文摘
胸膜膜组成的胸膜间皮的细胞和它的底层结缔组织层在免疫反应中扮演重要角色在本地和系统性疾病。胸膜,因为它的亲密接近肺,定位对肺实质炎症变化。重要的是,一些系统性疾病有偏爱表达式胸膜表面。
免疫反应在胸膜包括胸膜渗透率和胸腔积液形成的发展以及胸膜纤维化和瘢痕的发展。在任何情况下,胸膜的正常功能受损和有多个后果导致增加了病人发病甚至死亡。
在胸膜感染中空间,胸膜间皮响应积极招募炎症吞噬细胞从血管腔室和允许的运动蛋白进入胸腔的空间。趋化因子的释放的胸膜间皮可以吞噬细胞的定向迁移的底表面向顶端胸膜表面。
在恶性疾病,胸膜间皮瘤等可能是主要的肿瘤和恶性转移存款的网站。某些癌症如乳腺癌癌、卵巢、肺、胃有偏爱胸膜间皮。的过程恶性细胞附着在胸膜间皮为生存和发展自分泌机制在胸膜空间在本文阐明。胸膜的功能不仅是一个机械障碍,但也作为免疫和代谢反应膜参与维护动态内稳态的胸膜空间。
这项研究是由美国国立卫生研究院的资助R01 A141877, R01 A137454, R01 A145338。
胸膜是一个动态的、新陈代谢活跃的膜是维持体内平衡和参与对胸膜炎症的反应。胸膜膜,通过表达特定蛋白质表面及其可塑性,涉及在静止和间皮的正常功能。扰动稳态平衡会导致显著的间皮和突然的变化。胸膜间皮的细胞积极参与免疫反应和协调一系列旨在消除抗原和维护正常的胸膜函数。的一些反应将在下面描述。
胸膜解剖学
胸膜包含胸腔和来源于原始的中胚层1- - - - - -3。胸廓有两个单独的个人胸膜腔也与心包腔分离。这种安排使得灵活性器官生长或改变形状和形式在胸廓的有限空间内。胸膜腔是一个封闭的空间脏层和壁层之间4,5。壁和肺胸膜在中胚层起源和相似的解剖结构略有不同。胸膜延伸到interlobar裂缝,可以在灵感,填补了胸膜腔形成凹表面的肺。胸膜肺的有效运作是至关重要的。它提供保护和允许光滑、润滑、弹性表面运动的肺波纹管在吸气和呼气。胸膜间皮是由少量的润滑胸膜之间的液体和不同厚度不同的动物物种。上最惊人的发现胸膜表面的检查通过显微镜是微绒毛的数量6- - - - - -8。微绒毛直径0.1∼µM和≥3µM长度。他们单独存在,但经常在一起组。微绒毛的密度范围100 - 600每100平方微米之间。有一个内脏表面微绒毛密度高于壁表面。有解剖变异的胸膜基于它覆盖的器官。例如内脏表面,胸膜与夷为平地间皮的细胞和薄稀微绒毛。在胸膜壁表面,可能是密集和保险丝的骨膜底层的肋骨。正常的胸膜液体∼0.5 - 1毫升每100毫升,包含1 - 2克的蛋白质9- - - - - -11。有∼1500 - 4500细胞1毫升的胸膜液体。这些都是偶尔单核细胞和淋巴细胞。单核细胞大多macrophage-like。胸膜间皮的的单层细胞,但也有单层下面的几层,包括:1)罗勒板;2)一个弹性层;3)疏松结缔组织层;4)fibro-elastic更深一层。
神经、血管和淋巴管躺在疏松结缔组织层。因此,在哪里有胸膜的炎症疾病状态,细胞必须遍历结缔组织层罗勒叶,通过到胸膜间皮的表面空间。有一些证据确凿的胸膜腔和淋巴管之间的通信。这些包括气孔,cribriformis膜和缺损12- - - - - -18。
胸膜间皮的细胞
胸膜间皮的细胞是一个功能动态的细胞有一个顶端表面微绒毛和定义的底表面覆盖着。apical-type细胞之间连接,adherins连接,中间连接,佐薇还是1型连接和桥粒18。ultrastructrual评价间皮的细胞,发现含有粗糙和光滑型内质网,线粒体,以及几个膜结合micropinocytotic囊泡和更大的囊泡19。胸膜间皮的细胞表达上皮细胞角蛋白和波形蛋白20.- - - - - -22。细胞外液的吸收间皮的细胞是通过辣根过氧化物酶的胞饮和时间和剂量依赖性。大,固体颗粒是由胸膜间皮的细胞摄取的文化。Crysotile石棉纤维被证明是由壁胸膜间皮的细胞和吞噬液泡中。胸膜间皮的细胞摄取石英,乳胶粒子,分枝杆菌和细菌。他们合成大分子的结缔组织,包括胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白。他们被释放氧自由基物种包括长效形式的氧化剂。胶原蛋白是胸膜细胞外基质的主要组成部分,占80%的细胞外胸膜干重。类型我以及应承担的iii型胶原原纤维在胸膜结缔组织。胸膜间皮的细胞也产生弹性纤维弹力素微纤维的组成。 Pleural mesothelial cells also produce proteoglycans, which are comprised of a protein core to which a large number of repeating carbohydrate chains are attached.
胸膜炎症期间渗透率
渗出性胸腔积液蛋白质含量高的保持的标志之一胸膜参与局部或全身性疾病23。在炎症过程中,蛋白质的泄漏在胸膜膜破坏细胞膜的完整性10。在平衡过程中,少量的蛋白质在胸膜液体通过自我平衡的机制。迄今为止,假设提出了渗出性胸腔积液的机制包括静水压力的增加,减少肿胀的压力,减少胸膜空间的压力,和损害淋巴胸膜液体引流胸腔的空间。胸膜间皮,这被认为是一个简单的膜,已成为一个动态的细胞器官,能够pericellular渗透率24。间皮的屏障功能障碍发生过程中炎症。胸膜渗透率变化的蛋白质已被证明与接触的胸膜间皮的单层膜脂多糖(LPS),凝血酶和细菌25,26。间皮细胞因子或细菌之间的相互作用会导致间皮的细胞释放血管内皮生长因子(VEGF)27。VEGF是潜在内皮渗透性的中介28。这是一个在几个亚型35-43 kD多肽表达。它也被称为血管渗透因子。它已被证实能发挥核心作用的形成腹水动物模型和被发现在大量胸腔积液患者恶性疾病或parapneumonic胸腔积液。VEGF是因素之一,已被证明导致胸膜渗透率变化的蛋白质分子。
在炎症细胞贩运
尽管普遍认为胸膜,发炎时,允许直接间皮的细胞参与积液的发病机理,很少有研究解决的角色在细胞贩运到胸膜间皮的细胞空间。主或最早的事件在胸膜炎症介导通过间皮的细胞的反应,其次是招募了炎症细胞在细胞因子激活的主要间皮的反应。急性炎症过程与炎症细胞的发展丰富的胸腔积液。中性粒细胞单核吞噬细胞和淋巴细胞的迁移是一个特征的炎症。这些炎症细胞从血管腔室搬到胸膜空间。这些吞噬细胞从基部的间皮表面覆盖的毛细管网向顶端间皮表面。在编排的前哨作用间皮的细胞这一现象仍被阐明29日- - - - - -32。
间皮的细胞已被证明表达细胞间粘附分子(ICAM) 1。接触后肿瘤坏死因子(TNF)的α和干扰素(IFN)高γ在这些粘附分子允许依从性中性粒细胞和单核细胞的间皮的细胞通过CD-11 / CD-18吞噬细胞整合素33- - - - - -36。这些粘着糖蛋白的表达间皮的细胞允许吞噬细胞通过细胞间隙进入胸膜间迁移。
胸膜间皮的细胞包含收缩肌动蛋白丝由罗丹明Phalloidin染色如图所示。激活间皮的单层膜导致细胞间的发展差距与建筑相关的肌动蛋白丝和收缩变化间皮的细胞。介导的细胞间隙形成的外观通过钙粘蛋白(无花果。1⇓间皮的细胞之间)的跨膜细胞间连接。粘合连接处并且钙粘蛋白是一个家族的酶受体间皮的细胞和间的亲同种抗原的绑定的关键发挥重要作用在细胞形态和渗透率37- - - - - -39。钙粘着蛋白钙依赖。他们都与肌动蛋白丝通过连环蛋白(图2所示⇓)。Downregulation这些蛋白质与胸膜渗透率增加细胞和蛋白质。内皮细胞的钙粘着蛋白最初描述,包括E钙粘蛋白(上皮钙粘蛋白),P量钙粘蛋白(胎盘钙粘蛋白)和N量钙粘蛋白(神经钙粘蛋白)。间皮的细胞表达三钙粘蛋白。开放的现象之间的粘合连接处并且胸膜间皮的细胞与间皮的可逆细胞恢复正常的形状与15分钟内关闭连接在体外当刺激。因此,作为“拉链”之间的粘合连接处并且间皮的细胞。中性粒细胞的转移间皮的单层膜与胸膜膜电阻下降。
间皮的传染病
胸膜间皮的细胞负责,部分积累的中性粒细胞和单核吞噬细胞在胸腔的空间。最近描述chemotactic-cytokine家庭,称为趋化因子家族32这是由三个密切相关的多肽亚科被描述在胸膜间皮的细胞。这些亚科一般称为趋化因子家族,包括C X高C趋化因子C量C趋化因子或C趋化因子称为lymphotactin。趋化因子是7 - 10 kD heparin-binding蛋白质。间皮的细胞释放白介素8 (IL)量的一员C X C chemotactic-chemokine应承担的家庭。IL 8应承担的被发现在胸膜液体从患者获得大量开发parapneumonic积液和在较高的浓度积脓症比那些简单的parapneumonic积液胸膜液体35。地理抑制IL 8间皮的细胞释放的抑制中性粒细胞趋化性趋化Boyden室试验。之间有显著相关性的IL 8和中性粒细胞的数量积脓症液体。IL 8 80%抑制中性粒细胞条目在活的有机体内兔兔模型的内毒素胸膜炎抗体33那么,IL 8应承担的似乎是一个重要的细胞因子在急性胸膜炎症的发展。其他人已经表明,IL 1β,应承担的肿瘤坏死因子α,应承担和LPS引起的表达IL 8使者ribonuclie酸(mRNA)测试通过Northern-blot分析刺激间皮的细胞(表1⇓)。
胸膜的肉芽肿性疾病,胸膜液主要包括单核细胞。在动物模型的结核病胸膜炎,中性粒细胞被认为占主导地位在第一个24小时后慢慢灌输的芽孢杆菌calmette-guerine (BCG)其次是大量的巨噬细胞40。一个C C趋化因子,即单核细胞趋化蛋白1 (MCP)检测,发现了大量在结核性胸水。这是一个8.4 kD蛋白C的表生的家庭成员C趋化细胞因子41。巨噬细胞炎性蛋白(MIP)量1α也被发现在结核性胸膜炎患者胸膜液体。哪里有患者免疫功能的丧失等患者获得性免疫缺陷综合症(艾滋病),特定的单核细胞和单核细胞趋化因子水平较低的患者胸膜结核。干扰素γ应承担的招聘是一个重要的近端细胞因子单核细胞,存在于大量胸腔积液患者的结核性胸膜炎。干扰素γ应承担的存在与先前的报道是一致的,表明T辅助细胞1型(Th1)应承担的子集的淋巴细胞调节分枝杆菌感染的反应42。当CD4细胞在胸膜空间上,结核性胸膜炎患者,干扰素γ应承担的数量的增加产量。中和的干扰素γ应承担的生产原因废除当地趋化因子生产的间皮的细胞和一个减少MIP 1α和MCP - 1表达。重要的是,IL 4应承担的差别会导致对这些这些趋化因子的生产。
间皮的恶性疾病
了解疾病的发病机理过程可能有助于确定这些患者更好的管理算法。附件的胸膜间皮集的恶性肿瘤细胞发挥多种因素,最终导致的运动通过胸膜恶性肿瘤细胞单层的胸膜空间。恶性肿瘤细胞与间皮的细胞的交互的一个例子是hyaluron之间的交互,mesothelial-cell派生细胞外基质蛋白,其受体CD44表达的偏爱胸膜恶性肿瘤细胞43- - - - - -49。Hyaluron是糖重复单位组成的高分子量聚合物。众所周知在大量生产的间皮的细胞。而高分子量hyaluron仍然是一个相对不活跃的组件,低分子量hyaluron水解产生的高分子量hyaluron是一个非常活跃的蛋白质片段。几个癌细胞表达偏爱转移到胸膜表面。其中包括乳腺癌、卵巢、肺、胃。乳腺癌细胞表达CD44受体和胸膜间皮有偏爱。添加CD44抗体媒体块的依从性恶性乳腺癌细胞间皮的单层膜50。其他人已经证明了hyaluron-CD44复杂是内化到恶性肿瘤细胞,发生水解通过酸水解酶。Hyaluron,这是一个大分子量组件,分成几个小激活低分了重量碎片可以参与轮回的过程中通过胸膜恶性肿瘤细胞。因此,通过间皮的单层hyaluron梯度的设置。恶性肿瘤细胞现在可以从基部的间皮顶端表面到表面hyaluron-rich环境,它可以建立本身和增殖。恶性肿瘤细胞也产生大量VEGF的变化间皮的单层渗透性允许富含蛋白质的环境建立在顶端胸膜表面。这个胸膜渗透率变化也与恶性肿瘤细胞通过间皮的单层轮回。肿瘤细胞产生纤维母细胞生长因子(FGF)也会影响自己的迁移能力和成长。在其他的研究中,调查人员发现抑制黑色素瘤细胞的转移形成胸膜殖民化恶性细胞上受体CD44的堵塞51,52。类似的研究已经表明胸膜间皮瘤。因此,某些癌症的一个原因似乎有一个偏爱胸膜表达的受体可能与他们的能力等因素hyaluron中产生大量的间皮的细胞。一旦建立在胸膜恶性肿瘤细胞时,它产生VEGF和基本成纤维细胞生长因子等因素(bFGF)增加血管生成53- - - - - -55。血管生成是一个过程,新船从现有endothelial-lined船只出现。这是一个入侵过程使用的细胞外基质蛋白水解作用内皮细胞的增殖和迁移。为了达到足够的血液供应,进一步metastasise,肿瘤细胞产生因素启动血管新生的过程。低分子量hyaluron血管生成中,并可能导致新的内皮豆芽和血管形成从而增加其metastasise的能力。重要的是要意识到有多个因素发挥作用在不同阶段的转移级联。这些可能有重叠的功能。⇓
胸膜疾病的治疗
疾病的治疗胸膜利用底层胸膜疾病的免疫机制。积脓症患者纤溶治疗中度成功在选定的病人,在降低积脓症的并发症是有用的。纤溶治疗是针对抑制凝血级联,允许新成立的纤维蛋白经历cellularisation前纤维蛋白溶解纤维蛋白链。使用时,在适当的时候在一个积脓症的发展,解决multiloculated胸腔积液可以发生微小残留胸膜纤维化。患者的恶性疾病,尝试了对入侵的恶性肿瘤细胞刺激胸膜内的免疫反应。恶性间皮瘤患者,干扰素γ应承担的滴注法与一些改善,但被放弃,因为副作用多。另一种形式的治疗,常用的有恶性肋膜疾病患者56。在硬化性代理使用四环素、盐酸强力霉素,二甲胺四环素。然而,滑石浸渍为最有效的代理和研究在活的有机体内和在体外56- - - - - -58。鉴于滑石,患者有bFGF的快速释放到胸膜空间以滑石吹气后胸膜液体。bFGF允许一个旺盛的胸膜脏层和壁胸膜纤维化反应发生在允许成纤维细胞的增殖和闭塞的两者之间的利润率胸膜表面。看来,表面积越大正常的间皮的细胞暴露在滑石,bFGF的程度就越高59,60。这肋膜与成功61年。这也表明,正常的胸膜间皮的细胞的剧烈反应,转移存款之间的分布,实现胸膜硬化是至关重要的。因此,亲密的近似通过坚持或吞噬滑石胸膜间皮的细胞是重要的生产的硬化。
脚注
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- 收到了2002年4月12日。
- 接受2002年4月30日。
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