文摘gydF4y2Ba
肿瘤坏死因子受体(TNFR)和Fas受体(FasR)与间质性肺疾病的发病机理。当前作者检查TNFR-1的表达,TNFR-2和FasR支气管肺泡细胞过敏性肺炎(惠普)。gydF4y2Ba
细胞表面受体表达在支气管肺泡灌洗细胞被免疫细胞化学分析在11个惠普的病人,11特发性肺纤维化(IPF)患者和10控制。gydF4y2Ba
TNFR-1, TNFR-2和FasR表示在一个更高比例的肺泡巨噬细胞(AM)在惠普与控制和IPF患者相比。TNFR-2和FasR表达在惠普的淋巴细胞也高于控制和IPF。TNFR-1, TNFR-2和FasR表达相关与淋巴细胞的比例,积极和消极的百分比在惠普。表达TNFR-1我和TNFR-2惠普的淋巴细胞与中性粒细胞的百分比。gydF4y2Ba
总之,本研究显示的证据改变表达的肿瘤坏死因子受体超家族过敏性肺炎。gydF4y2Ba
肿瘤坏死因子(TNF)gydF4y2BaαgydF4y2Ba促炎细胞因子,主要由激活单核细胞/巨噬细胞,发挥其功能通过绑定到其同源肿瘤坏死因子受体(TNFR) 1和TNFR-2在细胞表面。这是涉及许多炎症性肺部疾病的发病机理gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。TNF-α引发的生物效应包括细胞毒性,参与内毒素休克,炎症,免疫调节,增生性和抗病毒反应gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
的TNFR超科是一组细胞表面受体的关键是参与体内平衡的维护免疫系统。这些受体可以导致细胞死亡或生存的免疫细胞的结扎时相应的配体gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。一些研究显示凋亡受体的参与在间质性肺疾病gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
肿瘤坏死因子受体,TNFR-1 (p55/60 CD120a)和TNFR-2 (p75/80 CD120b),可以作为膜相关存在或可溶性蛋白质。可溶性受体拥有TNF-neutralising能力gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。TNFR-1股同源性与Fas和包含一个死亡域细胞质尾转导死亡信号的能力。TNFR-2不包含死域在其胞质尾;在TNF-mediated信号转导的作用被认为是间接的,它似乎帮助招募TNF细胞膜并将信号传递到TNFR-1gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,或调节的TNF是TNFR-1访问gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。肿瘤坏死因子受体可导致细胞死亡或生存。肿瘤坏死因子和Fas-mediated诱导细胞凋亡gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba还存在的激活。TNF-mediated抗凋亡涉及TNFR-associated因子2,间接绑定通过TNF TNFR-1 receptor-associated死域和receptor-interacting蛋白质或直接与TNFR-2结合。这激活核转录因子-gydF4y2BaκgydF4y2BaB,也触发了炎症和调节细胞凋亡中起着重要的作用gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
Fas受体(FasR;Apo1 / CD95)可以调节细胞凋亡在易感靶细胞绑定到Fas配体(FasL)或织anti-Fas抗体gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。溶性亚型的Fas分子已确定,可以阻止FasL诱导细胞凋亡gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。Fas系统的失调,导致加速Fas-mediated死亡,已经涉及到疾病。相比之下,缺乏Fas-mediated细胞凋亡,gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba受体和配体的遗传变异现象,已被证明导致lymphoproliferation综合症和自身免疫在鼠标菌株和病人gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
TNFR-2的表达和FasR被发现增加支气管肺泡灌洗(BAL)淋巴细胞结节病和过敏性肺炎(惠普)和循环从外周血t细胞在两种疾病gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。相比之下,表达TNFR-1 BAL淋巴细胞在两种疾病,没有被观察到,只有小表达式被报道在惠普血液淋巴细胞gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。TNFR-1和FasR BAL的表达增加巨噬细胞被指出在结节病gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。这两种受体在调节在类风湿性关节炎滑膜组织细胞与外周血单核细胞(PBMC)gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。调节FasR描述在周边t细胞的表达在系统性红斑狼疮(SLE)患者gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。因此,它已经表明,这三种受体的表达参与炎症免疫反应。gydF4y2Ba
在惠普的发病机制,牙槽炎与许多内源性介质,特别是TNF-α。测试是否增加表达TNFR-1, TNFR-2 FasR存在炎症反应的惠普,当前作者评估这三个由肺泡细胞受体的表达在惠普的患者,与患者相比特发性肺纤维化(IPF)和对照组。gydF4y2Ba
材料和方法gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
总共11个患者HP(意味着±gydF4y2Ba扫描电镜gydF4y2Ba年龄51.4±3.4岁)进行调查(表1所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。都是未经处理的时候落下帷幕。他们灌洗后0 - 4天最后抗原暴露。七是虎皮鹦鹉追星族,两鸟追星族和两个加湿器的肺。其中三个面对急性疾病,和八慢性的阴险的形式开始。所有患者完成以下诊断标准:1)有机抗原接触史;2)临床症状和体征与惠普一致;3)辐射特性和/或功能异常间质性肺病的特征;4)对一个或多个有机抗原血清沉淀素的证据;和5)BAL流体与淋巴细胞增加。 The manifestations on high resolution computed tomography (HRCT) of the eight patients with chronic form showed widespread, dominant ground-glass densities, with only minor reticular shadowing and no honeycombing. Late-stage cases with extensive fibrosis were not investigated in this study.
总共11个IPF患者(年龄为70.7±1.5岁)被包括在内。他们都完成了最近出版的美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准,包括IPF诊断的HRCT特征188bet官网地址gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。没有左心室心力衰竭或慢性肺部感染的历史。gydF4y2Ba
对照组由10例(年龄为51.3±5.4岁)。间质性肺病的他们没有证据,没有暴露于抗原导致惠普的历史。他们接受了各种原因诊断支气管镜检查(纵隔异常,胸膜疾病,涉嫌复发肺结核没有证实,排除结节病或其他间质性肺病)和正常BAL细胞学。gydF4y2Ba
从患者获得书面知情同意是根据机构的指导方针。gydF4y2Ba
支气管肺泡灌洗gydF4y2Ba
拜尔港是由灌输的总量200毫升无菌等渗盐水在10×20毫升整除为正确的中间或左小舌的叶gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba与直接的愿望fibreoptic支气管镜后被温柔的吸能整除。检索量> 50%。恢复BAL流体通过两层无菌纱布过滤,随后在500×离心机gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟在4°C。这些细胞被计算在一个血球计。细胞生存能力评估通过台盼蓝染料排斥和手机号被一个标准的血球计算。与May-Grunwald-Giemsa细胞差异进行涂片染色计数600个细胞。gydF4y2Ba
采用免疫分析gydF4y2Ba
单克隆抗体(MAb)用于分析包括CD3、CD4和CD8 (Dako,哥本哈根,丹麦),FasR(美国纽约北部生物技术结合,普莱西德湖),TNFR-1 (Bender MedSystems,维也纳,奥地利),和TNFR-2 (Serotec有限公司,英国牛津大学)。peroxidase-antiperoxidase (PAP)方法应用于确定膜抗原在刚落下帷幕的细胞复苏,如前所述gydF4y2Ba18gydF4y2Ba。简单地说,10毫升细胞悬液(5×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)被添加到反应领域的附着力幻灯片(Bio-Rad,慕尼黑,德国)10分钟。细胞在玻璃表面后,他们孵化与马伯15分钟和0.05%戊二醛固定为5分钟,然后洗了三次HEPES-buffered洗涤溶液含有氯化钠和氯化钾。细胞培养与gelatine-containing猪血清中补充10%和0.2%牛血清白蛋白为15分钟,以防止非特异性结合的免疫球蛋白(Ig)玻璃和细胞。随后,这些细胞被孵化与兔子anti-mouse免疫球蛋白,然后猪anti-rabbit免疫球蛋白,最后,每个孵化与兔巴氏immunocomplex,持续5分钟(从Dako试剂)。Diaminobenzidine作为底物反应的可视化,以及OsOgydF4y2Ba4gydF4y2Bapost-fixation。免疫染色的特异性是由省略使用鼠标的主要马伯反应区和免疫球蛋白。没有观察到交叉反应。评估的阳性细胞百分比,≥200巨噬细胞或淋巴细胞在光学显微镜下计算。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
所有数据都表示为±gydF4y2Ba扫描电镜gydF4y2Ba。惠普之间的差异和控制或使用Mann-Whitney IPF比较秩和检验(非参数数据)或一个未配对t检验(参数数据)。分析了不同参数的相关性斯皮尔曼等级相关系数。一定程度的接受为显著p < 0.05。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
支气管肺泡灌洗液细胞的发现gydF4y2Ba
如表2所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba患者,惠普在总细胞数显著增加,淋巴细胞和肥大细胞的比例,显著减少巨噬细胞的百分比与控制和IPF相比,显著增加中性粒细胞和嗜酸性粒细胞只有在与控制。巨噬细胞的比例有显著差异,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞IPF和控制之间的关系。gydF4y2Ba
TNFR-1, TNFR-2和FasR BAL细胞gydF4y2Ba
的百分比TNFR-1 +肺泡巨噬细胞(AM), TNFR-2 +点和FasR +点是在惠普远高于在控制和IPF患者(p < 0.01;图1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。TNFR-2 +的百分比很低在IPF控制(p < 0.05)。TNFR-1落下帷幕淋巴细胞不表达。TNFR-2 +和FasR + BAL淋巴细胞百分比显著升高在惠普相比,控制和IPF(图1 bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。在IPF FasR表达了BAL淋巴细胞百分比显著高于控制。gydF4y2Ba
相关性TNFR-1 + TNFR-2 +和FasR + BAL细胞和其他矿山参数gydF4y2Ba
如表3所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba,关闭之间的相关性被发现的比例FasR +我的比例TNFR-1 +点和TNFR-2 +点,以及TNFR-1 +点和TNFR-2 +点之间(r = 0.84, p < 0.001;r = 0.7, p = 0.015;分别为r = 0.6, p = 0.047)。TNFR-1的表达,TNFR-2 FasR将积极与淋巴细胞的百分比(r = 0.72, p = 0.01;r = 0.8, p = 0.001;分别为r = 0.87, p < 0.001),与巨噬细胞的百分比和消极落下帷幕的惠普患者(r = -0.83, p < 0.001;r = -0.76, p = 0.006;分别为r =−0.83, p < 0.001)。落下帷幕的中性粒细胞比例惠普与TNFR-1的表达我和TNFR-2 BAL淋巴细胞(r = 0.61, p = 0.04;分别为r = 0.68, p = 0.02)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
在这项研究中,作者当前显示的百分比TNFR-1 +点,TNFR-2 +点和FasR +点,TNFR-2 +和FasR + BAL患者淋巴细胞明显高于惠普相比,控制和IPF患者。有积极的表达之间的相关性TNFR-1和TNFR-2在惠普。gydF4y2Ba
最近,它已经表明,惠普的特点是一个辅助(Th) 1型细胞因子反应,包括增加释放白介素(IL) -12和地震gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。许多其他促炎细胞因子,特别是TNF-α由巨噬细胞,在惠普的炎症反应中发挥作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。肿瘤坏死因子受体的角色定义这种疾病的发病机制仍然不佳。gydF4y2Ba
先前的研究从目前作者透露TNFR-1和FasR BAL的表达增加巨噬细胞结节病的患者,这是另一个肉芽肿性肺部疾病gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。TNFR-2的表达和FasR据报道在结节病和惠普BAL淋巴细胞增加gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。与这些数据协议,GaedegydF4y2Ba等gydF4y2Ba。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba在一群各种肺部疾病患者TNFR-1主要是表达我和PBMC, TNFR-2主要发现是,PBMC BAL淋巴细胞。gydF4y2Ba
在小鼠模型中,TNFR-2可以引发细胞凋亡的激活t细胞,并超过三分之二的凋亡细胞被发现CD8 + t细胞gydF4y2Ba22gydF4y2Ba。TNFR-2-deficient CD8 + t细胞对Fas / FasL-induced细胞死亡gydF4y2Ba23gydF4y2Ba。TNF介导的死亡大部分CD8 + t细胞,而FasL介导大多数CD4 + t细胞的死亡gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。TNFR-2也可以信号淋巴细胞激活,见concavalin所引起的对人类的胸腺细胞和外周t细胞gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。在最近的研究中,表达的增加TNFR-2 BAL淋巴细胞在惠普被发现,它的特点是intra-alveolar积累的CD8 + t细胞。TNFR-2表情这样的CD8 + t细胞在惠普以可能触发这些细胞凋亡。以前,这是表明可溶性TNFR-2水平增加惠普的落下帷幕gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,暗示这可能作为消除负面的反馈机制的差别,对这些基因的激活t细胞内的肺泡空间惠普为了抑制强烈的肺部炎症。gydF4y2Ba
增加FasR表情周边t细胞和PBMC在结节病和惠普已经发现,对系统性红斑狼疮和外周t细胞。这是讨论的可能机制淋巴球减少症观察系统性红斑狼疮gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。在结节病FasR也可以表达gydF4y2Ba6gydF4y2Ba和人类血液嗜酸性粒细胞gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。目前的研究显示,FasR表达式在惠普,BAL淋巴细胞增强。FasR表情是积极与相关的表达TNFR-1, TNFR-2和淋巴细胞的比例,和消极的百分比在惠普。最近的一项研究表明,循环单核细胞和组织巨噬细胞释放TNF-α和Fas结扎后引发gydF4y2Ba27gydF4y2Ba。这表明Fas结扎可以促进炎性活动。可想而知,FasR + TNFR-1表达的增加和TNFR-2点激活的可能指标点及其促炎的活动,而FasR和TNFR-2 BAL淋巴细胞表达的增加可能相关的激活淋巴细胞凋亡的发生肺惠普的微环境。gydF4y2Ba
在目前的研究中,这是证明TNFR-1的表达与TNFR-2的表达密切相关,和这两个受体与淋巴细胞的比例,与巨噬细胞的百分比和反向BAL惠普的病人。TNFR-1和TNFR-2表达的增加很可能反映了当地的肺的炎症活动。当前作者进一步发现表达TNFR-2 BAL TNFR-1的淋巴细胞和与中性粒细胞的百分比在惠普病人的落下帷幕。沿着这些线路,最近的一项研究表明,TNFR-1促进中性粒细胞招募落下帷幕后流体吸入脂多糖的老鼠gydF4y2Ba28gydF4y2Ba。因此,TNFR-1和TNFR-2可能有一个函数来招募中性粒细胞向当地炎性肺。gydF4y2Ba
IPF是一种慢性fibroproliferative疾病,并建议Th2-mediated响应。一项研究提出,上皮细胞的凋亡Fas-FasL交联是纤维化有因果联系gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。BAL淋巴细胞表达Fas的百分比是IPF的更高比控制,但低于惠普。没有表达的差异之间的其他受体肺泡细胞IPF和控制,除了较低比例的TNFR-2 +是IPF的控制。gydF4y2Ba
综上所述,本研究表明肿瘤坏死因子表达增加的证据receptor-1,肿瘤坏死因子受体2和Fas受体在支气管肺泡灌洗细胞过敏性肺炎相比,控制和特发性肺纤维化。这三种受体表达的增加在过敏性肺炎的发病机制可能是重要的。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2004年7月16日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2005年2月4日。gydF4y2Ba
- ©人期刊有限公司gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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