抽象的
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的肺功能可通过口服糖皮质激素和支气管扩张剂急性改善。后续吸入治疗能否维持临床改善尚不清楚。
COPD患者(n=1,022,平均支气管扩张剂前一秒用力呼气量(FEV)1)最初接受福莫特罗(9µgb.i.d。)和口服强的松龙(30mgO.D.) 2周。此后,患者随机随机b.i.d。吸入布地奈德/福莫特罗320/9µg、布地奈德400µg、福莫特罗9µg或安慰剂12个月。
后医疗FEV1使用St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)后,患者的生活质量提高了0.21 L,健康相关生活质量提高了4.5个单位。与布地奈德、福莫特罗或安慰剂组相比,接受布地奈德/福莫特罗组退出研究的患者较少。布地奈德/福莫特罗患者第一次发作的时间延长(254与96天),保持较高的FEV1(99%与87%的基线),这两个主要变量与安慰剂。他们有较少的恶化(1.38与1.80每年患者的每年加剧,预染色素峰值呼气流量较高,并在SGRQ中显示出临床相关的改进与安慰剂(−7.5单位)。在两个主要变量中,布地奈德/福莫特罗比任何一种单成分都更有效。
布地奈德/福莫特罗单剂吸入(Symbicort®)维持了治疗优化的益处,稳定肺功能,延迟加重,比单独用药或安慰剂更有效。
一些随机对照试验表明长效吸入β2无论疾病严重程度如何,Aganists改善慢性阻塞性肺病(COPD)中的肺功能1,提高与健康有关的生活质量(HRQL)2,3..这些改善相当于或超过异丙托品3.或茶碱4.只有两项研究跟踪了长效吸入β治疗的效果2- 超过1年5,6.结果证实了对肺活量的影响,但HRQL的变化小于预期。
吸入皮质激素(ICS)在COPD中的作用是有争议的。皮质类固醇似乎不影响强迫呼气量在一秒(FEV)的下降速率1)7- - - - - -10..然而,ICS增加了支气管扩张剂后FEV1在两项研究8,9和降低的严重程度11.和恶化的频率时该终点能够可靠地评估9.这些意见已导致ICS被推荐用于COPD患者的FEV1<50%的人预测有肺功能反应12..在两个1年的研究中,ICS对需要口服类固醇加重的临床效果证实5,6;在Szafranski的研究中,单独服用ICS的患者发作频率的降低不太明显et al。5.这些结果可能表明,病情较重的患者在COPD治疗中需要的不仅仅是ICS。
结合长效β2‐激动剂和ICS作为维持疗法在管理支气管哮喘方面非常成功13.,14.,但少对COPD的治疗策略是众所周知的。肺功能(预灌注器FEV1)与单药治疗相比,这些药物联合使用时效果更好15.,最近的研究发现,与安慰剂治疗相比,联合治疗也与更少的恶化和改善HRQL有关5,6.
患有更严重的COPD患者(阻塞性肺病(金)阶段III和IV的全球倡议)经常经历加剧,这影响其HRQL16..延长时间可能恶化延缓疾病和帮助的恶化保持健康状态,在治疗COPD的一个重要目的。此外,也可以是难以分离发生在临床试验开始时,由于接近就医健康状况的改善,从治疗本身的效果,这个警告可以减轻学习的动力,以评估真实对这一结果的治疗效果。为了解决这个困难,临床试验进行,其中吸入福莫特罗和口服皮质类固醇短磨合期期间施用,以确保患者的治疗进入试验前进行了优化。期间在患者的12个月,随机化治疗期与COPD,一个ICS(布地奈德)和长效β2与单独和安慰剂单独给出的组分药物进行相同吸入器给出的甲酚(Formoterol)。主要结果是第一次加剧和变化的时间1.数据也被记录在HRQL,呼气峰流速(PEF),症状,使用缓解药物和不良事件(AES)的。该协议使作者测试临床相关情况,随后一段时间的治疗优化的短期改善,即是否能维持通过吸入治疗的时间较长,并探讨哪些药物改变什么方面病人的福祉.
方法
耐心
具有COPD的门诊病人(金阶III和IV)12.were recruited based on the following criteria: aged ≥40 yrs, COPD symptoms for >2 yrs, smoking history of ≥10 pack‐yrs, FEV1/致命能力(VC)≤70%预伯发胆剂,FEV1预测正常值的支气管扩张≤50%,使用吸入支气管扩张剂作为缓解药物,≥1COPD恶化需要口服皮质类固醇和/或抗生素的第一诊所就诊前2-12个月的过程。
主要排除标准是:哮喘/季节性过敏性鼻炎的历史,在40年代之前,任何相关的心血管障碍或显着的疾病/疾病,可能会使患者面临风险或影响研究结果,加剧COPD需要加剧在注册和/或运行期间,使用氧疗法,β-阻断剂或非杆药物的医疗干预。所有患者均以每个中心的伦理委员会批准,所有患者均获得书面,知情同意书和该研究。
学习规划
这是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究,涉及15个国家或地区的109个中心。所有药物都来自瑞典隆德的阿斯利康,并交付使用通过干粉吸入器(Turbuhaler®;阿斯利康)。During the 2‐week run-in, patients received oral prednisolone (30 mg)O.D.吸入福莫特罗(Oxis®)2×4.5µgb.i.d。,特布他林(Bricanyl®)按需0.5 mg。然后,患者随机接受布地奈德(Pulmicort®)2×200µg 12个月的治疗b.i.d。,Formoterol.2×4.5 µgb.i.d。,Budesonide / Formoterol(Symbicort®;该Turbuhaler®可提供相同数量的Budesonide和Formoterol,作为相应的涡轮机型莫加普洛替莫加丁,2×160 /4.5μgb.i.d。或安慰剂(乳糖一水合物)出价花丁碱0.5毫克,根据需要。
在随机化后,某些药物被允许使用,但有限制。在病情恶化的情况下,允许口服皮质类固醇(每个疗程最多3周)和抗生素。急诊时允许注射类固醇和/或雾化治疗(单次注射/吸入)。
以下药物在招募时被禁止:吸入类固醇(除了研究药物),色甘酸二钠,白三烯拮抗剂或5‐脂氧合酶(5‐LO)抑制剂,支气管扩张剂(除了研究药物和特布他林0.5 mg(根据需要Bricanyl®)),抗组胺,任何含有麻黄碱的药物,β受体阻滞剂,包括眼药水。
以下药物在招募前被扣留:短效吸入或口服β2激动剂(6 h before), inhaled or oral long-acting β2‐激动剂(48小时)、吸入短效抗胆碱能药(8小时)、吸入长效抗胆碱能药(7天)、含黄嘌呤衍生物O.D.(48 h), xanthine-containing derivativesb.i.d。(24小时),白三烯拮抗剂或5‐LO抑制剂(48小时)。
评估
患者在招募、随机以及治疗1、2、3、6、9和12个月后前往诊所。主要的变量是第一次发作的时间和用药后FEV的变化1.次要变量是加重次数、口服皮质类固醇治疗的时间和次数、早晚PEF、慢速VC、HRQL、症状、使用缓解药物和aes。
在随机化后,每次访问记录需要医疗干预的加剧(口服抗生素和/或皮质类固醇或住院)。分析了加重和口服皮质类固醇治疗的发作的时间和数量。
预测的FEV.1使用欧洲呼吸学会(ERS)方程在招聘中计算188bet官网地址17..FEV.1在三丁桃素0.5毫克吸入后15分钟测量,从FEV中的基线增加了15分钟后1计算了。肺量测定法(FEV1缓慢VC)在研究药物和至少6小时的POSTREREVER后测量,每个诊所访问,符合ERS标准17..无论如何,在可能的情况下,使用相同的肺活量计(根据商标规范校准)同时进行肺活量测定量,并由同一训练有素的研究人员进行监督。在穿着鼻子的同时在坐姿进行测量和肺活量之前,指示患者静置15分钟。所有肺活量计符合或超过美国胸部社会的建议。
支气管扩张PEF,使用Mini-Wright®峰流速仪(克莱门特·克拉克,哈洛,英国)测定,每天记录在日记中,在早晨和晚上是最好的三次尝试的研究药物吸入之前。
圣乔治呼吸问卷(SGRQ)18.用于评估HRQL。在招募时、随机分组时以及6个月和12个月时完成问卷;计算总分。评分越低表示健康状况越好,而≥4个单位的变化表明与患者相关的临床重要差异最小19..每天记录每日记录呼吸急促,咳嗽,胸闷和夜间觉醒(从0(无,不知道)到4(严重))以及使用救助药物的使用患者日记。通过询问标准问题,在每个Postrandomisation访问中监测AES。
分析
在每组150例患者中,如果参照组恶化66%,对照组恶化50%,存活率差异可用80%功率检测。考虑到35%的中途退出率,每组约有230名患者。
采用意向治疗分析,所有假设检验均采用双边备选假设;P <0.05为差异有统计学意义。使用log-rank检验分析了第一次恶化的时间,并通过Cox比例风险模型中的风险率进一步描述,以处理为因素并按国家分层。使用泊松回归模型分析了恶化的数量(表示为平均速率)即。每年患者的平均恶化的次数)。治疗和国家用作因子,研究时间作为偏移变量,调整过度分散的置信区间。口腔皮质类固醇课程与加剧同样分析。FEV.1VC端点是治疗期间所有可用测量的平均值,分析了对差异(具有对数)的常规分析(具有对数)的治疗和国家作为因素,以及作为协变量的随机价值。按百分比增加均衡的平均值。在最终结论中,需要在5%水平下提供统计学显着性,以使整体意义程度保持在5%至5%20..亚组反应的差异采用标准的“亚组治疗”交互分析。SGRQ的分析方法与FEV相似1但根据最新的治疗方法。日记卡片变量也以类似FEV的方式进行分析1但是有一个附加模型。
结果
耐心
在纳入研究的1141名患者中,119人(10%)在研究期间退出;其中26%是由于慢性阻塞性肺病恶化所致,24%是由于非慢性阻塞性肺病恶化所致。在入组后,1022例患者被随机分组,其中629例(62%)完成了研究(表1)⇓).平均人口统计和基线特征在所有治疗组中都相似(表2⇓)一般对应于金阶III和IV COPD12..在初始治疗优化阶段后,组平均FEV1(均值±sd)升高0.21±0.32 L, SGRQ总分降低4.5±10.7单位。
退出研究
与安慰剂,培养基和甲酚组相比,蛋白质/福莫特醇组较低的患者退出研究的风险较低(表1⇓).退出率没有显著差异与安慰剂或者布地奈德组或福莫特罗组中使用。
随机化后,393例患者退出研究;其中193例因慢性阻塞性肺病恶化而退出,72例因非慢性阻塞性肺病恶化而退出,128例因其他原因退出(表1)⇓).Significantly fewer withdrawals due to COPD worsening were reported in the budesonide/formoterol group compared with the placebo, budesonide and formoterol groups (table 1⇓).
急性加重
Budesonide/formoterol prolonged time to first exacerbation compared with all other treatments (all p<0.05, log-rank test; fig. 1⇓).危险率分析显示,使用布地奈德/福莫特罗治疗时发生恶化的风险降低了22.7%、29.5%和28.5%与分别是布地奈德、福莫特罗和安慰剂。与安慰剂(23.6%)和福莫特罗(25.5%)相比,布地奈德/福莫特罗组的加重率降低,但布地奈德单用组的加重率没有降低(13.6%)(表3)⇓).与安慰剂相比,布地奈德和福莫特罗对这两种加重指标均无影响。
When the analysis was restricted to oral corticosteroids given due to exacerbations, the lowest rates were found in the budesonide/formoterol and budesonide treatment groups (table 3⇓).预防随机化后,Budesonide / Formoterol延长了第一课程的口腔皮质类固醇的时间;风险减少为32.7%和33.8%与布地奈德和福莫特罗,分别为(二者p <0.01),和42.3%与安慰剂(P <0.001)。Budesonide / Formoterol还将口腔皮质类固醇课程的速率降低了28.2%,30.5%和44.7%与Presonide,分别是福莫特罗和安慰剂;与安慰剂相比,单独的预森内德减少了口腔皮质类固醇课程的数量,但福莫特罗没有(表3⇓).
肺功能
经过优化阶段,FEV的改进1磨合期间看到维持在整个研究布地奈德/福莫特罗治疗。相比之下,FEV1所有其他治疗方法都越来越快地拒绝。与安慰剂(14%),培养基(11%)和Formoterol(5%)和Formoterol相比,这种差异是显着的。与安慰剂(14%)相比,蛋白质/福莫特酚(21%)和蛋白质(5%)和甲酚与安慰剂(8%),但不是布德逊苷与安慰剂(2%)(图2)⇓).
VC的变化与FEV的变化密切相关1.布地奈德/福莫特罗和福莫特罗改善VC与安慰剂(P <0.001),虽然预蒙酮/福莫特尔还改善了VC与预皂苷(p <0.001)。与所有其他治疗相比,培养尼蛋白酶/福莫特醇治疗也与早晨的PEF相比,与安慰剂和布料尼斯(图3)相比,较高的晚间PEF(图3⇓).
对加重和FEV都有效1,进行治疗和性别,吸烟状态/历史之间的相互作用分析,进入的吸烟状态/历史,可逆性或使用IC的使用,以调查治疗反应的差异。在任何这些类别中的主要变量的治疗差异中没有证据证明是异质性,即在这些群体。结果是与主分析一致。
与健康相关的生活质量
各组SGRQ总评分基线值相似且较高,说明HRQL较差(表2)⇓).At the end of the run-in period, Total scores had improved by a mean of 4.5 units (range 3.6–4.8; fig. 4⇓).在治疗期间,布地奈德/福莫特罗组的总评分进一步下降,代表了比磨合期间获得的额外改善。布地奈德或福莫特罗的治疗维持了HRQL最初的改善,而安慰剂组的HRQL恶化到原来的值(preun)(图4)⇓).因此,所有积极治疗改善的总比分与安慰剂组,布地奈德/福莫特罗组改善最大(12个月的差异分别为- 7.5、- 3.0和- 4.1)与布地奈德/福莫特罗安慰剂,分别为布地奈德和福莫特罗)。同样,与安慰剂组相比,布地奈德/福莫特罗组患者的症状、活动和影响域评分均改善≥5.5个单位(p<0.01)。此外,布地奈德/福莫特罗也有改善与活动中的单组分(−3.6的变化与布地奈德和−3.5与福莫特罗,p<0.05)和影响(变化−5.7 (p<0.001)与Budesonide和-3.7(P <0.05)与Formoterol)域,但不在症状域中(-2.8与布地奈德和-0.6与Formoterol)。
症状
Budesonide / Formoterol和Formoterol改善了症状评分的总症状分数和个体症状分数,与安慰剂相比,呼吸短缺,胸闷和夜间觉醒。与安慰剂相比,Budesonide还改善了夜间觉醒得分。没有一种治疗显着改善了咳嗽评分。表4中显示了从症状分数的运行到治疗结束的变化的平均数据如表4所示⇓.
使用缓解药物
布地奈德/福莫特罗通过每天0.8吸入显著降低了使用缓解药物的与布地奈德和安慰剂(均p<0.001),每天吸入0.3次与福莫特罗(p<0.05),福莫特罗使缓解药物摄入量减少0.4次/天与安慰剂(P <0.01)。与安慰剂相比,单独的预杉胺对该变量没有影响。
安全
布地奈德/福莫特罗没有进一步的安全问题,在这项研究中被认定有什么布地奈德/福莫特罗,布地奈德和福莫特罗在COPD和哮喘先前已知的比较。经历的不良事件的平均数与布地奈德/福莫特罗没有从与安慰剂(5,5,6和每1000治疗天5级的AE为布地奈德/福莫特罗,布地奈德,福莫特罗和安慰剂组,分别地)不同,并且最频繁reported AEs were similar across the treatment groups (table 5⇓).最低次级的取液量是在水果苷/甲酚组中(表1⇓)和大于死亡等严重的AEs的最低数目分别为布地奈德/福莫特罗和安慰剂组(布地奈德/福莫特罗,布地奈德,福莫特罗和安慰剂组65,88,85和66)。与COPD严重的AEs的数量分别为40,40,55和38中布地奈德/福莫特罗,布地奈德,福莫特罗和安慰剂组。死亡的人数是在布地奈德/福莫特罗,布地奈德,福莫特罗和安慰剂组5,图6,图13和5。大部分的死亡是与COPD的事件,只有少数是涉及心血管事件。
讨论
许多临床医生通过强化其治疗来管理新转诊的COPD患者,通常包括一段时期的口腔皮质类固醇治疗,希望选择“皮质类固醇响应者”的个体。大量患者显示患者的血液变化和β2激动剂或口服皮质类固醇,或两者21..不幸的是,既不严重COPD患者的“阳性”或“阳性”或“阴性”口腔皮质类固醇反应都不预测对吸入治疗的未来反应9.肺功能的这些改善是否伴随着HRQL等症状终点的变化,也没有吸入药物以维持这些效果的能力,尽管观察研究的结果表明至少IC可能是有益的22..这项研究表明肺功能(包括FEV)短期内有显著改善1和PEF)和HRQL在用甲酚和口腔皮质类固醇进行优化处理后发生,并且可以使用同一吸入器中的胚胎蛋白剂和蛋白质醇保持每年的这些改进。
这是第一个研究表明强化方案后,给予ICS和长效β2与单组分相比,单组分激动剂可延长COPD首次加重的时间。此外,这些数据进一步为最近的研究提供了强有力的支持,这些研究结合了这些药物治疗类别,在磨合阶段,最初的治疗被取消,而不是优化5,6.本研究的加重频率几乎与布地奈德/福莫特罗在类似疾病严重程度的COPD患者中的研究报告相同5,每次治疗的效果都在这两项研究是相同的。在这项研究中,布地奈德/福莫特罗显然优于以防止病情加重单组分,而布地奈德对其中口服皮质类固醇被认为是必要的情节的影响很小。缺乏福莫特罗的影响可能反映了这里作为结果的发作更严重的性质(即。需要医疗干预)而不是“糟糕的日子”用作其他研究中加剧的替代品3..本文中提出的数据与Szafranski的相似之处et al。5表明先前的治疗优化并不影响这一结果。更严重的疾病在患者研究(FEV136%的pred)是与其他研究相比,在这里看到更多剧集的可能解释6,9这一差异增加了研究检测治疗效果的力度。与安慰剂相比,布地奈德/福莫特罗可减少24%的恶化,这可能转化为患者健康状况的有价值的改善。此外,由于布地奈德/福莫特罗组的退药率最低,降低率可能被低估了。很可能是病情最严重的患者首先退出,这可能导致其他组中病情恶化的数量较低。在一定程度上,这种偏倚也适用于肺功能和HRQL差异。
布地奈德/福莫特罗能够维持FEV1在研究年度的营业级。相比之下,肺功能(两个FEV1和PEF)与安慰剂或布地奈德治疗的患者恢复到基线由1个月,通过从每日日记卡的PEF数据来判断,2周随机化对这些治疗的内发生这种变化。在数字上,福莫特罗数据与其它的治疗肢体之间铺设,但这些值均高于使用布地奈德/福莫特罗测量显著小。的肺功能变化的大小,比较布地奈德/福莫特罗与安慰剂和单独的部件,是几乎相同的是,当联合治疗一个疗程停药后引入可见5,6,而不是在这里使用的强化疗法之后。PEF数据还显示,在停止强化治疗的2周内,所有未服用布地奈德/福莫特罗的患者优化治疗的临床益处均减少。
与安慰剂相比,布地奈德/福莫特罗在日常症状评分方面有显著改善,福莫特罗也是如此与安慰剂(咳嗽除外,没有变化)。绝对变化与Szafranski所看到的相似et al。5谁使用相同的问卷。症状分数的适度改善甚至可能导致流动性和增加的活动水平增加。然而,在治疗优化后,治疗能力的治疗能力之间存在统计学和临床上显着差异。与安慰剂相比,Budesonide / Formoterol治疗与SGRQ总分比的最大差异有关,它明显超过了4个单位的最低临床重要差异19..与安慰剂相比,福莫特罗单药治疗总评分的改善在临床上也很重要,布地奈德单药治疗也接近临床相关性。与单组分相比,布地奈德/福莫特罗对HRQL的额外影响可能反映了这些患者经历的更少的加重次数,因为众所周知,在频繁的加重者中,HRQL更糟糕16..
所有积极治疗对HRQL一定的积极作用;看到过去一年中布地奈德组是几乎相同的,在少spirometrically受损吸入糖皮质激素在阻塞性肺疾病研究的患者,谁泼尼松龙的初始疗程后也进行了研究认为这个变革9.纳入优化的治疗阶段可能会克服临床研究中评估HRQL的问题,因为它降低了与更频繁的恶化相关的ICS撤药的即时效果23.,24..该方法应允许对HRQL的治疗效果进行更现实的比较,并克服其他1年试验中安慰剂部分的“临床试验效应”6.
在这项研究中,AEs在每次访问时通过具体询问进行监测。在12个月的治疗期间,没有发现与布地奈德/福莫特罗治疗相关的新的安全性问题。与其他组相比,布地奈德/福莫特罗组与COPD相关的AEs发生率明显较低,总体而言,声音嘶哑和念珠菌病的发生率较低。
这项研究没有收集骨密度数据,尽管布地奈德的使用剂量在治疗进展较慢的COPD患者的3年期间没有影响这个变量25..正如在研究这种严重程度的COPD人群时所预期的那样,出现了一些死亡。福莫特罗治疗组报告的严重AEs和死亡人数最高,其中大多数是与COPD相关的事件。对个体死亡原因的调查未能解释两组之间的明显差异,在之前对类似患者群体进行的研究中,没有观察到在不使用ICS的福莫特罗治疗期间死亡率增加5.相反,在一些最近发表的疾病严重程度/死亡率上均据报道,一些与支气管扩张剂单独的研究26.- - - - - -28..这些意见,患有严重恶化的潜在严重性在一起,建议长效支气管扩张剂和ICS的组合也许特别是在患者酌情与COPD的此严重性。
布地奈德的改善的功效的原因/福莫特罗尚不清楚,尽管糖皮质激素可上调β的数量22受体在细胞膜上和β2目标可能会增加糖皮质激素受体的核定位29..同时,由于同步的细胞信号,福莫特罗和布地奈德联合使用在减少气道平滑肌增殖方面比单独使用两种药物更有效30..临床上,每种类型的药物都似乎在症状的改善,肺功能(FEV1与福莫特罗相关的HRQL通过减少加重和布地奈德更好的HRQL得到补充。这些作用是单纯的附加作用还是真正的协同作用尚不能在此确定,但服用布地奈德/福莫特罗的组与服用其他治疗的组之间的停药差异很可能是由这些多种有益作用解释的。
这项研究有一些影响的。它提供了ICS和长效β有效性的进一步和更清晰的证据2‐对健康状况、病情加重、肺功能(FEV)的激动剂1和PEF)和HRQL,在COPD(金阶III和IIV)中,以及在单个吸入器中组合时的额外临床益处。其次,在进入长期临床试验之前的一段时间的标准化治疗允许HRQL的更大改善,而不是在不包括这种流动治疗的类似试验中。这是一种新的方法,可以允许更容易地解释这种终点,并且可以进一步研究。
最后,本研究提供了稳定慢性阻塞性肺病中加强治疗的证据,这可能是快速改善患者阱的有用方式,并且这种方法将未来的研究作为逐步增加治疗强度的替代方案。
致谢
作者要感谢T.本特松和T.埃克斯特罗姆他们研究设计的贡献,并感谢所有谁招募和参与这项研究的109个中心治疗的患者调查者:比利时R. Deman, P. j.c. Lorimier, P. Ortmanns, D. Rozen;巴西J.C.Cortêa,Á。Cruz,J.C.A.de Oliveira,C.C.Fritcecher,J.R.Jardim,S. Menna Barreto,R. Stelmach,R.Stelbulov;中国P. Chen,X. Hou,S. Niu,L. Yang,N. Zhong;法国S. Boutet,T. Brunet,J.Igual,F. Lenique,Y.Martinat,D.Murciano,D. Muller,Y.Pegliasco,H.Pegliasco,S. Taieb,P.Zuch;希腊A. Rasidakis;匈牙利z Cseke,。Dévai, G. Juhász, P. Mihalik, É。Molnár, K. Puha, M. Schreiner, Z. Szalay;马来西亚答:Ahmad Mahayiddin;挪威A. Eivindson,G.Gerhardsen,A.N。汉森S. Humerfelt,K.E.Langaker,T.奈于斯特达尔,N. Ringdal,T.J.Rødølen,A Sundset,T.托马拉;波兰M.Czajkowska-Malinowska,M.Greschel,E.Gross-Tyrkin,P.Kuna,J.Malolepszy,D. Malosek,G.Malosek,J.Noyak,Z.Sliwinski,P.Sliwinski,T. Stelmasiak,W。Szafranski,M.Szmidt,W.Terlecka;葡萄牙j.p. gomes,f。玛丽亚João,A. Marques;南非多发性硬化症。Abdool-Gafar,C.T.博利格尔,C. Duvenage;瑞典P. Arvidsson, P. Hellke, P. Jakobsson, Å。约翰逊,G. Johansson, A. Lindberg, J. Löfvenberg, M. Lundborg, P. Montnémery, E. Piitulainen, K. Ström, M. Tendler, B. Tilling, J. Ziegler;台湾J F。施,H C。王,C P。吴;泰国W. Boonsawat, A. Nana;英国A.D.布雷姆纳,M.Britton,R.布朗利,D. Brydie,T.Evans,J.吉布森,J. Gravil,P.哈迪,B.Hopwood,D. Howarth的,D.基廷,K.A.林赛C.麦金农,S. O'Hickey,N.帕特尔C.Selby,P.采煤机,C.斯滕顿,D.G.斯图达特,北卡罗来纳州汤姆森河堰。
脚注
↵有关编辑评论,请参阅第874页。
- 已收到2003年3月11日。
- 接受2003年7月4日。
- ©ers Journals Ltd