抽象的
β‐激动剂的慢性暴露可导致对其支气管扩张剂效应的耐受性,这在急性支气管收缩中得到了最好的证明。本研究的目的是评估耐受性是否随着支气管收缩的增加而变得更加明显,就像急性哮喘中可能发生的那样。
在随机,双盲,安慰剂控制的交叉研究中,包含15名患者的交叉研究,该处理是Salbutamol400μgQ.I.D..或安慰剂给予通过Diskhaler®治疗28天,治疗间隔为2周。患者在第14、21和28天就诊。在这三种情况中的两种情况下诱导支气管收缩,以在1秒内减少用力呼气量(FEV)1),分别为0(无甲胆碱)、15和30%(使用甲胆碱)。分别于0、5、10 min吸入沙丁胺醇100µg、100µg、200µg。FEV1在40分钟内测量。绘制剂量/响应曲线和曲线下区域的值(AUC)0-40FEV1进行比较处理间和支气管收缩的程度。
常规沙丁胺醇可导致β激动剂的急性反应减弱,随着支气管收缩的加剧,这种反应越来越明显。FEV降低1分别为0 15和30%的AUC0-40FEV1沙丁胺醇组为11.2,−14.6和−与安慰剂相比,分别为35.7%。支气管收缩程度与AUC治疗差异之间存在线性关系0-40FEV1.
增加支气管收缩赋予更大的易感性支气管扩张公差的影响。
本研究得到新西兰哮喘与呼吸基金会的支持。J.M.莱特是葛兰素史克公司的研究员。
β‐激动剂广泛用于缓解哮喘的症状。它们是非常有效的支气管扩张剂和功能拮抗剂,对抗广泛的收缩刺激。然而,β -肾上腺素受体(β - AR)长期暴露于β -激动剂药物会导致反应性降低(脱敏)和受体数量减少(下调)。1.
在临床环境中,对β-激动剂的非支气管扩张作用的耐受性很容易证明2,3..然而,要证明其对支气管扩张剂的耐受性就比较困难了。有报道称,常规短效和长效β激动剂后支气管扩张剂反应降低4- - - - - -7但结果一直不一致8- - - - - -11.. 这些阴性结果的一个可能解释是,在稳定型哮喘患者中测量支气管扩张剂反应,这些患者从基线到最大支气管扩张的边界不足以检测耐受性的影响。
最近,汉考克斯等.12.描述了一种可靠地显示支气管扩张剂对β激动剂耐受性的方法。在该研究中,强迫呼气量(FEV)曲线下面积(AUC)减少36%1)在已经使用常规吸入β受体激动剂谁比服用安慰剂的患者进行了观察。随后,其他作者也使用同样的方法,以显示使用长效β受体激动剂患者类似的效果13.,14..在这两个研究的,测量醋甲胆碱诱导的支气管收缩的存在下β激动剂响应允许这不会以其它方式被检测的公差的示范。
这些发现增加了吸入性β激动剂耐受性的可能性,即在FEV下降20%后,支气管收缩可能会进一步加重1这是在这些调查中引起的12.- - - - - -14..在急性严重哮喘中,患者的FEV通常会降低1大大超过20%。β-激动剂是对哮喘急性发作的第一个治疗,支气管扩张剂耐受的临床影响将在这种环境中最重要。本研究的目的是评估是否存在关系之间存在关系与耐受β-激动剂的急性支气管扩张剂效应的严重程度与耐受性的影响。
方法
研究科目
18-70岁的志愿者被筛选用于呼吸道可逆性,并响应甲素。纳入标准是:遇到美国胸部社会(ATS)定义的支气管哮喘的诊断15.; 刺激剂量的乙酰甲胆碱导致FEV下降20%1(PD20.) <8µmol16.;FEV的增加1从基线与吸入的沙丁酰胺醇有15%;非助手或exsmokers(<5包装)。如果他们有危及生命哮喘的历史,则被排除在外;最近呼吸道感染(6周);过去3个月最近患有最近不稳定的哮喘或需要的口腔类固醇;依赖于短或长效的β-激动剂;或怀孕或母乳喂养。完成研究的受试者的基线特征如表1所示⇓.
研究设计
受试者最初进入2周的磨牙期,在此期间停用吸入β激动剂,记录基线峰值流量测量和症状数据。唯一允许的“缓解剂”药物是异丙托溴铵(Atrovent®;Boehringer, Ingelheim, Germany)按要求使用。如果受试者不能耐受或使用异丙托溴铵获得足够的症状缓解,或在这两周内有不稳定的哮喘,则退出研究。从记录中收集的数据被用来构建个体哮喘自我管理计划,并在研究的其余时间使用。
然后,受试者根据随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计接受两项研究治疗。治疗期每4周,间隔2周进行冲洗。研究药物为沙丁胺醇400 微克Q.I.D VIADiskhaler®(Ventolin®; GlaxoWellcome,格林福德,UK)或匹配的安慰剂。受试者根据但尼丁医院药房(新西兰达尼丁)产生的时间表随机。
考察访问和测量
受试者在每次治疗期间的第14±2,21±2和28±2天参观了研究实验室。在每次访问之前,研究药物和普罗丙铵≥6小时。在三次访问中的两种访问中,进行甲素挑战以实现支气管混凝土。fev落下115%在一次诱导,30%在另一次诱导。第三次没有使用甲胆碱。三个测试的顺序是随机的,但在第二个治疗组中是相同的。对沙丁胺醇进行支气管扩张剂反应后进行methacholine刺激。
醋甲胆碱的挑战
一种改进的过程16.使用Morgan Nebicheck®剂量计(Morgan, Gillingham, UK)增加剂量的methacholine。当PD下降15%时,停止手术15.组)或30%(PD30.组)在FEV中1从基线实现。乙酰甲胆碱的PD是由线性内插来计算。乙酰胆碱是不是如果prechallenge给予FEV1< 1 L。虽然FEV下降130%的剂量比正常情况下使用甲胆碱诱发的剂量要高,但比哮喘急性发作时的预期剂量要低,因此,为了检验研究假设,这一剂量被认为是适当的。这些挑战都是在医疗监督和实验室进行的,实验室随时可以使用全面复苏设施。
支气管扩张剂反应
在必修后落在FEV之后1达到了,进行了剂量/应答测试,以吸入沙丁胺醇(GlaxoWellcome)。Salbutamol在0,5和10分钟施用通过计量吸入器和大容量间隔装置(葛兰素史威康)。剂量为100 微克,100 µg和200 微克。钒铁1在每剂量之前测量,也在15,25和40分钟之前测量。为FEV绘制了一种剂量/响应曲线1与时间(0-40 min). In cases where adequate reversal of bronchconstriction was not achieved using these doses, additional salbutamol was administered by nebuliser (2.5 mg). Patients remained in the research laboratory until baseline FEV1已被康复。
样本大小和统计分析
样本大小的计算是基于前两个研究的结果12.,14.虽然在这些研究中,AUC的差异0-40FEV1随后在FEV下降20%的1(而不是本研究中的15%和30%)。主要研究终点为AUC(AUC0-40FEV1)更改FEV1吸入沙丁胺醇超过40分钟。通过基线FEV的协方差分析来测量治疗之间的差异和支气管收缩幅度1, PD, FEV下降1从基线作为协变量。还构建了曲线,在AUC中的比较变化0-40FEV1根据支气管收缩的程度,然后比较不同处理之间的斜率。所有结果均以带有Bonferroni校正的最小二乘平均值表示。
道德考虑因素
该研究得到了奥塔哥伦理委员会的批准。每个科目都有书面知情同意。在整个研究中监测哮喘控制,每个患者都会给予个人哮喘自我管理计划。患者可以访问学习调查员24 H·日−1.
结果
主题
21名受试者被随机分组,其中15人完成了两组治疗。撤出的理由见表2⇓.只有完成两组研究的患者才被纳入分析。1例患者被排除帕金森病30.乙酰甲胆碱挑战,因为基线FEV1<1 L.除了温和的喘息之后,没有患者在甲素后产生显着的不良事件。通过返回磁盘计数测量的研究药物的依从性在第一臂中为90%,在第二臂中为95%。
之前和之后乙酰甲胆碱在用力呼气量的变化在一秒钟
基线FEV.1和百分之落在FEV1甲素甲胆碱如表3所示⇓.与安慰剂相比,基线FEV1在甲胆碱施用之前,分别在三项研究日中的每一个中减少0.23L(p = 0.04),0.14L(p = 0.2)和0.18L(p = 0.002)。
剂量/反应曲线沙丁胺醇后的乙酰甲胆碱
给沙丁酰胺醇的剂量/响应曲线如图2所示⇓.该FEV1与安慰剂组相比,沙丁胺醇组在40分钟内(分别进行了3次测量)达到的效果更低。这一点在FEV目标下降时最为明显130%,与安慰剂相比差异为−0.27 L(p=0.0001)。
讨论
本研究结果显示,在患有轻度至中度哮喘患者,连续使用吸入β激动剂会导致减毒支气管扩张响应于急性施用β激动剂的结果。相比于治疗前与安慰剂,有在AUC高度显著近线性减少0-40FEV1β -激动剂组支气管收缩增加(p<0.0001)。因此,本研究比以往的研究更深入12.- - - - - -14.通过证明,在同一患者中,药物耐受性的影响随着支气管收缩程度的增加而日益明显。
虽然用甲胆碱的攻击是一种诱导支气管的人工手段,但结果可能对治疗急性严重哮喘的治疗可能具有临床意义。大多数参加急性哮喘的患者患有急性哮喘的患者将在介绍之前使用大量的β-激动剂药物,并且将具有比本研究诱导更严重的支气管混合物。此外,有证据表明,随着气道炎症的增加,β-AR变得低回归,从而潜在地复制了药理学介导的下调的影响17..本结果表明,在这些患者中β-激动剂耐受的影响可能会突出,并导致抗急性施用的β-激动剂治疗。支持这一点的间接证据是从描述了与单独的急性哮喘中单独的Salbutamol(Salbutamol)合并的萨尔酪蛋白醇/胰醛醇的益处的研究18.- - - - - -20..这些调查表明FEV的增加1随着伴随患者最严重的哮喘患者最严重的疗效患者最严重的治疗。这可能是该观察结果是由于急性施用β-激动剂的支气管扩张剂的“抗性”是由于急性施用的β-激动剂的作用,而不是提高溴化物可归因于溴化钛矿的疗效。
From figure 2⇑中,可以看出,对于FEV响应曲线1在安慰剂治疗期结束时急性沙丁胺醇给药,而常规β-激动剂他们没有。当FEV下降30%时,最清楚地看到这种效果1诱导。即使在400μg的沙丁酰胺醇后40分钟的间隔,通过该间隔,在该间隔中,通过该时间将从甲素诱导的支气管中进行显着自发恢复12.,尿胆管预处理比与安慰剂的预处理较少。该含义是,与连续吸入的沙丁胺醇使用的背景相比,与患者最佳潜在的潜在潜在的急性反应与患者的潜力相比是潜水混合。在单个濒临血栓细胞支气管反应中也观察到显着的异质性。一些患者在沙丁油治疗期结束时对急性施用的β-激动剂具有高度抗性,恢复到基线FEV的程度1在注射了乙酰胆碱后不能达到(下降30%)(图3⇓).也许这类患者在急性严重哮喘期间的风险最大21.,22..虽然在这项研究中使用的沙丁胺醇(400µg)的累积剂量似乎很小,但它是给药的通过受控实验室条件的大容量间隔物。交付的药物量可能高于一些患者在急性哮喘发作期间实现的药物。虽然在急诊部门中,可以通过使用高剂量的雾化盐丁胺醇来克服耐受性的影响23.,这种方法在无人看管的环境下是否合适值得怀疑。
较低的基线FEV也有重要趋势1常规萨尔丁胺醇测量。总体而言,平均差异为-0.18 L(P <0.0001)。这已在以前的一些研究中注意到24.- - - - - -26.正是因为这个原因,基线FEV1在每个研究日被用作结果的分析协变量。这降低气道口径的短效β的确切机制2激动剂还不清楚,但包括了“反弹”的支气管收缩气道β下调的结果2- 受体。支气管扩张剂反应β2‐在人类气道中的激动剂主要是由平滑肌上的β -肾上腺素受体介导的。神经节后副交感神经也有抑制胆碱能传递的结前β受体27.,28..刺激这些受体的效果是抑制支气管间调的副交感神经控制和急性胆碱总介导的支气管内的拮抗作用。前期β受体可能是脱敏的和/或下调,并且如气道平滑肌的受体,因此基线FEV的减少1可能是由于降低胆碱能量的抑制作用。
本研究的结果是在人工诱导支气管收缩的情况下获得的,使用吸入的methacholine。虽然设计的目的是模拟急性哮喘发作,但有重要的区别。事实上,哮喘加重的特征是气道炎症导致粘膜水肿和粘液分泌过多,以及平滑肌收缩。因此,在急性严重哮喘期间,在药物、生理和物理因素之间可能存在研究模型中未考虑的额外相互作用,这损害了支气管扩张剂反应。然而,β‐激动剂用于急性哮喘的气道平滑肌的放松作用,这是在本研究中测试的。此外,在最近的一项研究中,研究人员观察到,使用运动而不是methacholine诱导支气管收缩时,β -激动剂的次优反应类似,可以认为这是一种比目前评估耐受性更少的人为设置29..皮质类固醇也是急性哮喘管理的常规部分,除了它们的抗炎作用,已被证明是上调β2受体1.在这个研究模型中没有使用它们。有报道称,β -肾上腺素受体下调可与全身皮质类固醇逆转30..但是,琼斯et al。14.已经表明,静脉内氢化可源性不反转β2-Adrenoceptor在行政和汉克的前2小时内下调et al。12.证明长期吸入类固醇不能阻止支气管扩张剂耐受性的发展。
总之,已经证明,一个显著衰减支气管扩张响应于急性施用β激动剂在谁是连续暴露于吸入β激动剂和该效果的增加而线性随患者的支气管收缩发生。这就是对支气管扩张剂的响应速率以及实现的最大支气管扩张的速度显而易见。有患者在这些结果之间惊人的差异。本结果可有助于解释临床观察发现急性重症哮喘期间β激动剂响应是可变的,并且往往很差。
致谢
作者要感谢Glaxosmithkline(新西兰)的Salbutamol的用品。
- 已收到2002年7月26日。
- 接受2003年1月4日。
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