摘要
炎症在发展和动脉粥样硬化的并发症主要作用。在这里,吸入糖皮质激素(ICS),用于其抗发炎的特性,对急性心肌梗死(AMI)的风险的剂量相关影响,慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者队列进行了研究。
萨斯喀彻温省(加拿大)卫生服务数据库用于形成基于人口的5,648名患者的群组,≥55岁,他在1990年至1997年间接受了第一次治疗普遍存在的待遇。进行了嵌套案例控制分析,其中371例呈现根据队列进入和年龄的年龄,第一AMI与1,864个控件相匹配。条件逻辑回归用于估计IC,调整使用口腔皮质类固醇,COPD,性别,全身高血压,糖尿病和心血管疾病的严重程度后,估计IC的效果。
42.2%的病例和46.4%的对照组在前一年使用了ICS。总的来说,目前ICS的使用与AMI风险的显著降低无关。然而,在50-200 μ g·d剂量范围内观察到AMI风险降低32%−1.
总之,非常低剂量的吸入皮质类固醇可能与急性心肌梗死的风险降低相关。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是缓慢进行性和大部分不可逆的气流限制1.气道和肺实质的炎症变化被认为是肺功能下降的原因。作为COPD和哮喘份额常见疾病特征,因为皮质类固醇有效地治疗哮喘中的气道炎症,这些药物现在广泛用于COPD的治疗2,3..然而,众所周知,皮质类固醇会促进高血压、高脂血症和葡萄糖耐受不良4- - - - - -6,是公认的心血管疾病的危险因素。由于糖皮质激素对心血管系统的影响与剂量有关,吸入糖皮质激素(ICS)中所含的低剂量被认为几乎没有心血管副作用。
炎症在冠状动脉粥样硬化斑块的发生和发展中起着重要作用7以及急性冠状动脉综合征等并发症8- - - - - -10.在临床研究中,发现炎症的标志物,如C反应蛋白,预测未来心肌梗死的风险11,12.它,因此,有人建议,消炎药可以预防心血管疾病13随着它的抗血小板效应,Aspirin观察到的风险降低也可能是由于其抗血小板效应11.尽管有有限的全身副作用,ICS具有全身抗炎特性14.这是,因此,有可能是ICS还可能防止急性冠脉综合征。事实上,最近的一项研究显示,哮喘患者的人口ICS对急性心肌梗死(AMI)的风险有保护作用15.
因此,在这项研究中,ICS对急性心肌梗死的风险的影响是慢性阻塞性肺病患者的基于人群的样本中进行评估。有人假设,ICS的效果与剂量相关,具体地,一个保护作用达到的剂量大到足以有全身作用的,但小到足以不诱导的副作用。
方法
数据和人口来源
萨斯喀彻温省(加拿大)的健康保险数据库构成了主要数据来源。这些数据库包括所有符合健康保险条件(〜100,000)的居民。大约9%的人口有其他机构支付的毒品处方,因此,不符合门诊处方药物福利16.这些数据库已广泛用于研究,并为每个人提供有关处方、住院时间、使用医生服务和重要状态信息的有效信息。医院分离数据库中心血管疾病的记录已经被研究并发现是准确的17.受试者无法识别,也没有联络,以得到补充信息。
新的COPD患者以人群为基础的队列根据分配的药品定义:进入队列,需要至少三个处方,在两个不同的日期,在任何1年期间,吸入或口服β的2激动剂,黄嘌呤或异丙托(下术语支气管扩张分组)。入场日期是第三处方为1990年1月1日和12月31日之间的支气管扩张剂,1997年患者的时间≥55岁人群在进入,谁没有收到任何支气管扩张剂,抗哮喘药(色甘酸钠,奈多罗米或酮替芬),或者在先前5年鼻或ICS都包括在内。通过这种方式,它希望多数患者新发COPD将被包括在内,与前哮喘患者将被排除在外。还要求受试者已在健康计划已经注册了至少5年,企图排除谁曾在5年队列进入之前有一个急性心肌梗死患者。随访患者直到第一次AMI的日期,1999年12月31日,或覆盖的结束(包括省内或死亡的移民),以先到者为准。
结果
感兴趣的结果是第一,致死或非致死性,急性心肌梗死。例使用从医院分离数据库出院诊断和根本死亡原因从生命的统计信息标识18.急性心肌梗死的第一次住院或死亡日期的日期确定的指标日期。AMI在医院分离数据库记录先前已研究。相比于病历,医院分离数据库诊断协议是高达97%17.
研究设计
在队列中采用嵌套病例对照分析。这使得人们可以将注意力集中在直接导致感兴趣的急性心肌梗塞事件发生的那段时间内的药物暴露。病例和所有可用的对照组在年龄(±1岁)和队列入组日期(±6个月)上进行匹配,以控制随时间的趋势。对照组必须在他们匹配的病例发生AMI(索引日期)时处于危险状态;也就是说,控制人员必须是活着的,居住在萨斯喀彻温省,并且没有急性心肌梗塞(AMI)。
曝光
从药物处方数据库中鉴定的所有IC处方被转化为ECHlomethasone等效剂量19.如果受试者在指标日期前60天内配发了一罐高剂量倍氯米松或布地奈德,或在指标日期前30天内配发了一罐低剂量倍氯米松或布地奈德或其他类型的ICS,则认为他们目前暴露于ICS。如果在同一天分发了超过一个毒气罐,则认为这些毒气罐在连续的时间内被使用过。由于数据库中没有提供剂量,每个处方的持续时间是根据临床建议和配药数量估计的。平均日剂量ICS计算除以总mg分发在过去12个月内通过365或后续的持续时间在后者是短于1年的日子。平均每日剂量被分为三个类别< 50µg, 50 - 200µg和> 200µg·−1.对于当前暴露的受试者,持续暴露的持续时间定义为平均每两个月灌满一罐药,并允许延迟处方持续时间的1/3。从最后一个处方结束的持续时间决定了最近的用药情况。由于没有医院配药的信息,当患者在指标日期前3个月内住院时间为>30天或>90天的住院时间为>90天时,被排除在外。
协变量
对以下AMI危险因素进行了调整:性别、全身性高血压、糖尿病、高脂血症、心血管疾病,根据入组前1年期间配药(全身性高血压、糖尿病、高脂血症)或入组前任何时间的出院诊断(心力衰竭)或两者(缺血性心脏病)定义为存在或不存在。
呼吸系统疾病的严重程度是通过对年龄和疾病的持续时间匹配控制了,并通过调整用于COPD恶化和共同药物如下:处方数用于吸入β2激动剂,黄嘌呤类或前12个月异丙托铵,并在前12个月的口服皮质类固醇的毫克总数(在氢化可的松当量毫克表示)。在随访期间COPD的恶化的次数被定义为慢性阻塞性肺病作为主放电的诊断,并且其中,在7天的时间窗口内,抗生素和皮质类固醇同时规定的次数住院次数。
统计分析
所有的分析都使用了匹配数据的技术。由于在每个风险集中每个病例的对照数不同,描述统计量由每个匹配集中对照数的倒数加权。这相当于将对照数量标准化为每个病例一个对照。使用多变量条件logistic回归模型计算优势比、嵌套病例对照分析中的等效率比(RR)和95%置信区间。参考类别是在索引日期之前的12个月期间内没有使用ICS。该模型被调整的混杂因素和协变量发现修改的影响。为了调整COPD的严重程度,我们测试了不同的模型。在最后的模型中,严重性的评估是基于数量的发作之前,支气管扩张剂的罐数或处方nebulised支气管扩张剂(归类为0,1 - 12或> 12)在12个月之前,和口服皮质类固醇的剂量在前12个月。为了评估口服皮质激素是否可能以非线性方式与AMI相关,二次样条被纳入条件logistic回归模型。该方法将协变量范围分割成几段,并对每一段进行线性和二次拟合。 A restriction is also added to ensure that the estimated hazard ratios are continuous across segments.
结果
定义了接受第一次治疗COPD的5,648个受试者的队列。共有694名科目,其记录建议他们在队列进入之前遭受了AMI,被排除在外。在队列进入后的第一个AMI的392例中,被排除了六种案件,因为他们首次在卫生计划中注册<5年以前和其他15岁,因为它们在3个月内30天的住院治疗持续时间或90天在索引日期前的12个月内,因此,有关IC的使用信息,则无法实现大量时间。应用相同的选择程序对控制。因此,结果基于371例(256例非常规AMI和115例致命AMI),他与1,864个对照匹配。分析中包含的受试者的平均年龄为77.7 YRS(范围57-98)。表1中描述了COPD治疗和群组的医疗特性⇓.
The RR presented in tables 2⇓- - - - - -⇓4⇓在过去3个月,高血压,糖尿病,缺血性心脏疾病和心脏衰竭在调整性别,COPD的严重程度,住院治疗。用于治疗高脂血症的调整,使用阿司匹林和其他抗炎剂的没有修改ICS使用和AMI之间的关联;因此,不包括在最终的模型这些变量。
在the prior year, ICS had been dispensed to 42.3% of case subjects (n = 157) and 45.7% of controls (n = 864) (table 2⇑).目前使用ICS的RR为0.82(0.57-1.16)。ICS平均每日剂量<500µg时,AMI的RR <1,大剂量时恢复到基线(表3)⇑).第二层平均日剂量(50-200 μ g)与AMI风险显著降低相关(RR 0.68(0.47-0.99))。图1以连续的方式描述了ICS的剂量相关效应⇓.
连续皮质类固醇使用的持续时间与AMI的风险无关(表4⇑).然而,在目前的使用者中,对照组的平均用药时间比病例组长,但没有显著性差异(表4)⇑).它们最近的使用情况与AMI风险无关(数据未显示)。
讨论
这项研究发现,ICS对于每天服用50-200毫克倍氯米松或同等剂量的药物,具有保护AMI风险的作用。对于高剂量ICS,风险恢复到基线水平。
ICS对急性心肌梗死的风险的有益效果可以通过ICS的抗炎作用来解释。皮质类固醇的抗炎作用包括各种各样的被现在被认为是急性心肌梗死的发生中央部件的影响。动脉粥样硬化斑块的急性修饰涉及增强斑块内炎症活性7也可能是整个冠状动脉20.,沉淀AMI。皮质激素的抗炎作用包括修饰大量基因的表达,进而抑制细胞因子(白介素(IL)-2、IL-6、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ)、粘附分子(细胞间粘附分子1、内皮白细胞粘附分子1)、酶(诱导型一氧化氮合酶,环氧合酶,胶原酶)和其他蛋白质(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)参与炎症21,22并涉及急性冠状动脉综合征的发病机制8.此外,皮质类固醇的抗动脉粥样硬化特性已经在一些动物研究中得到证实23- - - - - -26.高剂量缺乏益处可能合理地反映了对其他风险因素的抵消不良影响,或患有更严重疾病(本身与心血管发病率有关)的患者被分配更高剂量的事实。最近,罪等等。27c反应蛋白(c反应蛋白本身是急性冠状动脉综合征风险增加的标志)的降低,在数周的高剂量ICS治疗期间。
对这里提出的发现的其他解释也是可能的。正如Suissa所讨论的等等。15,ICS的上AMI的风险的观察到的作用可能是由于更好地控制呼吸系统疾病,无论是通过还原急性加重和相关联的缺氧的数量,或通过提高气流受限于类固醇反应者的子组。虽然ICS是在COPD有限的益处,九个临床试验的荟萃分析显示,对于> 6个月大剂量ICS治疗的患者中恶化的次数减少了30%28.目前的分析根据急性心肌梗死前的急性加重次数以及支气管扩张剂和口服皮质类固醇的用量进行了调整。因此,虽然COPD的严重程度可能存在残留混淆,但作者认为这不太可能解释这些发现。
目前的研究应在解释结果被认为是限制。首先,其上的ICS的效果进行评估所依据的剂量是从所填写的处方计算。如果受试者服用小于推断剂量分配,对急性心肌梗死的危险性低剂量ICS的有益影响可能被低估。此外,在高剂量缺乏ICS的保护作用,认为对低剂量ICS的有益影响可能体现合规行为符合条件的正规治疗的可能性,本身具有较好的预后相关29.其次,考虑COPD的严重程度是一个挑战。然而,控制年龄、疾病持续时间、慢性阻塞性肺病加重频率和其他配药治疗应该提供一种很好的衡量慢性阻塞性肺病严重程度的方法。ICS患者可能更严重1和心血管疾病的风险较高30.- - - - - -32比没有接受这种治疗的病人多。因此,混淆适应症不太可能解释观察到的50-200 μ g ICS的保护作用。然而,因适应症而混淆可能掩盖了大剂量ICS的保护作用,因为肺部疾病的严重程度可能导致残留混淆。有必要对皮质类固醇的剂量进行进一步的研究。
目前研究的另一个限制是缺乏对吸烟的信息,AMI的重要危险因素在管理数据库没有收集。混淆ICS和AMI之间的关联,目前吸烟会对即使在调整了加重和伴随呼吸药物的次数后,将与使用ICS的关联。
总之,本文的结果提示吸入皮质激素可能与降低急性冠状动脉事件的风险有关。在50-200µg·d的剂量范围内观察到这种风险降低−1倍氯米松或同等物质的含量。然而,这个治疗窗口可能取决于人群和研究环境。其作用机制尚不清楚,目前的结果是否与剂量有关,或给药途径是否也有重要作用,尚不能确定。吸入性糖皮质激素对急性心肌梗死风险的影响需要进一步研究,因为吸入性糖皮质激素可能提供一些临床益处,严重副作用少,成本合理。
致谢
笔者想感谢A. Kezouh和M. Senecal数据库管理和统计咨询意见。笔者也想感谢C. Quach和M. Kosseim的编辑意见。
脚注
对于编辑评论见589页。
- 收到了2004年6月30日。
- 接受2004年12月13日。
- ©ers Journals Ltd