摘要
肺放线菌病是一种罕见但重要和具有挑战性的诊断。即使临床怀疑程度高,该病也常与其他慢性化脓性肺病和恶性肿瘤相混淆。
早期、准确的诊断将防止因延误诊断而引起的严重的心理和身体疾病,包括不合理的手术。
现就该病的临床、放射学及治疗特点作一综述。
呼吸内科医生在对患者进行持续性肺影检查时应注意这一重要的区别。这将加快诊断,否则高度可治疗的条件,预后良好,如果及早发现。
放线菌属属于科的高等原核细菌Actinomyceataceae.当它们在19世纪初首次被描述时,它们被错误地归类为真菌1.这个名字答:宝在牛下颌骨的化脓性物质中发现的射线状生物体;这个词"放射菌病”源自希腊术语aktino,指硫磺颗粒的辐射外观,以及mykos该组织将这种疾病定义为霉菌性疾病。1857年,首次发表了对人类该病的临床描述2.胸廓型在25年后才被描述出来,但直到1891年答:israelii该病毒是导致人类疾病的主要物种3..放线菌病的经典临床表现是其最常见的形式,即颈面型,一名中年男性患者在下巴上出现一个大肿块,与最初在牛中描述的块状疾病没有太大的不同。事实上,感染可以涉及几乎每一个器官或身体部位(表1)⇓).
肺放线菌病是一种难以诊断的疾病。即使在经验丰富的医生中,有时尽管有疾病提示,但延迟诊断或误诊为结核病、肺脓肿或肺癌是常见的12.现就该病的流行病学、临床、诊断和治疗特点作一综述。提高对感染的认识可以加快诊断和预防不良并发症,包括不合理的手术,在接受持续性肺阴影调查的患者。
流行病学
放线菌病在世界各地都有报道。虽然在文献中几乎没有准确的患病率数据,但在过去的三到四十年中,各种形式的放线菌病的发病率似乎已经显著下降12.肺型放线菌病占疾病总负担的~ 15%,尽管据报道估计高达50%12- - - - - -15.这是一种罕见的传染病,尤其是在发达国家。在目前作者的1100个床位的教学医院(诺丁汉城市医院,诺丁汉,英国),服务于英国的一个大都市地区,作为胸外科的区域中心,肺放线菌病被组织学诊断在15年期间只有4例(I. Soomro,组织病理学,诺丁汉城市医院,英国,个人交流)。表2⇓总结了近二十年来成人英文文献中超过五例的肺部放线菌病的所有系列。
肺放线菌病的表现也发生了变化。与抗生素出现之前的时代相比,它现在在本质上似乎没有那么具有侵略性12.这些疾病的表现和发病率的变化可能是口腔卫生改善、抗生素的随时可用性以及怀疑肺部感染时及早开始治疗的结果。放线菌细菌对常用的几种抗生素敏感27.在卫生保健资源有限的发展中国家,该病的发病率可能更高,但缺乏准确的数据。即使在发达国家,这种疾病的发病率也可能被低估了;首先,诊断是相当困难的,一些早期病例可能在由于其他原因使用抗生素时被不经意地治疗和治愈28.有点令人惊讶的是,社会经济阶层本身是否与发达国家的发病率无关29.
肺放线菌病发生在所有年龄,虽然它是非常罕见的儿童。已描述了一个双峰年龄分布,较早的高峰在11-20岁,但大多数系列描述了一个明确的高峰发病率在第4和第50岁2,30..贝茨和克鲁克山31据报道,所有形式的放线菌感染中只有27%发生在>岁的个体中。男性的感染发生率是女性的两到四倍2.造成这种差异的部分原因是男性口腔卫生较差和/或面部创伤发病率较高,导致牙齿和面部疾病。这些也可能是胸廓型的危险因素28.肺气肿、慢性支气管炎和支气管扩张等潜在呼吸系统疾病患者以及酗酒者中肺放线菌病的发病率也较高,但系列较小8,30..尽管有相反的说法,放线菌在自然界中,已在动物或人类宿主外被证实32.然而,没有人传人或种族、季节或职业的偏好被证明12,33.
发病机理
微生物学:涉及的生物体
放线菌属的成员是革兰氏阳性,非孢子形成,主要是厌氧原核细菌属于家族Actinomyceataceae.由于各种原因,它们是细菌而不是真菌:它们通过细菌裂变而不是萌芽进行复制,它们的细胞壁中缺乏固醇,它们对多烯抗真菌剂有抗性,它们对青霉素等标准抗菌剂敏感2.放线菌sp .是人类口咽部、胃肠道和女性生殖器的共生生物,通常从这些粘膜内衬孔中常规培养。到目前为止,已有14个物种被明确鉴定28.其中六种被认为对人类具有致病性,包括A. israelii, A. naeslundi, A. odontolyticus, A. vissus, A. meyeri而且答:gerencseriae。答:israelli是人类疾病中最常见的病原体。与其他物种相比,答:meyeri可能有较大的影响肺和血源播散的倾向。这种传播倾向很难解释;答:meyeri在微生物特征上与其他物种没有区别吗34.除了这些传统的放线菌外,一些棒状厌氧菌最近也被美国疾病控制中心(CDC)归入放线菌属35,36.它们在人类中的致病作用尚不清楚37.答:宝牛感染的病原体通常不被认为是人类病原体。Arachnia propionica,来自相关的Arachnia属,也是一个确定的放线菌病的原因。
根据感染部位的不同,放线菌病的大多数情况下产生多种其他微生物的培养,除了放线菌spp。
Acinobacillus actinomycetesmcomitans,Eikenella corrodens已分离出梭杆菌属、拟杆菌属、嗜碳细胞菌属、葡萄球菌和链球菌放线菌在各种组合中38.这些伴随物种中平均有2 - 4种,有时多达10种通常被发现与致病放线菌有关。它们对放线菌病发病机制的贡献尚不清楚。虽然它们通常被认为是非致病性的放线菌病的背景下,可能性仍然是疾病放线菌病可能是由多微生物感染引起的放线菌种虫害占主导地位8,39.有可能是这些其他生物通过创造一个放线菌蓬勃发展的厌氧千年来增强放线菌的致病性。这可能是由于组织中氧张力的降低和厌氧菌诱导的吞噬细胞抑制12.这对治疗的影响将在后面讨论。
培养及染色特性
放线菌是很难培养的挑剔的细菌。由于培养技术不足、既往抗生素治疗和细菌过度生长,即使在临床怀疑很高的情况下,临床病理诊断的细菌确诊率通常低于50%2.放线菌对日常使用的大多数抗生素都敏感;即使在培养前使用一剂抗生素也会抑制细菌的生长27.正确的技术收集和运送组织标本厌氧培养是至关重要的,因为是临床医生和微生物学家之间的沟通。培养需要富含大脑/心脏的琼脂,生物体在37°C的温度下,在环境二氧化碳含量为6-10%的大气中生长最好。答:viscosus是独特的,因为它生长在微嗜氧或好氧条件下。几株答:israelii也是微嗜氧的。放线菌菌落经过3-7天的培养后,在肉汤培养基中呈“臼齿状”或“面包屑状”菌落。然而,为了获得足够的生长,培养应观察长达21天。物种的分化是困难的,需要评估几种代谢能力。荧光素偶联抗体分型现在可用于某些中心的物种分化28.
用格莫里甲基胺银染色和革兰氏染色的布朗和布伦染色染色,观察放线菌对组织的染色8.大多数文献将组织反应分为肉芽肿或“肉芽肿样”,尽管巨细胞和肉芽肿很少见39.硫颗粒是该病的病理标志。圆形或椭圆形嗜碱性团块,表面呈放射状排列的嗜酸性棒状;有时甚至用放大镜也能看到它们。“硫颗粒”这个名字源于19世纪通常用于制药的类似元素硫的小结节4.虽然它们通常高度提示放线菌病,但它们本身并不能诊断;它们也见于诺卡菌病、染色菌病、真丝菌肿和葡萄孢菌病,尽管非常罕见39.
发病机理
放线菌病发展的一个重要步骤是粘膜屏障的破坏,允许生物体入侵。对于颈面和腹部放线菌病,这种骨折可能是由牙齿败血症、阑尾炎、憩室炎、创伤或手术引起的4.对于盆腔疾病,可能是由于使用子宫内或阴道内节育器所致5.肺放线菌病可能是由口咽或胃肠道分泌物吸入呼吸道引起的2.糟糕的口腔卫生和相关的牙科疾病可能会增加风险12.支持误吸是一种危险因素的报告是,肺型本病患者中酒精中毒的患病率较高,而且放射学上本病的基本优势10.在前抗生素时代,从腹部经横膈膜传播感染是胸部放线菌病的重要途径,但这可能不再是这样2,12.由远处血源播散、淋巴扩散或由颈部经纵隔扩散引起的感染现在也非常罕见10.在小儿胸部放线菌病中,血源传播途径可能是一个更重要的来源,该疾病已被注意到发生在表面健康且牙齿健康“良好”的儿童中14,15.
肺放线菌病可能开始时,唾液或其他物质满载放线菌孢子虫被吸入小支气管,引起肺不张和肺炎。一旦确定,最初的急性炎症随后是特征性的慢性不痛期,产生局部坏死和纤维化,通常是空泡39.它进展缓慢,很少考虑解剖边界,穿过叶间裂。目前尚不清楚这种传播倾向在多大程度上与细菌的蛋白水解酶有关,一些报告显示这种酶相对缺乏30..如果不加以控制,疾病会侵袭胸膜、胸壁、软组织和骨结构;窦道可能形成,自发地打开和关闭。
诊断
肺放线菌病的诊断是很重要的。虽然它现在是一种罕见的疾病,死亡率很低12因此,早期准确的诊断可以防止因延误或漏诊而导致的心理和生理上的严重疾病。误诊,特别是恶性肿瘤的误诊,对病人来说是痛苦的,他们可能会因为本质上是良性和可治愈的疾病而最终接受开胸和肺切除术。然而,诊断可能是一个相当大的挑战。在一个系列中,<7%的患者在入院时被怀疑患有感染,后来被证明患有感染29.确诊前的平均病程为~ 6个月,在大多数系列中是一致的29.正如已经提到的,即使临床怀疑程度很高,微生物学确认仍然可能很困难。本病与慢性化脓性肺部感染(如肺结核、真菌感染和肺脓肿)以及常与之混淆的肺部恶性肿瘤有许多相似的临床特征。高达四分之一的胸部放线菌病病例最初被诊断为恶性肿瘤。更令人困惑的是,这种疾病可以与肺癌共存放线菌细菌有定植失活组织的倾向,这通常发生在坏死性肿瘤中40.因此,仅在痰中发现放线菌丝,特别是没有特征硫颗粒,可能代表简单的定殖。因此,缺乏探索性开胸,肺癌的鉴别有时可能是不可能的。因此,诊断需要结合几个因素,包括感染组织化脓性物质中硫颗粒的阳性培养和显示,与临床和放射学特征的相关性,以及对抗生素治疗的反应。
临床特征
1957年,Bates和Cruickshank31描述了一个相当戏剧性的肺放线菌病,突出的胸痛和皮肤瘘排出硫颗粒。这种表现方式随着时间的推移而改变,以适应疾病流行率的下降40,41.最常见的表现可能是胸片上的阴影,类似于支气管癌引起的阴影。在之前对英国五个卫生地区的胸部放线菌病的回顾中,目前的作者发现三种最常见的抱怨是咳嗽,痰和胸痛(表3)⇓).虽然胸痛是一个突出的症状,并可能作为放线菌病的指针,该疾病的症状仍然是非特异性的,与其他慢性化脓性胸部疾病和恶性肿瘤相似。在已知有肺放线菌感染的患者中,明显的体重减轻、不适和高热可能更容易提示播散性疾病10,11.除了晚期、未经治疗的疾病外,身体体征同样是非特异性的,这时鼻窦和瘘管可能会泄露诊断。偶尔也会出现相关并发症,如胸腔积液或脓胸。
免疫抑制和肺放线菌病
考虑到伴随人类免疫缺陷病毒(HIV)/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)感染的细胞免疫和体液免疫的损害,这组患者中放线菌病的报道发生率仍然很低,这有点令人惊讶42.这一事实在流行病的早期过程中就被认识到,并随后在最近的研究中得到证实。虽然大量其他罕见的肉芽肿性机会感染与艾滋病大流行有关,但在1996年至1999年12月的英文文献中,只有17例各种形式的放线菌病报告42.其中只有3例是肺部的,即使如此,与免疫抑制程度也没有明显的相关性43- - - - - -45.原因尚不清楚。在这组患者中,这种疾病可能未得到充分诊断。放线菌病是一种感染,即使在免疫功能正常的患者中也很难诊断;在艾滋病毒/艾滋病的背景下,可能更难诊断,因为有无数其他类似的惰性和非特异性表现的感染。这也可能反映了抗生素在这一人群中的广泛使用,导致未诊断的放线菌感染的解决。年轻人也往往有更好的牙齿卫生,所以在受艾滋病毒/艾滋病影响的主要年轻群体中,这种风险因素可能较小,但没有客观证据证明这一点。当这种疾病确实发生在艾滋病毒/艾滋病患者中时,其临床表现似乎与免疫功能正常的人的模式相似,并且似乎对常规治疗方案有反应42.肺放线菌病也没有令人信服地显示在其他免疫功能低下的宿主中有增加的患病率,例如那些接受慢性类固醇治疗,癌症化疗或器官移植后免疫抑制治疗的宿主2,12.正如已经提到的,坊间报道表明,在有潜在肺部疾病和酒精中毒的患者中,这种疾病的患病率增加8,30..
实验室测试
基本检查反映疾病的非特异性炎症性质。通常有轻度的白细胞增多,主要是多形核细胞增多,根据病程长短,还可出现正常色度贫血。与任何慢性疾病一样,红细胞沉降率和C反应蛋白可适度升高,但这可能没有任何诊断优势。
放射学
放射学肺放线菌病可以类似于一系列肺部病理,从良性感染到转移性肿瘤。主要问题是将疾病与肿瘤区别开来46.虽然,在有经验的人,某些形式的成像可能显示特征更提示放线菌病,或至少炎症过程,而不是肿瘤47在美国,成像模式本身并不能诊断。明确的诊断仍然基于组织学或微生物结构。成像在评估疾病的确切位置和程度方面是有用的,以帮助指导准确的活检和监测对治疗的反应。无论采用何种成像方式,都有一些通用原则。首先,放射学结果取决于感染的持续时间;在感染的早期阶段,其表现通常与任何其他肺炎过程难以区分。其次,该病通常表现为外周和下叶优势,可能反映了误吸在其发病机制中的作用19.最后,这种疾病通常在开始治疗的4周内出现一些尺寸缩小40.
计算机断层扫描和磁共振成像
关于肺放线菌病的计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)的资料有限48,50.大多数已发表的系列研究都是小型的回顾性研究。CT可能比x线平片更有帮助,特别是当进行骨窗显示时,它能更好地描绘出微小的骨变化,如早期肋骨侵蚀和骨髓炎。这些在胸部x线平片中很容易被遗漏。肺部放线菌病的CT表现包括斑片状空间实变、多灶性结节、空化、胸膜增厚、胸腔积液及肺门、纵隔淋巴结病48,49,51.纵隔淋巴结病可能比以前认为的更常见19.相邻胸膜和胸壁实变累及,肺浸润伴空气支气管征或所谓的“空气征”,更可能提示胸椎放线菌病30.,47,49.相关的胸腔积液往往是小到中等大小,而不是大量的15.心包积液是由心包受累或心包炎引起的52,53.
虽然MRI在其他放线菌病(如中枢神经系统放线菌病)中的应用有相当多的数据,但在胸部放线菌病中的应用却很少50.部分原因可能是与胸部MRI成像相关的伴随问题。
支气管镜检查
纤维支气管镜通常不能诊断肺放线菌病,除非有明确的支气管内疾病,可以进行活检17.仅在支气管肺泡分泌物中进行简单的细菌培养(如痰)不足以诊断,因为它可能仅仅代表定植56.然而,支气管镜检查仍然是一种有用的检查方法,特别是在排除肺部恶性肿瘤方面。支气管内放线菌病可表现为不规则颗粒增厚和支气管部分闭塞,类似于粘膜下肿瘤,但组织学上仅表现为非特异性慢性炎症。它也可能是红肿性疾病,表现为带有化脓性渗出物的外生性肿块和带有硫颗粒的特征性组织学44.获取支气管样本的方法很重要。样品应使用受保护的标本刷进行厌氧采集28.普通的支气管肺泡灌洗培养在无氧条件下不是常规获得的,如果暴露在空气中超过20分钟,可能会假阴性。经支气管活检尚未成功地提供胸椎放线菌病的诊断资料18,57.
肺活检
某种形式的肺活检通常是必要的,以获得未受污染的肺放线菌病的组织学和微生物结构样本2.临床医生面临的挑战是如何以侵入性最小的方式获得这些信息。传统上,切除活检是明确的诊断程序40.一般来说,在“盲”开胸之前,尝试通过细针穿刺或核心活检来建立诊断58.当超声或CT引导时,这已被证明是一种简单、安全、有效的诊断技术,并减少了不必要的切除次数59- - - - - -61.有时,只有开腹切除才能保证病人没有恶性肿瘤。在这少数的患者中,如果在术前就已确诊,目的应该是尽可能多地保存肺。由于术中肺放线菌病的大体表现与癌难以区分,因此楔形切除或手术血管活检的冰冻切片可能有助于决定切除的范围59,60.提醒病理学家可疑的诊断仍然是重要的,因为可能必须使用特殊的染色剂来寻找有机体59.
治疗
在20世纪30年代后期,磺胺类药物是放线菌病治疗中真正的第一个突破,直到它们被青霉素所取代,在过去50年里,青霉素一直是首选药物。在此之前,人们曾尝试过各种未经证实的疗法,包括碘化钾(KI)、放射治疗、百里香酚和铜。使用KI是因为早期的一种误解,即牛体内对KI敏感的放线菌是人类的病原体。放线菌对KI不敏感62.百里酚和铜因其收敛性而在抗生素的可用性和接受性之前得到普及。肺放线菌病在早期诊断时,是一种相对容易治疗且预后良好的疾病。治疗的持续时间不太清楚。
在放线菌病中使用青霉素的基本原理更多地基于过去50年广泛的成功临床经验,而不是随机对照试验12.治疗的主要原则是使用大剂量静脉注射青霉素进行长时间的治疗。虽然治疗必须因人而异,但通常每天给予1800万至2400万单位的青霉素,持续2-6周,然后口服青霉素V(或阿莫西林)6-12个月。一般来说,胸椎型与其他常见型相比需要较长的治疗疗程40.四环素类药物是替代药物,特别是对青霉素过敏的患者。对于孕妇,青霉素敏感的患者,红霉素是一种安全的选择。其他可能有效,但缺乏广泛临床经验的替代方案如表4所示⇓.
据推测,感染区域的血管缺血和硬化是需要长期治疗的原因,而较长的疗程无疑可以最大限度地降低复发的风险,复发是感染的临床标志。治疗反应应通过x线平片和/或CT进行放射监测。胸片显示影影在4周内消失。如果药物治疗失败,应怀疑共存支气管癌22.有证据表明,这种标准治疗方法适用于由于某种原因导致免疫功能低下的人42.已经尝试了几种较新的抗微生物药物,重点是缩短疗程(表4)⇓).尽管坊间有关于这种方法成功的报道,但临床经验有限,只有随机试验才能解决这个问题,而随机试验可能是不切实际的。
是否治疗通常与放线菌有关的共病原体的问题还没有完全解决。一些人主张设计最初的抗生素方案,专门针对这些微生物。有趣的是,尽管大多数这些生物对青霉素不敏感在体外在美国,当使用抗生素时,它们通常会被根除(临床治愈)29.可能没有必要使用额外的抗生素。
手术
即使有广泛的肺部疾病,仍应尝试药物治疗。尽管如此,手术仍然是一种重要的治疗辅助手段。如果有并发症,如明确的脓肿和脓胸,或排泄瘘和鼻窦可能需要打开,这是特别有用的68或者,在极少数情况下,控制可能伴随感染而发生的威胁生命的咯血69,70.当手术是最初的治疗方法时,即使组织学建议完全切除,仍然需要随后进行长期的抗生素治疗,因为单靠手术通常无法治愈71,72.术后抗生素治疗不足可能导致并发症,如支气管胸膜瘘和脓胸。
预后
肺型放线菌病的预后可能不如其他常见形式,如颈面和腹部疾病10.这可能与胸部弥散性疾病的发生率较高有关,也可能反映了这种疾病的诊断较晚。然而,如果及早发现感染并给予适当的治疗,这种疾病的预后极好,死亡率极低29.对于任何长期存在肺浸润的患者,每一位呼吸内科医生都应该熟悉这一重要的区别,以防止不必要的发病率甚至不合理的手术。
脚注
↵本系列以前的文章:第1篇:Tärnvik A, Berglund L. tularameemia。呼吸呼吸J2003;21日:361 - 373。
- 收到了2002年9月29日
- 接受2002年10月25日。
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