会随着年龄的增长而下降111.真菌致敏性的丧失可能与免疫系统的“成熟”有关,由此推断,儿童时期的记录并不是儿童疾病的标志。
室内霉菌暴露
许多真菌在室外环境中大量存在,但在室内不太常见。相反的情况也是如此,不同的建筑有很大的差异110.除了外部真菌暴露引发哮喘外,室内霉菌暴露也可能导致哮喘严重程度,尽管数据不太有力。南威尔士的一项全科调查对9500名哮喘患者中的76名成年人进行了比较,并记录了RAST测试结果和他们家中的霉菌情况112.可见霉菌的哮喘患者发生哮喘的频率较高p .青霉素与对照组和家中没有霉菌的哮喘患者相比,RAST阳性,但总的来说,54%的哮喘患者是RAST阳性112.在魁北克省,室内过敏原致敏与哮喘密切相关34.许多患者在潮湿和发霉的房子里报告了呼吸道症状,对九项基于人群的研究的回顾发现,七项研究报告了真菌水平与健康结果之间的一种或多种正相关113.然而,测量和个人湿度评估,虽然明显与哮喘加重有关114- - - - - -117,都不可靠。在瑞典的一项大型研究中,水损害加上霉菌,但不是单独的,与呼吸困难有关115.Taskinenet al。109发现,在有潮湿和霉菌问题的学校就读的儿童中,哮喘的患病率与对照学校相似(4.8%),但哮喘症状,如喘息和咳嗽,在潮湿和霉菌问题的学校更常见,紧急就医也更常见(OR 2.0;p < 0.01)。在一项针对哮喘儿童的研究中,只有家中可见的霉菌生长(和吸烟)才被发现是重要的116.答:来自烟在普通的家庭被褥(枕头)中也发现了大量的真菌。118但目前还没有研究证实这种观察结果与哮喘的发生或严重程度之间存在相关性。很少有纵向数据评估家庭真菌菌群的任何趋势,而住房在过去几十年发生了变化,哮喘有所增加。一项研究研究了德国德累斯顿(Dresden)公寓卧室在安装隔热窗户和中央供暖系统前后的变化。119.兼有屋尘螨抗原和答:来自烟安装后浓度增加,而其他模具保持不变。室内尘螨将真菌作为其饮食的一部分,而室内尘螨的粪便可能为真菌的生长提供碳和氮来源。最近,在澳大利亚,Matheson等.120发现成年人的家庭暴露在枝孢属在过去的12个月里报告哮喘发作的几率增加了52%。
过敏性支气管肺曲菌病/真菌病
答:来自烟特别是一种主要的呼吸道过敏原,它导致绝大多数已知的过敏性支气管肺真菌病病例121- - - - - -125.本病可能是霉菌过敏的极端表现之一。ABPA的定义见表2⇓126,127.遗传影响在这一领域也很重要,例如,一些ABPA患者在表面活性剂A2上有缺陷128;人白细胞抗原(HLA)在ABPA (DR2和DR5)的限制在哮喘患者中也更常见曲霉属真菌但HLA DQ2(尤其是DQB1*0201)的存在提供了对ABPA的保护123.
使用重组答:来自烟抗原,库鲁普和克雷梅里74证明了IgE对ABPA和哮喘不同抗原的血清学反应,曲霉属真菌过敏的病人。其病理意义尚不确定,但在确定特定哮喘表型方面具有相当大的诊断效用。这些抗原中的四种(重组(r)Asp f1, rAsp f2, rAsp f4和rAsp f6)现在已作为rast上市。
抗真菌治疗
全身抗真菌治疗ABPA的潜在效用在20世纪90年代初首次显示129在美国,使用制霉菌素的雾化疗法已经失败130.伊曲康唑的两项随机安慰剂对照试验证实了这些结果131,132科克伦(Cochrane)的一项综述得出的结论是,这种疗法是有益的133.抗真菌治疗目前普遍用于ABPA,除了诊断不可靠和伊曲康唑吸收差的囊性纤维化(CF)患者。在其中一项研究中,伊曲康唑组显示痰中嗜酸性粒细胞、阳离子蛋白和全身免疫激活减少132.没有ABPA的难治性哮喘真菌过敏患者的治疗还没有系统的研究。应用氟康唑治疗11例哮喘患者皮肤真菌感染;所有患者的哮喘均有改善,同时类固醇需求和支气管过敏的减少毛癣菌属88.新出现的证据表明,使用两性霉素B鼻腔冲洗剂治疗过敏性真菌鼻窦炎患者,不仅对他们的鼻部症状有好处,而且对他们的哮喘也有好处90.因此,那些被真菌定植或感染的人似乎受益于抗真菌治疗。
在一项由当前作者进行的回顾性审计中,对曲霉属真菌(RAST阳性)和严重哮喘,但不符合ABPA标准,用伊曲康唑治疗数月。住院人数下降(前每年1.63人,后每年0.4人;P <0.05)和类固醇疗程(2.15年以前,0.43年以后;p = 0.07)有显著性差异,但总IgE和特异性IgE无显著性差异134.这些患者没有被证明被真菌定植,尽管研究不彻底,目前的真菌学方法不敏感。
尽管两项随机试验显示了伊曲康唑在ABPA中的一些益处,但现有的证据表明,在没有ABPA的情况下,抗真菌治疗对哮喘患者的潜在益处非常有限。任何观察到的效果的机制都需要探索,因为治疗可能减少或消除气道定植,但不能防止环境接触。是否在那些没有被真菌殖民或感染的人身上也能证明有益,还需要研究。另一种作用机制可能是伊曲康唑促进内源性或外源性类固醇活性135,或者对免疫系统有直接影响。很明显,有足够的证据支持对真菌致敏的严重哮喘患者进行抗真菌治疗的进一步前瞻性研究,但现在推测这些研究的结果还为时过早。
提出了术语
目前的作者提出了一个新的标签,用于那些患有持续严重或脆弱哮喘(尽管有标准治疗)和真菌致敏证据的患者,如阳性的刺痛试验,或真菌或真菌抗原特异性血液IgE测试,不符合ABPA标准。术语严重哮喘与真菌致敏(SAFS)被提出。这避免了任何直接因果关系的概念,但可以通过皮肤或血液IgE测试确定对一种或多种真菌敏感的患者。建议该术语应主要应用于成年期,因为致敏可能在儿童晚期消失。这个标签将有助于临床实践和研究,但一旦有更好的致敏测试,可能需要更精确的定义。
问题的规模
2002年,美国有15,960,496名成年人自我报告患有哮喘1.根据不同的定义,高达20%的哮喘患者可以被定义为严重哮喘30.尽管其他人估计的比例更低19.在这一组中,35-70%的人会有真菌过敏的证据30.,32- - - - - -35,37这取决于测试了多少真菌,以及是否同时考虑了RASTs和皮肤测试。这表明SAFS在美国影响了1,117,000-2,234,000人,在欧洲也有类似的数字。另一种估计方法是使用Zureik的研究等.30.,包括来自多个国家的数据,其中20.7%患有严重哮喘,22.1%的皮肤试验呈阳性答:alternata和/或c . herbarum30..根据这些假设,美国的病例数将为73万例。
结论
哮喘严重程度(包括意外死亡)与真菌暴露强度和/或反应性之间的关联证据是强有力的。目前的作者认为,严重哮喘的表型可能存在与真菌过敏原致敏有关。尚不清楚这种观察到的关联是由过敏性真菌在气道的定植引起的,还是对外源真菌的极端反应。如果被证实,严重哮喘与真菌致敏相关的观点可能是一种类似过敏性支气管肺曲霉菌病的病谱的一部分。这表明伴有真菌致敏的严重哮喘是严重哮喘的一种表型,与过敏性支气管肺曲霉菌病是分开的。需要制定临床验证的定义,特别是考虑到皮肤测试试剂的可变性,患者对不同的真菌过敏,以及哮喘严重程度的不同定义。对真菌致敏的严重哮喘的抗真菌治疗应在对照试验中进行研究。
- 收到了2005年6月27日。
- 接受二零零五年十一月十二日。
- ©ERS期刊有限公司