摘要
白硫受体拮抗剂是否表现出足够的抗炎作用,治疗哮喘仍然是一个有争议的问题。本研究的目的是直接比较4周治疗与孟鲁司斯堡(10毫克,每天10毫克)或低剂量吸入氟碳松(100μg出价。)的功能和炎症参数steroid-naïve中度哮喘患者。
40例患者(1秒用力呼气量(FEV)1), 60-80%预测),采用双盲、随机、交叉设计进行研究。治疗间隔为3-8周。在每个周期的开始和结束,FEV1,气道对吸入methacholine的反应性(刺激浓度导致FEV下降20%1(个人电脑20)、呼出一氧化氮(NO)水平及痰中差异细胞计数。只有短效β2允许症状缓解症状。
FEV1氟替卡松组升高0.50±0.07 L(平均±sem),孟鲁司特组升高0.37±0.07 L (p<0.001), PC组升高0.37±0.07 L20分别为1.33±0.13 (p<0.001)和0.15±0.17 (ns)倍剂量。相应地,痰中嗜酸性粒细胞百分比下降了2.7 (p<0.01)和1.4(无显著性(ns)),呼出NO水平(在50 mL·s-1),分别为2.1 (p<0.01)和1.1 (ns)。
这些数据表明孟鲁司特和氟替卡松在中度哮喘患者中具有可比性的支气管扩张作用,但通过无创方法可检测到氟替卡松对气道炎症的额外衰减。
由葛兰素史克赞助,德国汉堡D-20354。
支气管哮喘定义为一种以间歇性到慢性气道阻塞和对药物和物理刺激的支气管高反应性为特征的炎症性气道疾病1. 这种疾病的慢性炎症尤其表现为气道壁和管腔内嗜酸性粒细胞数量增加2. 因此,抗哮喘治疗的目的不仅在于预防呼吸道症状和改善肺功能,还在于减轻或消除气道炎症。
目前已知最有效的抗炎药是皮质类固醇,它被广泛用于治疗哮喘1.众所周知,皮质类固醇,尤其是那些被使用的通过吸入,可减少呼吸道症状和哮喘发作频率,改善肺功能和患者更好的长期预后3..
无创方法已被广泛用于评估哮喘气道炎症,有证据表明痰嗜酸性粒细胞和呼出的一氧化氮(NO)是哮喘炎症的标志物,包括治疗效果4.-9..非特异性气道反应性也被提倡实现这一目标,最近的数据显示,methacholine反应性与气道炎症呈负相关,而肺功能和症状则不是6.那10.
在参与哮喘的炎症介质中,已知半胱氨酸白三烯在疾病中起主要作用11.因此,适当的受体拮抗剂如孟鲁司特被开发出来,同时,抗白三烯成为治疗哮喘建议的一部分1.Montelukast已被证明可以引发支气管扩张,并对各种支气管电机刺激进行保护12-14. 当添加吸入性皮质类固醇时,与单独使用类固醇治疗相比,其结果是更好地控制哮喘15,可以同时减少每日类固醇的用量16.每日口服一次的依从性优于反复吸入皮质类固醇17.
尽管有数据表明抗白三烯具有显著的抗炎作用,但只有少数研究将其作用与吸入皮质类固醇在相同条件下的作用进行了比较18.这种比较,包括最大可达到的效果的规模,似乎对中度哮喘患者特别感兴趣,因为这些患者的炎症和临床状态可能是分离的。本研究直接对孟鲁司特和低剂量氟替卡松进行了头对头的比较,评估它们对肺功能、气道反应性以及气道炎症和哮喘控制指标的影响。
材料和方法
病人
纳入40例不吸烟的中度过敏性支气管哮喘患者(表1)⇓).强迫呼气量一秒钟(FEV1)刺激性浓度导致FEV下降20%1(个人电脑20)与筛选相比,治疗初期的浓度要求分别在15%和1.5倍以内。根据皮肤点刺试验的结果,所有患者均为特应性,吸入200毫升后必须显示出>15%的支气管扩张作用 µg沙丁胺醇。
没有任何患者在每次访问前4周内有吸烟者或患有急性加剧或呼吸道感染的迹象。患者均未在4周内分别在3或6个月内或抗组胺药或茶碱中吸入或全身皮质类固醇。该议定书由适当的伦理委员会批准,所有患者均提供书面知情同意。
研究设计
该研究采用随机、双盲、交叉设计,包括1 - 2周的筛查期和两个4周的治疗期,间隔3-8周洗脱期。在筛查来访和治疗期开始和结束时,测定肺功能、methacholine反应性、呼出NO水平和痰成分。每日哮喘症状评分,吸入β的使用2在研究的整个时间内记录了一定的呼气流量(PEF)。
患者被要求吸入安慰剂或100毫升 µg氟替卡松(diskus®;德国汉堡葛兰素史克)出价。并在夜间服用10毫克的蒙特鲁斯特或安慰剂。后一部药物在参观前拍摄。在整个研究中,患者被允许吸入短作用β2-激动剂(沙丁胺醇)作为救援药物。
测量
患者填写日间和夜间症状日记卡,评分从0分(无症状)到4分(最大症状、日间活动严重受损、夜间无睡眠),以及使用救援药物。使用电子PEF装置进行PEF测量,一式三份,每天两次19.
根据欧洲呼吸学会指南进行肺活量测定188bet官网地址20使用手持肺活量计。采用快速方法评估了对乙酰胆碱的支气管反应性21.
在NO测量中,患者维持预定的呼气流速(21、33、69和207 mL·s)-1,一式两份)22那23. 评估呼出NO的平台值(美国科罗拉多州博尔德市Sievers Instruments Inc.)和50时的水平 毫升·秒-1通过插值得出。每天使用经认证的校准气体对分析器进行检查。
如前所述进行痰诱导24那25.使用Pharmacia CAP系统(Pharmacia & Upjohn, Erlangen, Germany)评估细胞差异,并测定上清液中肥大细胞胰蛋白酶的浓度。
统计分析
FEV的值1,强迫肺活量(FVC),症状和β的使用2-激动剂以算术平均值±sem给出。免疫球蛋白(Ig)E、痰嗜酸性粒细胞、NO、tryptase的值以几何平均值±sem(需理解为因子)表示。分别将治疗最后7天的日记数据和PEF平均值与筛查或洗脱期最后7天进行比较。处理内比较采用配对t检验,处理间比较采用交叉设计方差分析(ANOVA)。先前的测试排除了遗留效应。假设p≤0.05具有统计学意义。
肺功能
FEV1氟替卡松和孟鲁司特治疗后显著增加(p均<0.001)(表2⇓).氟替卡松组为0.50±0.07 L,孟鲁司特组为0.37±0.07 L。这两种药的效果没有明显的不同。FVC在两个治疗期间均无显著变化。
支气管反应
个人电脑20用氟替卡松治疗后,乙酰甲胆碱的浓度显著增加(p<0.001),保护性位移为1.33±0.13倍浓度(表1) 2.⇑).相比之下,孟鲁司特没有产生显著的效果,增加了0.15±0.17倍的浓度。个人电脑的变化20两种药物之间有显着不同(P <0.001)。
诱导痰
氟替卡松治疗后,诱导痰中嗜酸性粒细胞的百分比显著下降(p<0.001)(表2)⇑),平均降幅为2.7±1.3倍。孟鲁司特对嗜酸性粒细胞的影响无统计学意义,分别为1.4±1.3。在比较氟替卡松和孟鲁司特对痰嗜酸性粒细胞的影响时,差异无统计学意义。
氟替卡松治疗后,痰上清中胰蛋白酶水平显著降低(p<0.01;表2⇑),而孟鲁司特后的变化在统计学上不显著。胰酶水平在两组间差异显著(p<0.05)。
呼出一氧化氮
氟替卡松治疗后以50 mL·s的流速呼出NO水平-1显著降低(p < 0.01;表2⇑)而孟鲁司特治疗后的变化不显著。各处理之间的变化也有显著差异(p<0.001)。
症状和补充萨尔丁胺醇的使用
38名患者的完整日记数据可用(表1) 3.⇓).与基线相比,氟替卡松,而孟鲁司特没有显著减少日间症状(p=0.05)。两种药物对夜间症状均无效果。β的使用2-激动剂在两种治疗后均减少(p<0.05)。当比较治疗之间,症状评分和使用β2- 一个角度表现出显着差异。当分析限于显示出现≥0.5·日的症状评分的患者时获得了类似的结果-1在筛选。
峰值流量测量
32例患者有完整的资料。早晨PEF增加46.7±12.3 L·min-1氟替卡松(p<0.05)和14.0±7.1 L·min-1在蒙特洛特(Nonsiginificant(NS);图2⇓).晚间PEF的相应增加是粉扑后31.2±7.0(P <0.05)和5.7±6.8 L·min-1蒙特洛斯特(NS)之后。
讨论
目前的数据表明,孟鲁司特或氟替卡松对中度哮喘患者进行4周的治疗可显著改善肺功能,这两种治疗方法的效果相似。另外,使用吸入β2氟替卡松和孟鲁司特降低-激动剂。然而,只有氟替卡松能显著降低诱导的痰液和呼出空气中的气道反应性和炎症标志物。这些数据表明,与200µg氟替卡松相比,每天10 mg孟鲁司特在研究患者中没有抗炎作用。然而,临床改善,观察超过4周,似乎不是严重依赖于抗炎作用。
本研究旨在对低剂量氟替卡松和孟鲁司特的疗效进行直接、头对头的比较,特别强调同时评估患者的临床状态、肺功能、气道反应性和不同的气道炎症非侵入性标志物。关于吸入类固醇和抗白三烯的联合作用已经进行了几项研究,但是,据作者所知,没有研究直接比较氟替卡松和孟鲁司特,并包括这里测量的指标范围。为了确保已经达到稳定的条件,治疗期间被设置为4周。抗白三烯比安慰剂的优越性已被反复证明16那26,本研究只纳入临床情况稳定的患者。由于这些事实,省略了安慰剂组,并努力通过在≥40例患者中实现交叉设计来提高统计能力。
以前的研究比较了抗脱硫与哮喘患者吸入皮质类固醇的影响,在临床结果参数方面表现出两种药物之间的一些差异。在平行群环境中,每日治疗12周,用400μg塞洛塞塞酮二维替换(BDP)对FEV施加较大的影响1,症状分数和哮喘率恶化的速度比蒙特鲁斯特27,但两种药物明显优于安慰剂。同样,低剂量氟替卡松在肺功能、症状和抢救药物的使用方面优于孟鲁司特18.关于Zafirlukast与BDP的影响的类似结果28.然而,这些研究没有评估抗炎性质的抗炎症的作用。
本研究的数据并未表明孟鲁司特和氟替卡松在FEV方面的疗效存在重大差异1或β.2-激动剂的使用。结果可能是由于类固醇剂量与患者哮喘严重程度有关。应记住,症状评分和补充使用β2-激动剂在基线水平较低,尽管患者符合中度哮喘的标准1.如果两种药物在肺功能和临床状态方面的同等疗效是由于氟替卡松的非最大剂量造成的,这将使抗炎作用的差异更加明显。
孟鲁司特对16例哮喘患者嗜酸性炎症的抑制作用已有报道12.与此同时,日常哮喘症状和β的使用显著减少2受体激动剂。考虑到安慰剂观察到的变化,痰中嗜酸性粒细胞的百分比显著增加,痰中嗜酸性粒细胞从14.5-17.9%增加。孟鲁司特或普鲁司特对痰液数量的影响也有类似的报道29或稳定条件下的支气管粘膜嗜酸性粒细胞30.抗基三烯也能衰减过敏原反应。与Montelukast进行3天治疗后,与安慰剂相比,早期和后期过敏原诱导的支气管混凝土显着降低31.末次给药后12 h未见明显支气管扩张。然而,据9例患者的痰分析显示,孟鲁司特与安慰剂之间的变应原诱导的嗜酸性粒细胞数量和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平的增加没有差异。在哮喘儿童中也有抗炎作用的报道,与安慰剂相比,孟鲁司特治疗期间呼出的NO水平下降13.本研究数据显示孟鲁司特对痰液成分或no水平无显著影响,同时在重复测量中证明了这些参数和患者临床情况的稳定性。关于FEV1和电脑20,稳定性甚至是本研究纳入标准的一部分。
本研究的数据也不同于在使用抗白三烯普卢司特或安慰剂治疗期间减少吸入倍氯米松剂量后获得的数据16.在这项研究中,用安慰剂治疗后呼出的水平没有增加,而在普兰鲁克斯特之后它仍然几乎没有变化。本作者对研究之间的差异没有解释,但是,在具有中度哮喘的成年人的稳定条件下获得本研究数据可能是相关的,该哮喘在夹杂物中显示出低症状分数。至少,可用数据表明,抗白硫化的影响更具变量,平均低于皮质类固醇,依赖于所选择的患者人口和实验方案。
总之,本研究的数据表明,100µg吸入氟替卡松治疗4周出价。或孟鲁司特每日10mg对中度哮喘患者肺功能的影响相同。然而,只有氟替卡松导致气道反应性显著降低,并对痰中嗜酸性粒细胞、胰蛋白酶浓度和呼出一氧化氮水平产生显著的抗炎作用。目前研究中观察到的效应之间的分离是否会对患者的长期预后产生影响仍有待确定。
致谢
作者感谢O. Holz和H. Carnarius的有益评论,感谢S. Janicki、K. Paasch和M. Mücke的技术支持。
- 收到了5月11日,2001年。
- 公认二○○二年五月七日。
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