哮喘是世界范围内临床流行的重要疾病。尽管对发病机制有了更好的了解,但诱发和持续疾病的机制在很大程度上仍是未知的。现在公认的是,气道炎症和支气管的结构改变是重要的特征。这些结构变化与临床和功能异常之间的关系显然值得进一步研究。这些发现导致吸入性皮质类固醇作为哮喘的关键治疗的使用的加强。然而,尽管有长期的专家随访和持续的最佳治疗,仍有患者有持续的症状、肺功能改变和高急性加重率。这些重症患者在日常生活中有重大障碍,并应对哮喘造成的大部分费用负责1.因此,更好地理解导致这种严重表型的机制是非常重要的。
差不多一个世纪以前了,埃利斯2强调哮喘的病理可以通过检查活着的病人的痰或在发作期间死亡的病人的肺来调查。通过描述痰液中细长的上皮细胞,以及在大多数致命病例中假分层和纤毛上皮的异常,这些来源阐明了支气管上皮的作用,尽管在位置和范围上存在很大差异2.上皮细胞的作用在15年前被更详细地研究过,它们对炎症和损伤的反应在哮喘中明显是异常的3..
变应原是潜在的有害因素,可能相互作用并损伤支气管上皮,导致哮喘等长期疾病的发展。在一个使用在活的有机体内刺激试验显示,它们通过诱导增殖干扰支气管上皮的稳态4.众所周知,病毒感染是大多数儿童和成人哮喘加重的诱因。它们与支气管上皮相互作用,参与气道的结构改变,导致支气管高分泌和高反应性,在一些动物模型中持续时间≥1年,模拟人类疾病的持久性5.几种与炎症相关的不同机制可诱发哮喘中的上皮损伤。炎症细胞释放的介质,如阳离子蛋白、各种蛋白水解酶、金属蛋白酶和氧反应物种,是潜在的罪魁祸首。支气管水肿和血管渗漏参与了哮喘支气管上皮层的脆弱。早期的修复过程试图恢复组织的完整性。这些事件的动态是复杂的,包括细胞激活和死亡,但也增殖,迁移和分化。修复上皮产生各种生长因子,能够激活粘膜下层的结构细胞,包括成纤维细胞和平滑肌细胞。这种细胞间的合作使得一些作者推测哮喘患者气道的结构变化是由于上皮间质营养单元的重新激活,这一营养单元控制着产前气道的形态发生6.
哮喘时,支气管上皮发生改变,显得脆弱而活跃。异常包括最浅层上皮的缺失、纤毛细胞的破坏、生长因子释放的上调以及受体(如表皮生长因子受体(EGFR))的过表达。支气管内活检观察到的上皮大体形态一直存在争议。早期研究人员在观察支气管内活组织检查时报告了上皮细胞脱落,现在认为这至少部分是由于取样程序。尽管有这个潜在的混杂因素,上皮的脆弱性仍然是一个现实7.没有单一的研究已经证明吸入性皮质激素的能力,以恢复一个完全正常的上皮层8.
在这一期的欧洲呼吸杂志,汉密尔顿等.9报告重度哮喘患者纤维支气管镜下支气管上皮细胞上皮酪氨酸磷酸化的改变。支气管内活检或移植毛刷细胞用于分析不同的信号通路。有趣的是,与正常受试者和病情较轻的患者相比,重症患者的细胞发生的这些变化相当独特。磷酸酪氨酸水平没有受到吸入皮质激素6周治疗的影响。在严重哮喘患者的上皮细胞中发现表皮生长因子酪氨酸激酶上调在体外实验证明皮质激素无法抑制EGFR和一些下游或相关蛋白的磷酸化,如丝裂原活化蛋白激酶。
在严重哮喘中,受体(如EGFR)的表达上调,而不受包括皮质类固醇在内的当前治疗方法的影响10.在皮质依赖患者的支气管内活组织切片中,细胞存活和增殖标志物与激活标志物(如核因子-κB)共同表达。重症哮喘患者上皮层较轻症患者厚,很少发现凋亡细胞。这项研究表明,在严重的哮喘中,上皮细胞与异常的修复过程有关,尽管上皮细胞没有脱皮10.值得注意的是,哮喘上皮细胞中周期蛋白依赖的激酶抑制剂p21WAF的上调可能导致了这种延长的激活,尽管这种增殖没有失去控制11.这种酶调节细胞的增殖速率,不受皮质激素的影响。它可以由各种介质和生长因子诱导,包括转化生长因子-β,这被发现在哮喘气道过量产生12.结合支气管内活检分析所得结果体外使用刷状上皮细胞的原代培养有助于建立上皮异常作为严重哮喘病理生理学的潜在内在因素。
炎症的解决是一个由内源性抗炎介质控制的高度协调、活跃的过程。这些介质可以关闭趋化作用和白细胞的激活,逆转血管异常。花生四烯酸通过脂氧合酶相互作用的跨细胞代谢产生了类二十烷代谢产物的脂素家族。支气管上皮中富含15种脂氧合酶衍生产物,表明其具有作为天然抗炎产物来源的潜力。最近发现,与轻度、控制性哮喘相比,严重哮喘与脂素a4生产的减少有关13.脂质介质是解决炎症的潜在必要成分,避免进一步放大导致组织重塑。这些发现为开发稳定的模拟药物提供了一些理论基础,它可以影响哮喘慢性炎症的关键方面。
这些数据有助于强调上皮作为严重哮喘的重要伙伴,并可能表明支气管上皮细胞内信号通路作为新的治疗干预的潜在靶点,糖皮质激素和长效β2-激动剂疗效有限。
- ©ERS期刊有限公司