摘要
被动干粉吸入器(DPI)已经开发为加压计量吸入器(PMDIS)的替代方案,以改善吸入气溶胶递送,并消除对推进剂的需求。然而,与常规PMDI疗法相比,必须严格地将新DPI配方严格。
这种随机,双盲,双伪,安慰剂控制,七途的交叉研究评估了来自甲素挑战的支气管冲击,以比较新的Salbutamol DPI(ClickHaler®)与参考Salbutamol PMDI(Ventolin®)进行比较。成年哮喘患者对甲素的气道高反应性(甲素的挑衅浓度导致20%的抗呼气量在一秒钟内(PC20.) <4 mg·mL-1)在0,100,200或400μg的沙丁酰胺单独处理通过DPI或PMDI。在Salbutamol治疗和PC之前和之后进行甲素攻击20.芬尼生物测定分析的比率以测试吸入器的治疗当量。
18名患者完成了该研究,并表现出对Salbutamol的显着相关的响应。DPI的相对效力:PMDI为1.29(90%置信区间1.04-1.63)。安全性(心脏频率,血压,不良事件)没有治疗差异。
Methacholine-challenge方法提供了一种敏感的生物测定方法,并证明了salbutamol Clickhaler®干粉吸入器与传统salbutamol加压计量吸入器的治疗等效性。
本研究由Innovata Biomed Ltd.支持。
舒喘灵、β2用于治疗哮喘的agonist支气管扩张剂,使用加压计量吸入器(PMDIS)和过去30RS的加压氯氟烃(CFC)推进剂给药。用“臭氧友好”的替代品取代了制药行业的ONU,以生产成本效益的更换吸入器,并建立了来自CFC PMDIS的切换,不会损害患者护理1.每个新设备/配方都是一种独特的组合,必须满足严格的监管要求2.
制药研究和发展遵循了两种主要途径:将PMDIS与氢氟烷烃(HFAs)升级为无氯推进剂,以及高效干粉吸入器的创新设计(DPI)3.那4..肺中吸入的药物的活性由进入下呼吸道的药物量决定5.,这取决于直径约为1-5µm的颗粒的质量和通过该装置的吸气流速6..配方、湿度、装置或操作的改变可能会改变药物质量或沉积,影响安全性和有效性7.-9..吸入的沙丁胺醇的快速全身吸收主要在血管肺表面和风险下发生:益处比可以随着改进的沉积而变化10..体外因此,数据需要临床研究的支持来阐明药物的生物利用度11.那12..
连续测量一秒内用力呼气量(FEV)1)在轻度、稳定型哮喘患者中,通常用于评估支气管扩张剂的疗效,并将新的吸入器与现有标准进行比较13..有效的比较需要每种药物的两次或两次以上的剂量,因为使用单剂量并不能说明支气管扩张剂的效果是否达到了平台期14..然后可以使用平行剂量/响应曲线来确定具有等同药效学效应的剂量和计算的效力比,其值为1.0表示生物等效性15..然而,对于Salbutamol的可用临床制剂,通常难以实现潜水响应,支气管电机挑战方法越来越多地用于改善生物等效测试的敏感性16..
相应地募集了对吸入甲素的高级稳定性,患有中度稳定哮喘的成年患者,显示给Salbutamol BronchopRoot的剂量/反应,以比较新的Salbutamol DPI与广泛使用的PMDI的临床效果。
材料和方法
病人
如果他们展示了基线fev,则在初始筛选访问中注册了中等稳定哮喘的男性和女性患者(≥18岁)1≥70%预测和吸入methacholine高反应性,刺激浓度导致FEV下降20%证明1(个人电脑20.)浓度≤4mg·ml-1.患者另外筛选PC20.剂量/反应100和200μg的沙丁酰胺醇通过必须证明DPI和pMDI的正确使用,根据制造商的说明使用开放标签安慰剂装置,实现30%的吸气流量 L·min-1(±25%)。吸入量从功能剩余容量(FRC)到总肺容量(TLC),由计算机监测器确定流量,这为患者提供了一个目标速率和范围17.. 符合条件的患者已不吸烟10年≥6个月,最大吸烟史为5包年。如果剂量稳定6年,则允许使用吸入性皮质类固醇、色甘酸钠或奈多克罗米钠≥4周。
排除标准包括除哮喘之外的任何当前或过去的医疗条件,可能会显着影响对沙丁胺醇或过去6周内的任何病症的药物动力学反应,这可能影响气道反应性与甲胆素。排除的进一步原因包括:在过去3个月内,对沙丁胺醇,乳糖,甲素或DPI或DPI的任何成分以及治疗急性哮喘症状或口服类固醇治疗的过敏症。还被排除在母乳喂养,怀孕或可能成为怀孕的女性。如果在相关过敏原季节外面研究,则没有排除患有季节性哮喘哮喘恶化的患者。该研究按照赫尔辛基宣言的道德原则进行,并由与每个中心相关的独立伦理委员会审查和批准该议定书。所有患者在第一项学习访问开始时给予了书面知情同意书。
研究设计
这是一项随机,双盲,双伪,在加拿大的两名医院医生中心进行的安慰剂控制的七途交叉研究。该研究包括2天(访问1和2)和7个测试天(访问3-9)。参观1,记录人口统计,病史,药物治疗和生命体征(表1⇓)。通过甲胆碱PC建立了对甲磺酰胺和剂量/对沙丁酰胺的剂量/反应的过敏性20.第1次和第2次的测量结果(表2)⇓)。在筛查时遇到所有资格标准的患者被随机化以研究治疗并在访问3-9期间从每个吸入器中接受三剂量的沙丁胺醇和安慰剂。
研究天数以≥48小时为间隔,每个患者的所有来访时间均在60天内。在访问期间继续常规哮喘药物治疗,但在每个研究日之前,患者必须停止短效吸入β26小时,长效β2‐激动剂48小时,短效口服β212小时,长效口服β248小时的老年人和茶碱。它们也不在96小时内服用抗组胺药。在学习访问之前,将含含咖啡因的饮料停止8小时和酒精24小时。访问每位患者的同时访问,通常在08:30-10:00之间。在测试期间,在第一次挑战之前,在第一次挑战之前,允许一盏粉≥1小时,但只有水(如果需要的话)。在整个访问中,患者不受运动或暴露在冷空气中。
每次就诊时,由肺科医生评估患者哮喘的稳定性,确定自上次就诊以来,患者在运动耐受性、夜间觉醒、早晨胸闷和使用支气管扩张剂方面是否出现恶化。基线FEV1和甲素PC20.确定值。如果是基线FEV.1不在85-115%或基线PC范围内20.在访问-1值的50-200%之内,处理访问被重新安排(最多三次)。持续的基线不稳定导致患者被撤回。每次访问也记录了伴随药物或共存疾病的不良事件和变化。
醋甲胆碱的挑战
一个基线FEV1(±5%),然后进行标准的乙酰胆碱激发试验,以确定基线PC20.. 由研究药剂师在0.03–256倍浓度范围内制备乙酰甲胆碱溶液,在0.9%盐水中稀释并灭菌 mg·mL-1.潮气呼吸吸入潮气呼吸从英国赖特喷气式冻结器(Aerosol Medical Ltd,Colchester,UK)的呼吸呼吸2分钟,输出0.13毫升·分钟-1使用Juniper建立的方法论等.16.和周期性的等等。18..起始浓度为0.03-0.125 mg·mL-1)根据吸入的皮质类固醇治疗和对0.9%无菌盐水的反应来确定每位患者的调查仪。FEV.1每次吸入后测量30,90和180s,然后在2分钟间隔,直至其开始恢复。单个fev.1每次都要录音(如果技术上不满意,10秒后再重复)。若FEV无下降1在一次吸入甲素后5分钟内观察到,患者移动较高浓度。测试结束时结束时1从基线下降≥20%,允许计算PC20..
舒喘宁剂量/响应
在访问1和2时,患者用一个(100μg)或两种致动(200μg)从开放式标签的Salbutamol PMDI(Ventolin®;艾伦和Hanborys Ltd,Uxbridge,UK),在基线后2小时45分钟甲胆碱试验,随后是第二次甲素攻击15分钟后。每位患者的剂量订单随机化。治疗后挑战率为60分钟,所有患者均接受200μg萨尔丁胺醇通过标准pMDI和FEV1在15分钟后测量,以检查它是否恢复到接近基线水平,然后患者被允许离开诊所。为学习资格,PC20.经过两次沙丁胺醇刺激后,pMDI必须大于PC20.一次致动(剂量:最初指定≥2.0的剂量:≥2.0的响应比,但在大量筛选的患者中证明了这一点太严格)。
研究治疗
筛选筛选的患者在单独的日子中随机转移到七次治疗访问,在此期间它们得到沙丁胺醇(100,200或400μg)通过DPI或标准PMDI或安慰剂。他们还从每次访问的替代设备收到安慰剂。由于两种装置每次致动100μg,因此每种研究处理需要患者从八个编码吸入器(四个DPI和四个PMDIS)中吸气一次。DPI(Innovata Biomed Ltd,英国St. Albans)含有微粉化的Salbutamol硫酸盐和乳糖或乳糖。从Ventolin®PMDIS施用PMDI Salbutamol。具有相似的含量减去Salbutamol的安慰剂PMDIS由Miza Ltd(英国Runcorn,UK)制造,他还在研究中被标记并打包了研究中使用的所有吸入器。为了规范甲胆碱攻击试验的条件和患者安全性,研究人员(但不是受试者)意识到收到的哪些药物含沙丁胺醇患者,尽管它们并不知道它被交付了哪种设备。在每次治疗访问中,患者在使用研究吸入器之前通过安慰剂设备确认了它们的正确技术。PMDIS通过摇动和排出以30-60-S间隔摇动和排出以浪费和排放,以便以30-60-S间隔释放(不进入临床空气),然后在给药前置于阀门位置1-30分钟。在每次致动之前,DPI和PMDIS会立即摇动。 Patients inhaled (30 L·min-1)从FRC到TLC,每次吸入后都会屏住呼吸。
在给予乙酰胆碱2 h 45分钟后,患者接受试验药物治疗,15分钟后再次给予乙酰胆碱治疗。治疗后,在安慰剂或100µg沙丁胺醇后,methacholine浓度开始于visit‐1基线水平,并低于先前筛查的PC的两个浓度20.100和200的值 分别用200和400μg沙丁胺醇治疗后服用 µg沙丁胺醇。记录生命体征(血压、呼吸频率和3导联心电图(ECG)心律条显示的心率)15 前5分钟和前15分钟 第一次挑战测试后的分钟,15 研究治疗后,第二次激发试验前以及第5、15和60分钟 第二次挑战测试后的分钟。患者随后接受了200次治疗 µg沙丁胺醇通过标准pMDI和FEV1在后来测量15分钟以在离开诊所之前检查恢复到接近基线值。
统计分析
个人电脑20.通过甲胆碱浓度的线性插值来确定值(log mg·ml-1)反对FEV的百分比下降1从基线。FEV的响应1通过调查员计算每种甲素浓度为: FEV下降百分比1然后针对浓度(mg·ml)绘制-1)的对数尺度和PC20.确定如下: R1是FEV下降的百分比1(<20%)由于倒数第二浓度(C1)和R2是FEV下降的百分比1(>20%)由于最后的浓度(C2)。
初级疗效终点是药物活性比(PC20.后处理:电脑20.每种装置的每种剂量的沙丁胺醇的预处理。比较使用芬尼生物测量分析的两种吸入器与veriancy方法的两个吸入器进行比较药物活性比的剂量/响应关系,以计算基于食品和药物管理(FDA)的相对效力和90%置信区间(CI)的仿制药1那15.那19..这需要对已完成的患者进行方案分析,并对剂量/反应比较的有效性(线性、平行和回归)进行标准测试20..基于已发表的药物活性比数据的功率计算被用来估计16名患者的最小样本量21.那22..
总结了所有筛查患者的安全参数(任何不良事件、生命体征和伴随用药的变化),并酌情逐个考虑。
结果
筛查六十三名患者,其中只有26个有资格进行随机治疗,18人完成了这项研究。筛选资格和完成患者的数据总结在表1和2中⇑⇑.随机组和完成的人之间没有重要的差异。在未能完成学习治疗的八名患者中,由于基线PC的不稳定,五个被撤回了五个20.,一个由于过敏季节的发作,一个因为血管计故障和一个,因为他们无法及时完成研究。
沙丁胺醇对PC的剂量相关性影响20.符合Finney Bioassay有效性标准,显示线性剂量/响应,没有显着偏离的两种设备之间的平行或重叠15..用于用100,200和400μg的Salbutamol治疗的药物活性比通过DPI或PMDI或安慰剂,如表3所示⇓.基于药物活性比的研究处理的效力比为1.29(90%CI:1.04-1.63),IE。DPI的一次驱动相当于pMDI的~ 1.3的驱动。
不良事件的总发病率非常低,在筛选期间最常见的事件(入射0.1%)是头痛的。在研究期间没有严重的不良事件或生命体征的临床重要变化,并且在安全参数中没有治疗相关的差异。
讨论
该药效学研究遵循FDA指南,建立了salbutamol Clickhaler®(一种呼吸驱动储液剂DPI)的治疗等效性23.,常规ventolin®PMDI在成年患者中稳定,中度哮喘1那15..验证的支气管扩张剂生物等级化研究仍然被清楚地定义为需要至少两剂每种治疗和足够的组尺寸来建立效力比14.那19..挑战方法越来越多地用于帮助实现这些条件。例如,SalbutamolTurbuhaler®和PMDI的交叉研究需要23例患者评估对甲素的支气管保护作用24.,而直接评估支气管扩张≥40令人评估患者7..现在广泛被广泛接受甲素诱导的支气管间作为评估吸入β的疗效终点的敏感性的方法2- agagists,并且最近在HFA和CFC PMDIS的生物等级研究中验证了25.. 这项安慰剂对照交叉研究要求18名哮喘患者对100名、200名和400名患者进行比较 来自两个装置和芬尼生物测定的µg剂量的沙丁胺醇显示效价比为1.08,使用非线性E马克斯模型15.那25..
交叉、单剂量/单日研究设计有潜在的缺点,即由于基线FEV的变化而导致不准确1和个人电脑20..方法学研究表明,在β的统计评估中应考虑到不同场合的可变性2‐激动剂剂量/反应和效价比,无论是使用线性或非线性混合效应模型26.. 如本研究所观察到的,通过对每个治疗日的基线测量施加限制,可以降低可变性,根据经验证的沙丁胺醇组胺激发生物测定,估计了16名可评估患者的最低需求量21.那22..尽管20%的随机患者由于基线PC的变化而不得不退出20.,18名患者仍然为每种治疗剂量的三剂量提供每种协议数据1那15..在招募足够多的受试者时,发现FDA对PC的推荐20.对200:100μg萨尔丁胺醇(响应比为≥2.0)的反应性太严格了1.该进入标准的适度是通过实现具有两种吸入器的重要的沙丁胺醇剂量/反应来证明,对研究结果没有影响。与PMDI相比,1.29的效力比表明Salbutamol的肺部沉积从ClickHaler中略微改善。这种差异不被视为临床相关,但可能支持支气管扩张评估的敏感性增加。
最近的Turbuhaler®研究证实,通过药代动力学方法获得的肺沉积数据为测量吸入β的总体临床反应提供了有用的替代物2一方面13.那27..然而,特布他林更大的沉积和支气管保护效力的实际相关性通过Turbuhaler®被异常高吸气流动(90升·分钟-1)与PMDI一起使用27.. 本研究使用Clickhaler®和pMDI的临床相关吸气流量,与先前的支气管扩张剂研究一致17.那28..在累积剂量/反应研究中,这些设备显示FEV1比较沙丁胺醇的次最大标称剂量(100 µg)用于轻度、中度或重度哮喘患者28..FEV的最大变化1在15,30或60L·min吸入200μgsalbutamol之后-1从Clickhaler®再次匹配最佳使用的(30 L·min-1) pMDI17.,同时,支持性药代动力学数据表明,在fast(60%)条件下,Clickhaler®中沙丁胺醇的相对肺生物利用度相似 L·min-1)或慢(30升·分钟)-1)吸入税率29..
在避免与推进剂气体相关的臭氧破坏和全球变暖的潜在危害方面,呼吸驱动的dpi比pMDIs具有环境优势30..呼吸驱动还避免了协调驱动和吸入的困难,许多患者经历了“按压呼吸”pMDI31.. 与某些DPI相关的一个缺点是最佳驱动所需的快速吸入操纵3.那7.那27..这与pMDI相反,pMDI使用较慢的吸入更有效32..它还引起了对6岁以下儿童哮喘患者和其他可能无法达到足够流量的患者有效使用dpi的担忧。新闻部的发展正在解决这些问题。Clickhaler®需要深度吸入以获得最佳肺部输送,但仅由患者的努力驱动,依赖于设计特点和优化配方,以最大限度地减少流量依赖17.那29.那32..哮喘的儿童> 6岁的儿童能够产生足够的吸气流动,并且可以在适当的指导下最初吸气,以便操作DPI33.,这是一个潜在的替代模仿PMDI的熟悉的形状和处理32..简单性和可接受性可能影响患者遵守吸入治疗,并且是成本效益的重要因素。
总之,沙丁胺醇是世界上使用最广泛的支气管扩张剂,但环境问题迫切要求为氟氯化碳驱动的加压计量吸入器提供生物等效的替代品30..本研究采用了经过验证的方法来证明ClickHaler®干粉吸入器将相当量的Salbutamol与哮喘患者的肺部提供给正确使用的氯氟烃 - 加压计量吸入器。
致谢
作者想要感谢所有参与这项研究的同事和患者。他们还要感谢a·斯克林杰(A. Scrimgeour)的统计分析,以及p·莱利(P. Riley)对手稿的宝贵贡献。
- 已收到2002年5月29日。
- 公认2003年1月6日。
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