金的手稿et al。1在本期的欧洲呼吸杂志增加了囊性纤维化(CF)跨膜传导调节因子(CFTR)突变至少在一定程度上可能是CF队列中骨密度低的原因。来自全球的100多份出版物(大多数是在过去十年中)描述了CF成人和(在较小程度上)儿科人群的低骨密度。发病机制,流行病学,临床表现,预防和治疗的选择都在前面讨论过2.尽管CF患者骨密度低的主要临床相关指标是肺功能、体重指数和皮质类固醇的使用2金的出色工作et al。1首次报告了与ΔF508 (CFTR的主要致病突变包括苯丙氨酸508的缺失)的直接联系。而其他人在过去寻找这种联系,但没有成功3.- - - - - -5这是金的工作et al。1确实提出了一些非常有趣的可能性。
最基本的问题是:CFTR突变是否会导致骨密度低,如果是,其机制是什么(通过直接通道功能,与其他离子通道或其他方式相互作用)。这篇社论将几乎完全集中在这个话题上,因为CF骨病的其他方面已经在其他地方详细探讨过了。骨骼健康与CFTR之间最有可能(尽管不是唯一)的联系可能在肠道、肾脏、甲状旁腺或骨骼中找到。关于众所周知的胰腺功能不全对脂溶性维生素吸收的影响及其在骨矿化中的作用的讨论不在这里。最重要的问题是氯离子通道是否与导致骨密度降低的病理生理改变有关,CFTR是否参与了这一过程(而不是不同的氯离子(Cl−)通道)。
CFTR在肠道上皮细胞中表达,突变被认为是诸如远端肠梗阻综合征等疾病的基础6.Cl−转运可能会影响其他离子的转运,如钙离子(Ca2 +),直接或间接,尽管机制尚不清楚。Ca2 +CF的吸收可能减少7,但这一发现并非没有争议。Ca2 +由于钙的过量分泌,CF的肠道损失也可能很高2 +进入胃肠道腔内8.CF患者的肠通透性是健康对照组的4到10倍9这种增加的渗透性被认为是通过细胞旁的紧密连接被破坏而发生的。CF中肠通透性的增加可能是遗传缺陷的主要后果,因为肠通透性的程度与ΔF508基因型有关。因此,可怜的Ca2 +钙的吸收和过量2 +胃肠道中的分泌可能最终导致骨病。
肾脏在钙的综合调控中起着重要作用2 +和磷(P)内稳态。尽管CFTR在不同的肾元节段表达,但CF中没有明显的肾表型,也没有研究表明它在其他离子通道的调节中发挥作用10.肾钙2 +在极化上皮细胞之间的吸收是一个两步的过程。Ca2 +穿过根尖膜进入,然后穿过基底外侧膜挤压进入间质液,从而进入循环。来自血浆的无机磷(Pi)的充足供应是正常细胞和身体功能(如骨骼生长和重塑)的先决条件。肾脏对磷吸收的调节是细胞外磷稳态的主要决定因素。三钠离子(Na+-Pi共转运蛋白已被鉴定出来11.类型IIa Na+-Pi共转运蛋白在刷缘膜P吸收活性中占70%,是甲状旁腺激素(PTH)的靶标。尖部吸收的Pi与Na是耦合的+,它沿着电化学梯度进入细胞。Ca2 +-感测受体(CaSR)在钙代谢中起作用2 +通过调节钙来独立于甲状旁腺素的稳态2 +从小管中提取。然而,CaSR和Na之间的关系还有待确定+-Pi共转运蛋白是否共定位以及前者是否调节后者的活性。CFTR的保守c端肽基序(1476DTRL)确保了与不同的PDZ结构域分子(包括Na+/氢交换器调节因子和碳酸氢盐(HCO3.−打捞运输船人类Na+-HCO3.−共转运异构体3在其他上皮组织,包括气道12.关于骨病的主要猜测领域是CFTR上的c端基序是否可以与其他可能影响Na的肾转运蛋白相互作用+, P或Ca2 +处理和最终影响骨矿化。据我们所知,这种假定的相互作用还没有得到调查。
甲状旁腺分泌甲状旁腺素是维持钙的主要机制2 +体内平衡。甲状旁腺功能对骨骼健康至关重要,因为骨骼是钙的最大蓄水池2 +它被积极的再吸收以保持血清钙2 +水平在非常狭窄的范围内。甲状旁腺细胞是具有直接感知细胞外钙的能力并受其调节的上皮细胞2 +通过受体介导的机制13.甲状旁腺细胞的分泌装置受钙急性升高的反向调节2 +这是一个由CaSR介导的过程。甲状旁腺主细胞在完整腺体中极化,伴CaSRs尖侧定位。CaSRs与atp酶、碱性磷酸酶、5'-核苷酸酶和其他信号蛋白共域,包括Gq/11、内皮型一氧化氮合酶和几种蛋白激酶C (PKC)异构体(即。α, δ, ζ)13.据我们所知,CFTR在甲状旁腺上皮组织中的表达尚不清楚。PKC活动被认为是调节CFTR的14,在CaSR信号转导中也很重要,因为它与Ca有关2 +体内平衡。CFTR是否在甲状旁腺中表达并在Ca中起作用2 +内稳态尚不清楚,但已经在cftr缺失小鼠的动物实验基础上进行了假设15.
也许,直觉上,突变CFTR和骨病之间最有可能的遗传联系可以在骨生理学中找到。不幸的是,人们对CFTR是否在骨组织中表达或发挥功能知之甚少。上面讨论的同样范式也适用于骨组织,即试图找到CFTR的通道或调节功能与其他离子通道之间的联系(如。Ca2 +P和镁),它们与骨形成或基质矿化有关。使用四环素双标记,用于骨组织形态测定的金标准方法显示,成年CF患者的骨形成明显减少16.钙的骨骼保留2 +在患有CF的年轻女孩中也很低,这再次表明了骨形成的缺陷17.此外,CF“敲除”小鼠的皮质骨和小梁骨形成(使用双标记方法)均显著减少15.幸运的是,在这个CF小鼠模型的骨疾病研究中,动物寿命的缩短主要是由于肠道阻塞引起的并发症,而不是肺部感染。因此,与人类患者相比,CF小鼠不需要药物治疗(如。抗生素和糖皮质激素),这些混杂物对骨骼生物学的影响几乎被消除了。
突变型cftr相关的骨功能障碍最有可能的候选者是成骨细胞,负责骨形成的骨细胞。在活跃的骨形成过程中,成骨细胞通常排列为立方状或低柱状上皮细胞在活的有机体内.它们被积极极化,使它们看起来好像是站在骨头表面上的头(顶端的膜指向骨头)。像上皮细胞一样,它们表现出极化的分泌特性。成骨细胞至少表达三个Cl家族−频道,包括Na+cl−共转运蛋白,钾(K)-氯−Na共转运蛋白+- k+2氯−转运蛋白18.成骨细胞的激活可以通过共转运蛋白功能来实现。在一项研究中,Chesnoy-Marchais和Fritsch在CFTR测序之前进行了研究19报道了(大鼠)成骨细胞Cl对循环AMP的敏感性、外向整流和透析敏感性−电流使人联想到cf敏感Cl的性质−上皮细胞通道。
与成骨细胞不同,破骨细胞或骨吸收细胞在功能和形态上都是吞噬细胞,但也富含离子通道。在CF的人类和动物研究中发现了过度的骨吸收,但动物数据表明皮质骨比小梁骨更受累15,20.,21.破骨细胞分泌1-2 H,以溶解骨矿物,降解骨有机基质+对于每个Ca2 +解放了。这种运输是破骨细胞的主要代谢活动,需要H+腺苷三磷酸酶,Cl−通道,一个Cl−hco3−交换器,碳酸酐酶和细胞的形态极化22.破骨细胞H+- atp酶与Cl电耦合−皱褶膜中的通道。碳酸酐酶和氯−hco3−交换提供了调节pH值的界面,并将骨吸收整合到系统酸碱平衡中。CFTR在破骨细胞中的表达和/或功能尚不清楚。
骨强度依赖于破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成之间紧密耦合和协调的活动。因此,确定以下几点至关重要:1)CFTR是否在成骨细胞和破骨细胞中表达;2)其在这些骨细胞生物学效应中的功能作用;3) ΔF508突变是否改变了生物效应。CTFR在骨细胞功能中可能的直接作用与钙的相互作用2 +以及CF对钙的间接作用2 +骨代谢可能很复杂,需要进一步的研究。
综上所述,由于囊性纤维化具有多种全身性表现,因此更好地了解肺、肠道、汗腺和胆道树以外各种组织类型的基本基因缺陷可能会进一步加深我们对该疾病的认识。金的文章et al。3.在本期的欧洲呼吸杂志当然提高了我们的意识,低骨密度造成了囊性纤维化骨折和后凸畸形的倾向,并使我们有可能与囊性纤维化跨膜电导调节基因突变有关。希望科学能很快给出答案。
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