摘要
自从最近世界卫生组织对肺肿瘤的分类以来,肺腺癌及其变异是定义明确的实体。然而,有关间质变化的描述很少,如显著的炎症和纤维化,它们可以掩盖肿瘤的增殖,并伪装成良性反应过程,这还没有被认为是一种组织病理学变异。
本文报告一位72岁的农民,在放射学、计算机断层扫描和肺活检组织学上表现为多局灶高分化腺癌,表现为支气管扩张,类似蜂窝肺。活检的组织学缺陷表现为轻度不典型的立方或柱状上皮细胞排列在细支气管结构中,类似于广泛纤维化和炎症背景下的彩色细支气管上皮化生,特征类似炎症蜂窝。然而,由于患者的临床改变,手术切除主要病变的组织学分析证实了混合型多灶腺癌的诊断。透明细胞的单形增殖,缺乏相关纤毛或鳞状细胞,并存在显著的细胞异型性,诊断为恶性肿瘤。
本病例说明炎症和纤维化改变如何可能掩盖正确的癌诊断,并强调在此类病例中充分取样的重要性。
世界卫生组织对肺肿瘤的最后分类将腺癌细分为腺泡型、实心型、乳头型和细支气管肺泡型,并加入了混合型,这实际上是最常见的1.这篇专论包括相对较少的关于基质改变的讨论,基质改变在某些情况下可能特别突出,并掩盖了肿瘤。因此,虽然良性反应可能被误解为恶性肿瘤,但当基质反应占主导地位时,一些恶性病变可能反过来被误认为良性和炎性病变2.目前的研究报告了一个多灶高分化混合型肺腺癌的例子,在计算机断层扫描(CT)和开放肺活检上都显示了广泛的炎症背景,类似于炎症性肺疾病的蜂窝。在WHO的最新分类中,这种特殊的组织病理学表现尚未被识别或描述为腺癌的变体。
临床表现
一位72岁的退休农民,曾有2个月的疑似肺结核病史26年,于1998年11月出现左下叶浸润伴发热。这被解释为肺炎,但对抗生素治疗没有临床和放射反应。一个月后,胸片和ct显示在右肺上下叶有其他结节实变。体检正常。血球计数、血沉等化验结果正常。支气管肺泡灌洗显示90%的多形核,但未见微生物生长。免疫学分析显示核抗体在1:320 title时呈阳性。抗中性粒细胞胞浆抗体和曲霉菌血清学均为阴性。纤维支气管镜检查和细针抽吸阴性。然而,文化发展来自烟曲霉属真菌1999年1 - 10月予伊曲康唑治疗9个月。在随后的两次发烧后,抗生素和类固醇被添加到治疗方案中,但只有短暂的临床改善,CT扫描显示双侧实变面积减少了一半。1999年11月进行的开放肺活检显示炎性纤维化伴蜂窝状,解释为炎症性肺病,由于反复感染。
由于所有微生物学结果均为阴性,患者再次接受皮质类固醇治疗,病情略有好转。然而,在几次发热发作后,他于2000年10月转介到格勒诺布尔医院呼吸内科。他临床状态稳定,但CT扫描显示肺进程进展缓慢,显示双侧胸膜下混浊增大。此外,左下叶冷凝呈明显的蜂窝状改变,并伴有支气管扩张和支气管扩张(图1)⇓).邻近肺实质未见间质网状浸润,提示间质性肺疾病。在回顾最初的开放肺活检时,怀疑为恶性肿瘤,经过多学科讨论后决定采用手术方法进行更大的活检。在2000年12月,由于在一个浓缩的叶中有多个感染的空洞,病人接受了左侧基底节段切除术,10天后出院。他一周内就回来了,因为他有一个小的气胸,经过了保守治疗。3周后因肺栓塞猝死。没有进行尸检。
组织学研究
低倍镜下,原始开放肺活检组织结构因弥漫性、明显的炎性纤维化和明显的蜂窝状结构而扭曲(图2)⇓).许多细支气管样结构由轻度异型性的单晶柱状或立方细胞排列,并常有簇生生长(图3a)⇓).细支气管样腔经常充满中性粒细胞和黏液,表面类似于炎症背景下的红毛细支气管化生。用特殊染色法未鉴定出微生物。活检边缘可见由黏液细胞排列的罕见腺泡形成和明显的核异型性(图3b)⇓).基于这些特征,恶性肿瘤的诊断被强烈怀疑。左下叶切除后的组织学检查证实了这一印象,在胸膜下可见明显的多灶蜂窝,周围有肺泡实变。组织学上,发现与开放肺活检相同的细支气管病变,以及明显的腺泡腺癌。主要由透明的粘液分泌细胞组成,有丝分裂象频繁,细胞核深染,核仁突出。有些是分离在间质内的。在纤维化区和蜂窝状的周围,肿瘤增生表现为乳头状或细支气管肺泡生长模式,并突然过渡到正常的肺泡结构。免疫组化显示肿瘤细胞呈高增殖指数,ki67抗体染色>占细胞核的20%。此外,P53的积累可以在肿瘤的所有组织学模式中得到证实。肿瘤细胞不表达癌胚抗原和甲状腺转录因子1 (TTF1)。
讨论
本研究报告一例多灶高分化腺癌,在放射学和组织学上类似于蜂窝和炎症性肺病。这一现象已经在前面进行了回顾和说明2,3.但是在文献中并没有很好的记录。影像学表现为稳定的肺实变病灶,并伴有结构扭曲的征象。鉴别诊断包括慢性组织性肺炎、慢性嗜酸性肺炎和药物诱导性肺炎,而糖皮质激素治疗无效和高嗜酸性粒细胞增多(血液和支气管肺泡灌洗)不支持这些可能性。由于没有空洞,慢性坏死性曲霉病不太可能发生。细支气管肺泡癌和原发性肺淋巴瘤也被认为不可能发生,因为在这些情况下肺结构扭曲是罕见的。最后,多病灶影像学异常进展超过2年,对皮质类固醇无反应,以及缺乏对其他可能性的支持,强烈提示肿瘤过程。恶性肿瘤的组织学特征包括:单一的粘液细胞呈立方或柱状,没有纤毛,没有鳞状上皮化生,形成乳头突出和拥挤的生长,以及显著的异型性。此外,P53蛋白在所有组织学模式中一致表达,特别是在这些假细支气管形成的细胞中,这与在30%的肺腺癌和66%的非小细胞肺癌中观察到的P53积累一致4,5.然而,这种P53积累也可以在一些非肿瘤情况下检测到,如弥漫性肺泡损伤,作为一个反应过程导致肺泡细胞凋亡,而不管基因改变6.然而,在本病例中,CT扫描和手术标本均未明确发现肺间质性疾病,P53表达强烈支持恶性肿瘤。
细支气管化生是主要的组织学鉴别诊断。它可以发生在各种情况下,包括放疗和化疗引起的变化、修复过程、病毒感染和支气管扩张。此外,支气管上皮化生和支气管腔内充满粘液和中性粒细胞,在表现为通常的间质性肺炎(UIP)模式的间质性肺病中非常常见,包括蜂窝肺和间质炎症。事实上,UIP以及与胶原血管和职业性肺部疾病相关的肺纤维化都容易导致肺癌,根据吸烟情况,UIP的发病率可达3-9%7- - - - - -9.
本报告所描述的癌类型可能源自细支气管细胞,与Clara细胞不同,并表现出一些粘液性特征,如TTF1表达缺失,与正常肺细胞或附近Clara细胞形成对比。近15%的原发肺腺癌是TTF1阴性的,特别是由粘液性细支气管细胞引起的10,11.
在这种情况下,关于纤维化和炎症的发病机制仍有很多需要了解的。恶性上皮细胞增殖的时序与突出的炎症性纤维化是一个有争议的问题。肿瘤引起的结构扭曲容易引起感染。否则,多次复发感染可能被认为在癌变中发挥了主要作用。活化的中性粒细胞被认为有助于肺癌的发展,因为他们释放超氧阴离子和过氧化氢诱导DNA损伤。嗜中性髓过氧化物酶可将烟草烟雾原致癌物苯并(a)芘转化为苯并(a)芘二醇环氧化物,有利于DNA加合物的形成12,13.在肺癌中,肿瘤细胞能够通过排泄趋化因子如白细胞介素-8招募中性粒细胞,这些中性粒细胞通过分泌中性弹性酶有利于肿瘤细胞的侵袭,这是一种能够降解细胞外基质的丝氨酸蛋白酶。细支气管肺泡癌浸润中性粒细胞也可以产生肝细胞生长因子,使原癌基因c-met在肿瘤细胞中激活,导致癌症进展和细胞存活14- - - - - -17.
总之,目前的研究报告了一个罕见的高分化多局灶肺腺癌病例,伴有弥漫性和广泛的炎症改变和蜂窝状病变,这些情况是恶性肿瘤诊断的陷阱。在这种情况下,病理学家和临床医生必须考虑临床结果和放射学检查结果,他们必须了解肺腺癌这种不寻常的表现,其诊断需要大量和有代表性的组织取样。
- 收到了2003年11月6日。
- 接受2004年2月29日。
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