摘要
本研究比较了4.5µg福莫特罗和0.5 mg特布他林的安全性,均由Turbuhaler®和根据需要使用,除了常规福莫特罗在中度哮喘。
在这项双盲平行组研究中,357例患者吸入中至高剂量皮质类固醇和额外的特布他林(2-5次吸入·天)−1在磨合期间)随机添加福莫特罗或特布他林,除福莫特罗9µg外b.i.d。超过12周。每月评估不良事件、血钾水平、心电图、生命体征和肺功能;每天记录峰值呼气流量和严重哮喘加重。
患者使用2.16(0.0-6.3)次福莫特罗和2.34(0.1-7.5)次特布他林缓解吸入·天−1.两组间安全性指标无显著临床差异。从统计学上看,心脏频率增加更大(2.6次·分钟)−1, p=0.03)。福莫特罗和特布他林分别有44例和52例严重哮喘加重,到首次加重的时间没有显著差异。其他疗效指标(峰值呼气流量、一秒钟用力呼气量和早晚症状评分)在治疗之间也没有差异。
在病情稳定的患者中,需要4.5µg福莫特罗至少与特布他林0.5 mg一样安全、耐受性良好和有效(需要多达6次缓解吸入·天)−1)在12周内定期服用福莫特罗和吸入皮质类固醇。
这项研究得到了瑞典隆德阿斯利康研发中心的支持。
哮喘疗法在不断发展。目前的治疗指南建议吸入皮质类固醇作为一线抗炎治疗短效β2-激动剂作为“缓解剂”,用于急性症状,预防运动或其他刺激引起的支气管痉挛1.长效β2-激动剂可产生持久的支气管扩张,每日添加两次作为常规维持治疗,可减轻症状和恶化,提高生活质量2- - - - - -5.然而,两种可用的长效β之间有本质的临床区别2-激动剂福莫特罗和沙美特罗。福莫特罗表现出与短效β相似的快速起效作用2-激动剂沙丁胺醇或特布他林,在5-10分钟内产生80-90%的最大效果6.相反,沙美特罗需要约60分钟才能达到这一效果7.由于福莫特罗具有快速和持久的特性,可以作为急性发作的缓解剂8,迅速逆转甲基胆碱诱导的支气管收缩9预防运动引起的支气管收缩10以及其他刺激11.因此,福莫特罗具有替代短效β的潜力2-激动剂作为缓解剂,减少不同的吸入器所需的数量。这可能对坚持治疗产生重大影响,并有可能加强哮喘控制。
福莫特罗作为一种缓解剂的有效性的证据正在迅速积累12,13.然而,在福莫特罗作为(每日两次)维持药物和(根据需要)缓解剂的独特作用被采用之前,需要进一步的证据证明患者多次吸入缓解剂的安全性和耐受性。先前的研究比较了福莫特罗和沙丁胺醇,两者都是按需使用14- - - - - -17.
本研究的主要目的是调查按需使用福莫特罗作为常规短效β的替代品的安全性2受体激动剂释放。在本研究中,常规短效β2-激动剂特布他林被用作比较剂,因为它在所有参与的国家都有Turbuhaler®(阿斯利康,隆德,瑞典)。福莫特罗和特布他林均由Turbuhaler®生产,在一项为期12周的双盲参考对照临床试验中进行了比较,患者需要缓解药物治疗,尽管每天定期维持两次,吸入糖皮质激素和福莫特罗9µgb.i.d。
材料与方法
病人的特点
根据美国胸科学会的定义,研究对象为年龄为>岁、患有哮喘的18岁男女18.在入组前,他们的哮喘必须稳定地吸入足够的恒剂量皮质类固醇4周。如果患者持续服用低剂量口服类固醇(最大10毫克·天),也可以纳入研究范围−1泼尼松龙或同等药物),前提是该剂量在整个研究过程中持续使用。为了纳入,基线用力呼气量在一秒钟(FEV1)必须是预测正常值的50%19.有重大心血管疾病或其他疾病的患者,孕妇或哺乳期女性,或对乳糖或β过敏的患者2-激动剂未纳入研究。β2-激动剂(研究药物除外)、抗胆碱能药、白三烯受体拮抗剂、克隆素类药物或免疫疗法不被允许。
研究设计
这是一项随机双盲参考对照试验,在5个国家(英国、西班牙、以色列、芬兰和匈牙利)的42个中心进行了两个平行组。在最初的2周单盲适应期中,所有患者均接受福莫特罗(Oxis®;阿斯利康)9µgb.i.d。(给药剂量对应于计量剂量12µg)和特布他林0.5 mg根据需要,均由Turbuhaler®。患者平均吸入2-5次·天−1特布他林0.5 mg在磨合期间随机。出于安全考虑,在一天内使用>8次吸入的患者未纳入研究。所有根据方案完成磨合期的患者被随机分配到12周的治疗阶段,包括福莫特罗9µgb.i.d。福莫特罗4.5µg或特布他林0.5 mg视需要使用。在研究期间,患者参加了五次诊所。在访问期间,他们通过电话检查缓解药物的使用情况和不良事件的发生情况。通过要求患者记录他们的常规福莫特罗Turbuhaler®药物的早晚使用情况来衡量依从性。
在磨合期和治疗期之前,患者被指示使用他们所需的药物来缓解哮喘症状或预防支气管收缩(如。运动前),并在进行第二次吸入之前评估每次吸入的效果。为了保持致盲,福莫特罗和特布他林均使用相同的Turbuhaler®设备。
研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。每个地方的独立伦理委员会都批准了研究方案和患者信息表,每个研究者在进行任何研究相关程序之前都获得了签署的知情同意。
主要结果测量
血钾水平,心电图,实验室测量和生命体征
在入组前、治疗1个月和3个月后采集血液(4 mL)测定血钾。该方案规定,血钾下降(> 1mm)的患者应每周重新检测一次,直到研究者判断达到满意的稳定水平。如果血钾沉降到>0.7 mM,低于参考范围的下限,患者将退出研究,并测量钾水平,直到恢复正常(与预处理值相比)。
在所有就诊时记录12导联静息心电图(ECG),以确定心率、PR间隔、QRS持续时间和QT间期(导联II),以及心律、ST波和T波变化和总体解释。任何临床相关的恶化均记录为不良事件。
在入组和终访时采集血液和尿液样本进行常规实验室测量(血液学和临床化学)。
在所有的访问中,在坐着休息15分钟后,在测量肺功能之前,测量超过30秒的脉搏率,随后记录收缩压和舒张压。
不良事件
不良事件通过标准问题“自上次就诊/电话后,您是否有任何健康问题?”来检测。在磨合期结束时和治疗期间的所有后续访问中,包括三次电话联系,都向每位患者提出了问题。记录自发报告和/或观察到的不良事件和患者对该问题的反应,以及有关严重程度、发病和恢复日期、最大强度、采取的措施和结果的信息。
次要结果测量
减压剂的使用范围
记录了白天和晚上吸入所需药物的次数,并分析了治疗组之间的差异。
哮喘急性加重
严重哮喘加重被定义为需要口服糖皮质激素,无论是根据研究者的判断,还是在磨牙期间连续2天早高峰呼气流量(PEF)下降至<平均基线值的70%。严重加重时给予口服强的松龙30 mg·d治疗−1持续10天,减少5毫克·天−1在接下来的5天。在第二次严重恶化的情况下,患者被撤回。
肺功能
PEF使用峰值流量计(Vitalograph®;Vitalograph, Buckingham, UK),并记录早晨和晚上的最高读数,然后每天服用两次研究药物。
FEV1被确定为两个最高记录中最好的,从至少三次测量中,其中较低的值在较高的5%之内。在所有门诊就诊,FEV1在吸入1.5 mg特布他林之前和之后进行测量,以评估最大支气管扩张剂反应和评估肺功能随时间的变化。
哮喘的症状
在整个研究过程中,患者每天完成两次症状评分日记,早晨醒来后直接记录夜间哮喘(0:夜间无症状;1:导致你醒一次或早醒的症状;2:导致你醒来两次或两次以上(包括早醒)的症状;3:夜间大部分时间无法入睡的症状;4:症状严重到你根本没有睡觉)和白天哮喘的就寝时间(0:白天没有症状;1:白天出现一个或多个短时症状;2:白天大部分时间出现症状,但不影响正常日常活动;3:大部分时间出现症状,影响正常日常活动;4:症状严重到不能上班或正常的日常活动)。记录呼吸困难、胸闷、喘息、咳嗽(含痰或无痰)症状评分(0-4分)。
统计分析
在计划这项研究时,没有类似研究的背景数据。然而,样本量的选择足够大,以证明福莫特罗Turbuhaler®4.5µg按需给药的安全性。
采用描述性统计和定性分析对不良事件进行分析。没有进行统计学分析以检测治疗之间的显著差异。对于生命体征、ECG和实验室值,使用独立样本的Wilcoxon秩和检验分析基线和治疗期结束之间的变化。
比较了两个治疗组中每个患者从磨合期的最后7天到治疗期的最后28天的平均每日按需吸入次数的变化。以治疗和中心为固定因素,以磨合平均每日缓解吸入次数为协变量,采用方差分析模型评估变化。采用意向治疗分析;所有随机分组并获得磨合期和治疗期数据的患者均纳入研究。其他日记卡变量(症状评分和PEF)以同样的方式描述和分析。描述了严重哮喘加重的数量,并使用对数秩检验比较了两组之间首次严重哮喘加重的时间。
结果中列出的值是磨合期和处理期的平均值。从磨合到治疗期结束的变化以及福莫特罗和特布他林之间的差异是方差分析的估计均值。因此,磨合平均值和处理平均值之间的差异一般不完全符合估计的变化和平均差异。对于不良事件,由于分类范围广泛,分析仅限于描述性比较。正式的统计测试需要多次测试,引入了很高的I型错误风险。
结果
研究人群
在进入磨合期的632名患者中,275名不符合随机分组的条件,主要是因为他们使用缓解药物太多(>吸入·天)−1)或太少(<2次吸入·天−1)磨合时。共有357名患者被随机分配到治疗组;176例给予福莫特罗,181例给予特布他林。两个治疗组在人口统计学数据或基线特征上无差异(表1)⇓),各组均有83%完成了3个月的治疗期。在未完成研究的62例患者中,有17例被错误地纳入,20例(10例福莫特罗和10例特布他林)出现哮喘恶化,8例(4例福莫特罗和4例特布他林)出现其他不良事件,如血清学和其他实验室异常,这导致了干预、减少剂量或显著的额外治疗。9例患者失访,8例患者因个人原因中止随访。研究的依从性良好,≥90%的患者每天吸入4次−1他们的b.i.d。按指示用药(福莫特罗4.5µg)。
主要结果测量
血钾水平,心电图,实验室测量和生命体征
从磨合到治疗结束,血钾水平、心电图和生命体征的变化见表2⇓.除了这些结果外,方差分析显示,组间的平均差异,关于磨合期的变化,在血清钾水平、脉搏率、收缩压或舒张压或PR间隔上没有显著差异。然而,与福莫特罗组相比,特布他林组的心率增加幅度较小,但明显更大(2.6次·分钟)−1, p = 0.03)。与特布他林组相比,福莫特罗组QT间期明显延长(平均6.7 ms) (p=0.02),但经心率调整后的QTc比较两组间无明显差异(p=0.82)。
两种缓解剂的平均血液学或临床化学实验室值均无变化。个别实验室值通常只显示小的孤立变化,被认为与临床无关。福莫特罗组和特布他林组与个别治疗相关的实验室变化数量相似。
不良事件
两个治疗组在不良事件总数、报告症状和症状强度方面的分布相似;表3⇓呈现最常报告的不良事件。福莫特罗组有7例不良事件(3例加重哮喘、1例肺炎、1例糖尿病、1例骨质疏松症和1例心绞痛),特布他林组有1例(意外和/或损伤)被报告为严重不良事件。在这些严重不良事件中,只有一例(福莫特罗组)被认为可能与研究药物有关;病人主诉与哮喘发作有关的疼痛/心绞痛。每个治疗组均有14例患者因不良事件中断研究。在每个治疗组中有10例患者,这是由于患者哮喘的加重。在福莫特罗治疗组,4名患者分别因肺炎、心绞痛、发音困难和骨质疏松症而停用。在四例特布他林治疗的患者中,需要停药的事件是头痛、咽炎、痉挛和纤维肌痛综合征。
治疗组之间在震颤方面没有明显的差异(表3)⇑).福莫特罗组为9µgb.i.d。在磨合期间按需加特布他林,然后随机按需加福莫特罗,11名患者在磨合期间按需加特布他林时出现震颤,但只有6名患者在换成福莫特罗后继续出现震颤。两名患者在将特布他林改为福莫特罗后开始出现震颤。同样,在接受福莫特罗9µg的组中b.i.d。在磨合期间加上特布他林,并继续进行同样的治疗,5名患者在磨合期间出现震颤,3名患者表现出持续震颤,只有1名患者在随机治疗期间开始出现震颤。
次要结果测量
减压剂的使用范围
除常规使用福莫特罗外(2×4.5µgb.i.d。),患者根据需要平均服用2.16次福莫特罗4.5µg或2.34次特布他林0.5 mg。在整个研究过程中,缓解药物的平均每日吸入量如图1所示⇓.随机分组后立即吸入次数的减少是人为的,而不是缓解剂使用量的真正下降,因为它只代表白天的使用量,而不是24小时内的使用量。
在磨合和治疗期间,两组日间和夜间按需吸入的次数非常相似(表4)⇓).平均而言,福莫特罗组的患者减少了0.21次·天的缓解剂使用−1与特布他林组比较,但差异不显著。然而,与特布他林相比,福莫特罗的日间缓解药使用的平均减少量(0.21次吸入)显著更大(p<0.05)(表4)⇓);夜间缓释剂的使用在两种治疗之间没有差异。图2显示了在磨合期的最后7天和治疗期的最后28天内每天吸入缓解剂的平均数量的分布⇓;两组间无差异。共有24例患者偶尔超过12次吸入·日−1(即。>按需8例加普通福莫特罗4例),福莫特罗组11例,特布他林组13例;67%的患者只服用了1天。
哮喘急性加重
严重哮喘加重以前曾被用作哮喘控制的重要措施3..在福莫特罗组中,34例患者出现严重加重,其中10例出现第二次加重,因此退出了研究。同样,在特布他林组,39名患者严重恶化;在这些患者中,有13人第二次发作,但只有10人因3人未及时发现而痊愈。两组在未发生严重哮喘加重或因哮喘恶化而停药/住院的估计概率上无显著差异。
肺功能
磨合期最后7天早晨平均±sd PEF为350±99 L·min−1氟莫特罗组为347±103 L·min−1特布他林组;这两种药物在整个治疗期间保持不变(过去28天的平均值)(图3⇓).同样,两组夜间PEF与平均磨合值(357±103和356±103 L·min)没有变化−1分别在福莫特罗和特布他林组)。此外,两种治疗的PEF日变化均无差异,但福莫特罗的PEF升高趋势不显著。
无论是FEV1在整个研究过程中,特布他林1.5 mg后的最大支气管扩张剂反应也没有变化(图4)⇓),证实没有产生耐受性。两组间无显著差异。
哮喘的症状
白天和夜间症状在磨合时的平均症状评分较低(分别为1.3和0.8分,总分可能为4.0分),因此两种治疗方法的改善空间都很小。磨合和处理之间的变化很小,处理之间没有显著差异。
讨论
长效吸入β2-激动剂被推荐作为亚最佳控制哮喘患者的附加治疗,尽管定期吸入皮质类固醇和短效β2-激动剂缓解药物1.然而,福莫特罗的快速起作用表明可能有额外的治疗作用,取代传统的短效和速效β2-激动剂作为缓解剂。
本研究的主要目的是检查在需要大约三次抢救吸入β的中度严重哮喘患者中,按需使用4.5µg福莫特罗与0.5 mg特布他林的相对安全性2-激动剂,除了常规b.i.d。福莫特罗9µg加吸入皮质类固醇。总的来说,两种标准剂量的治疗都被证明是同样安全有效的,两组之间没有临床相关的差异。福莫特罗的明显过量震颤发生率可以通过患者随机化来解释。在使用福莫特罗时发生震颤的8名患者中,只有2名患者在随机使用福莫特罗时开始报告这种影响,6名患者在使用特布他林时已经报告了这种影响。同样,特布他林组5名患者在磨合时出现震颤,3名患者在随机分组后继续报告这种影响,还有一名患者出现震颤。虽然没有先前的研究作为任何功率计算的基础,但样本量允许检测有利于福莫特罗的显著差异。特布他林组的平均心脏频率显著升高,福莫特罗组的平均QT间期增加。然而,心脏频率调整QTc在治疗之间没有差异。心电图、生命体征或实验室测量均无显著差异。
两种治疗的不良事件数量和模式相似,没有表明药物不良反应的趋势。在福莫特罗组中报道了一例与哮喘发作相关的非危及生命的心绞痛发作,并根据方案被归类为“可能与药物有关”,因为这种作用很少被报道为β2受体激动剂。在该事件发生前24小时,患者在试验患者中服用了最多的按需福莫特罗治疗(6次吸入),同时还服用了额外的特布他林(2次吸入)。Au和同事20.,21回顾性评价β的疗效2-激动剂在心肌梗死风险中的应用,在一家美国健康维护组织中,有心血管疾病史的患者收集了他们的第一个处方β2与匹配的对照组相比,-激动剂计量吸入器在3个月内发生心肌梗死的风险增加。然而,在较高剂量β时,这种效应没有出现2-激动剂和研究不涉及已证实的哮喘定期治疗,或监测(日记记录β2-激动剂的使用,症状或PEF)。因此,这代表了在与本研究截然不同的人群中产生假设的流行病学观察,并且一例心绞痛病例不能肯定归因于治疗。
这些安全性结果与另一项研究的结果一致,在362名吸入皮质类固醇的患者中,福莫特罗4.5毫克(最高54毫克)与特布他林0.5毫克(最高6毫克)进行了比较12.此外,其他急性研究表明,福莫特罗Turbuhaler®在稳定型和急性重度哮喘患者中剂量不超过90µg是安全的8,22.出于安全考虑,本研究中福莫特罗的总剂量不允许超过54µg(18µg常规加36µg根据需要),相当于12次吸入·天−1.在特布他林组,最大剂量为18µg福莫特罗+ 4 mg特布他林根据需要。患者平均按需使用2.16和2.34次吸入·天−1分别是福莫特罗和特布他林。尽管6.7%的患者超过了12次吸入的每日总剂量,但其中三分之二的患者仅发生在一天内。这项176例患者的研究,首次以安全性为主要目标的按需氟莫特罗设计,表明福莫特罗作为缓解药物服用12周,尽管其作用时间更长,但至少与特布他林一样安全且耐受性良好。它扩展了先前在需要时使用福莫特罗的观察结果,研究的患者数量大约增加了一倍。
在为期12周的研究中,两种治疗方法的疗效没有差异。严重哮喘加重的数量在数值上有差异,但不显著,有利于福莫特罗。少量减少每日所需药物的使用也有利于福莫特罗组。两组哮喘症状评分均<1.0(满分为4.0)。对于按需使用的小差异,一个合理的解释是,使用缓解剂是为了预防和治疗哮喘症状。额外的福莫特罗作为缓解剂与特布他林在哮喘控制方面没有差异,这归因于定期使用9µg福莫特罗b.i.d。在两组中。这与已知的与常规长效β相关的平坦剂量/反应相一致2受体激动剂23,24.福莫特罗的疗效没有被专门研究,因为这是已经确定的3.,12,25,26.
可以说,在不同的患者群体中可能会得出不同的结论,但轻度哮喘患者所需的必要吸入量甚至更少。患有更严重哮喘的患者可能被选择,但所调查的患者与另一项大型研究中的患者相似3..在磨合期间使用福莫特罗和吸入类固醇可产生较好的控制,症状相对较少,尽管仍需要使用缓解剂,6.7%的患者超过8次吸入·天−1.它可能被认为是不道德的,包括非常高的缓解剂使用的患者在研究中按需福莫特罗的第一个实例。根据目前的结果,在非常严重的哮喘患者中进行进一步的比较将是有用的,如。低氧血。在一项密切观察下对哮喘急性严重加重患者进行的小型研究中,高剂量的福莫特罗(24小时内高达90 μg)被证明是安全有效的8.
沙丁胺醇是使用最广泛的吸入性β2受体激动剂。尽管在严格控制剂量/反应的实验室研究中,沙丁胺醇和特布他林之间存在微小差异(如。黄et al。27),在2-3次吸入·天的剂量下,未观察到显著的临床差异−1.本研究中福莫特罗与沙丁胺醇的比较涉及更复杂的双假人设计。先前的研究比较了福莫特罗和沙丁胺醇,两者都是按需使用14- - - - - -17,这些都是Tattersfield讨论过的et al。12.
人们普遍担心β的频繁使用2-激动剂可能与哮喘恶化或支气管扩张剂反应降低有关28,29.目前的结果表明,尽管平均每天使用2-3次按需吸入−1福莫特罗或特布他林除9µg福莫特罗外b.i.d。连续3个月,PEF和FEV均无降低1.此外,支气管扩张剂后FEV1在整个研究过程中保持不变,表明在研究期间没有哮喘恶化或特布他林快速过敏反应的证据。
总之,目前的研究表明福莫特罗在吸入糖皮质激素和特布他林患者需要时至少是安全、耐受性良好和有效的b.i.d。formoterol。因此福莫特罗可以取代传统的短效β2-激动剂作为缓解药物。目前的定价可能会导致额外的药物成本,但减少一个吸入器的要求将提高便利性,并可能提高对治疗方案的依从性。这值得在“真实世界”环境中进一步评估。
- 收到了2001年9月7日。
- 接受2002年4月27日。
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