摘要
发生支气管保护的各种β2-激动剂尚未在比较研究中被检测。在这项研究中,哮喘患者吸入长效β后,支气管扩张的开始和对运动性支气管收缩的保护2- 蛋白质表单醇和萨米特洛尔和短作用β2-激动剂特布他林测定。
25名有哮喘和运动性支气管收缩史(平均基线一秒用力呼气量(FEV))的受试者1):90%预测;意思是fev1运动后:31%)被纳入这项双盲、双dummy、安慰剂对照、随机、四期交叉研究。在12天内,分别在单剂量福莫特罗(12µg Turbuhaler®)、沙美特罗(50µg Diskus®)、特布他林(500µg Turbuhaler®)或安慰剂吸入后5、30或60分钟进行运动挑战。
运动引起的支气管收缩(FEV最大下降1或曲线下面积),特布他林、福马洛尔和沙美特罗在吸入研究药物后5、30或60分钟均无显著差异。相比之下,与特布他林和福莫特罗相比,沙美特罗后支气管扩张的发生较慢(p<0.05),两者的时间程相似。在5 - 60分钟的所有时间点,福莫特罗的支气管扩张明显大于沙美特罗(p<0.05)。
这些数据表明,尽管支气管扩张的时间过程在三个β之间存在显着差异,但是,这些数据表明,甲基杂交素唾液表,Formoterol和特对丁甲醛的短期保护效力同样有效。2- 一个角度。
这项研究得到了德国德国阿斯特拉GmbH的支持。
目前的哮喘治疗指南推荐短效β2- 一种症状浮雕和长效β的肾上腺素依赖者激动剂2目标是控制1那2.已知在长效化合物中,已知萨尔梅洛尔和甲酚和甲酚在支气管扩张和对甲素的保护方面具有相似的作用持续时间3.或运动诱发支气管狭窄4.-6..然而,两种化合物都对支气管扩张具有不同的作用作用7.和平滑肌松弛8..
鉴于对哮喘的有效治疗包括快速的支气管扩张和免受支气管电脑刺激的保护,作出的发作是特别的兴趣。由于这两个端点不一定彼此相关联9.,假设他们没有相同的时间课程。以前的研究已经评估了吸入后2小时的运动诱导的支气管混合物的保护5.那6.或晚10服用福莫特罗,或30分钟11到1小时12吸入后或在萨尔梅尔的情况下。鉴于支气管扩张剂数据表明,吸入后药物的差异最为明显,在可比条件下,这些药物建立了这些药物的初始时间课程似乎很重要。
因此,在本研究中,在吸入甲状腺醇和萨尔莫特罗的甲状腺剂量和Salmeterol的排出后,对运动诱导的支气管混凝脉3,30和60分钟进行保护,短作用β2-激动剂特布他林和安慰剂在同一患者中使用相同的运动方案进行了测量。
方法
主题
二十五名非莫斯莫宫(15名男/ 10名女性;意思是年龄:33 YRS;表1⇓)完成了这项研究。由于一秒钟内的强迫呼气量劣化,访问两名患者之后被排除在外(FEV1)到预期的<60%。根据国际指南,所有患者均患有轻到中度哮喘2,FEV.1≥60%pred,运动诱导的支气管内的历史,并记录了吸入甲素的高反应性(挑衅性浓度导致20%的FEV落下1≤8 mg·毫升-1);其中24种也显示出阳性皮肤刺痛于20个常见过敏原提取物中的至少一种。在每项研究访问之前的4周内,患者患有呼吸道感染。此外,他们目前的哮喘药物在进入研究之前和整个研究进入研究前的6周不变。抗组胺药,抗胆碱能,吸入氧化甘露甘油酸和泼尼松龙根本不允许。11名患者用吸入的皮质类固醇治疗。该研究得到了当地伦理委员会的批准,所有科目得到了书面知情同意。
学习规划
该研究是使用涉及13次访问的双盲,双伪,安慰剂控制,随机的四个周期交叉设计进行的。在访问中,通过运动挑战确认了运动诱导的支气管内的历史。在剩下的12次访问中,其分开≥48小时,患者在当天大约同一时间(09.00±1小时),避免昼夜节律的影响。测量基线FEV后1,研究药物吸入。由Turbuhaler®(Astrazeneca,Lund,Sweden),12μg福莫特罗给予的剂量为500μg丁啡蛋白,由Durbuhaler®和50μgsalmeterol提供(Glaxosmithkline,UK)给出的50μg萨尔梅托尔给出。还使用了安慰剂Turbuhalers®和安慰剂Diskus®。在每次治疗访问时,患者首先吸入蒙蔽Turbuhaler®,然后从蒙蔽的Diskus®中吸入。
锻炼挑战后期开始5,30或60分钟。在5分钟的挑战日,FEV1在之前确定,该值也担任了预锻炼价值。在30分钟的挑战日,FEV1分别在吸入后5、15和30分钟测量,在吸入后5、15、30和60分钟的60分钟攻毒时,30和60分钟的值分别作为运动前的值。
肺量测定法
使用电子肺活量计(Masterscope V4.1;Jaeger, Hoechberg,德国)遵循国际准则13.所有操作都进行了三次,并记录了最佳值。为了达到可比较的基线值,FEV的偏差1从筛查值必须小于10%在每次治疗访问。
运动挑战
在所有测试日上,患者被要求避免剧烈运动。如果室外温度<0°C,它们必须在吸入研究药物之前持续≥60分钟的诊所。
只有FEV时才进行运动挑战1pred> 60%。减少响应的可变性,温度(-12°C)和相对湿度(水含量<4毫克·L.-1)的吸入空气量保持不变。通过商用热交换器(呼吸式热交换器系统;Jaeger Hoechberg,德国)。呼出的空气通过加热的气速记录仪进行测量,并计算通气率。在自行车能量计(Draeger, Lübeck, Germany)上进行了总共6分钟的运动挑战。在筛查来访时,工作量逐步增加,直到受试者最大心率预测值的85%达到。随后的所有治疗访问都选择了这种工作量。运动前及运动结束后3、10、15、30、45、60、90 min分别行肺活量测定。
数据分析
支气管扩张,以FEV增加百分比表示1与基线相比,评估了吸入研究药物和开始锻炼之间的三个不同时间间隔(5、30和60分钟)。
运动引起的支气管收缩被量化为FEV的最大百分比下降1与运动前的值相比。此外,FEV百分比变化曲线下的面积1从锻炼结束直到90分钟(AUC 0-90分钟)确定。
检查基线FEV的差异1在吸入之前,使用反复测量方差分析(ANOVA)进行比较治疗期和/或计时之间的值。采用练习前的FEV跟随相同的方法1以及运动时的换气率。用重复测量方差分析比较不同治疗之间的支气管扩张情况。对这三个时间间隔分别进行了分析,结果如图1所示⇓.百分之一落在FEV中1以相同的方式分析运动后。通过在每个时间点进行3比较的Bonferroni校正,通过配对的T检验进行关于支气管扩张和支气管的治疗之间的成对比较(图1⇓).假设P <0.05的统计显着性。由于初步分析未显示序列或期效应,因此从进一步的分析中丢弃这些因素。
结果
基线测量
基线FEV的平均值±SEM值1每个研究日吸入研究药物前的差异均无统计学意义(表2)⇓).在筛选后运动后的平均通气速率为52.6升·分钟-1.吸入研究用药后5,30和60分钟运动,为54.4,56.0和55.3 L·min-1安慰剂组分别为54.0、54.3和54.0 L·min-1特布他林分别为55.8、57.0和55.8 L·min-1福莫特罗分别为55.9、57.6和54.1 L·min-1氟替卡松加沙美特罗。在不同的时间间隔或处理之间的值没有显著差异。
Bronchodilation
图1⇑显示每种治疗产生的支气管扩张,表达为FEV的平均值±SEM百分比变化1在5,15,30和60分钟。ANOVA在所有时间点之间显示出四个治疗方案之间的显着差异(P <0.001)。在5分钟时,特布丁碱产生比Salmeterol(P <0.01,每种)和Formoterol的响应明显较强,而不是在吸入后的Salmeterol(P <0.05,每种)5,15,30和60分钟的细微胆量。相比之下,特巴丁碱和甲酚在任何时间点都没有显示出显着不同的效果。
作为支气管扩张的结果,意味着运动前的FEV1在吸入和运动之间间隔5分钟的试验中,特布他林和福莫特罗治疗后显著大于沙美特罗和安慰剂(p<0.05;表2⇑).在30分钟或60分钟间隔的测试中,平均运动前FEV1特许胺,甲酚和萨尔梅洛尔比安慰剂之后显着较大(P <0.01,每个;表2⇑).
防止运动诱导的支气管混凝土
当患者吸入安慰剂时,FEV的最大减少15、30、60 min三个时间间隔下的AUC无显著差异(表3)⇓).图2显示了特布他林、福莫特罗和沙美特罗在运动挑战前5、30和60分钟与安慰剂相比的保护作用⇓.ANOVA在所有时间点(P <0.001,每次)在所有时间点(P <0.001,每种)之间存在显着差异,除了在吸入研究药物后30分钟开始运动时90分钟。最高百分比以及绝对落入fev1运动后,特布他林、福莫特罗和沙美特罗在吸入和运动之间的三种间隔中没有显著差异(考虑到Bonferroni校正;表3⇓).FEV瀑布的大小1随着时间的时间间隔略微增加(表3⇓);对于福莫特罗和特布他林的绝对变化而言,这一增加具有统计学意义。
对于特布布丁,甲酚和萨尔梅勒醇,5分钟间隔运动试验的AUC在运动后60分钟变为阳性,表明叠加锻炼后的支气管扩张剂效应和恢复(图2A⇑).此外,特对甲葡萄球菌,甲酚和Salmeterol和Salmeterol在AUC中均有统计学显着(P <0.01,ANOVA)随着吸入和运动之间的增加而降低,但治疗之间没有差异。
讨论
本研究比较了两种长效β对运动性支气管收缩的保护作用2- agagists formoterol和salmeterol。在吸入后5-60分钟内,在FEV中的绝对或百分之条件下保护1两种药物之间没有显著差异,与短效β相似2受体激动剂特布他林。然而,支气管扩张的开始是不同的,福莫特罗是快速的,类似于特布他林,而沙美特罗是缓慢的。然而,随着时间的推移,支气管扩张剂的作用变得可比性,表明所选择的剂量相等。
在过去,许多研究已经讨论了支气管扩张的时间进程,显示对福莫特罗的反应迅速,而对沙美特罗的反应较慢;如。FEV增加15%1分别在吸入12µg福莫特罗12 min和50µg沙美特罗31 min后发生7..保护诱导的支气管细胞的保护尚未得到如此细节研究,特别是对于如本研究中的早期点,特别是早期点和30分钟。发现的保护幅度在福莫特罗的报告的值范围内5.那6.,Salmeterol.11那12和特布他林14那15表明注册的研究条件和受试者与先前的协议相似。它还表明,在吸入后,观察霉菌和Salmeterol的类似保护5-30分钟,使用更长的时间间隔拟合先前的数据。
本研究的方法需要等效剂量的药物。剂量为50µg沙美特罗干粉通过diskus®和12μg干粉甲板蛋白醇通过turbbuhaler®满足了稳定哮喘患者的这一要求7..由于双假人设计,特布他林作为短效β被包括在内2-激动剂,可在干粉配方,这不是沙丁胺醇的情况。在支气管扩张方面,200µg沙丁胺醇与50µg沙美特罗等效16和250μg吸入的特布丁碱相当于100μgsalbutamol17.因此,很可能已经使用了等待剂量。为了保持研究可管理,不包括不同剂量的药物。吸入低或更高剂量或不同的配方可以改变结果。虽然β的剂量依赖性影响2-激动剂是众所周知的,作者强调等效剂量的假设是支持的一个后念通过吸入后的时间,发现效果与时间相似。本研究中的受试者的数量太小,无法获得关于更严重的运动诱导的支气管内容是否与不同结果相关的问题的统计上有效的结果;不包括较高通风率或锻炼持续时间的额外试验。
支气管扩张时间课程的比较和对运动诱导的支气管混凝土的保护提出了两个问题要讨论。首先,β的分类2-肾上腺素受体激动剂根据其起效不能仅仅依赖于支气管扩张,其次,它与作用时间无关。有人提出β2-激动剂可被归类为“快速”-相对“慢”——除了“短”——相对“长”的18福莫特罗逆转methachole引起的支气管收缩的速度与沙丁胺醇一样快,比沙美特罗快。这些结果不能从保护的角度直接表达出来,但它们与从支气管扩张剂数据得出的结论类似7..本研究的结果强调了支气管应激和支气管扩张的差异。作用发作中霉菌和Salmeterol之间的差异对于扩张而言,显着性,但不用于保护。这种现象是否仅限于运动诱导的哮喘或包括对甲素,组胺或腺苷的反应性,尚不清楚,因为可用的数据难以彼此比较。
更具体地说,这些数据表明β对运动性支气管收缩的保护程度2目标是与在挑战之前实现的支气管扩张程度平行,两者都相对于时间过程和不同类型的β之间的关系2- 一个角度。这可以部分地解释有限的限制室,用于改善具有近似正常的基线肺功能的受试者,部分原是作为参考的基线的变化,部分通过导致响应的不同机制(见稍后)。运动或冷空气过度通气诱导的气道阻塞被认为是由组胺等介质引起的19和白葫芦20.那21.β2-激动剂可以阻断肥大细胞释放这些介质22那23沙美特罗和沙丁胺醇可以迅速抑制它们的释放,尽管气道平滑肌的放松速度较慢24.这一事实可能有助于发现特布他林、福莫特罗和沙美特罗的保护时间过程具有可比性。
相反,支气管扩张的时间过程必然会提出了该研究的结果是否被协议的时间表或运动前的基线值的变化偏置。图3.⇓说明了支气管扩张和支气管收缩之间的关系1每一种研究药物这清楚地表明运动诱导的气道反应并没有导致FEV的恶化1与吸入研究药物之前的基线相比;支气管内容小于支气管扩张。唯一一个略微落入fev的条件1发生在吸入沙美特罗和开始运动之间的5分钟间隔(图3d)⇓).从这些数据可以看出,与其他两种药物相比,沙美特罗的扩张和保护作用的起效都较慢。然而,当表达运动诱导的FEV下降时1通常的做法是,无论是相对于运动前值的绝对变化还是百分比变化,在吸入和开始运动之间的三个时间间隔内,反应几乎是平行的,特别是对于沙美特罗。这一发现表明,在运动后的FEV方面,明显的保护缺失1主要是由于支气管扩张不完全IE。基于气道平滑肌松弛的功能性对抗。
由于运动挑战所需的时间,运动后第一次肺功能测量是在吸入研究药物14分钟后进行的,而实际运动是在吸入药物5分钟后开始的。当比较支气管扩张和支气管收缩时,也要考虑到这个时间偏移。然而,即使移动计算FEV下降的值1从5分钟的值朝向30 min值距离的大约三分之一(参见图3中的运动值。3D⇑),FEV的秋季的大小1三个时间间隔之间保持相似。相反,支气管扩张剂反应的幅度明显不同,并且不受测量时换档的影响。该数据支持结论,这三种药物具有类似的保护发作,但支气管扩张的异常发作。这也是如图3所清楚的⇑(一种相对B-d),与基线相比,三种药物在所有三次吸入都能有效地保护受试者免受运动性支气管收缩。因此,在实现保护方面,它们可能被认为是临床等效的。
总之,本研究证明了在吸入后5-60分钟,福莫特罗、沙美特罗和特布他林对运动性支气管收缩有快速起效的保护作用,这在福莫特罗、沙美特罗和特布他林之间没有显著差异。相反,与特布他林和福莫特罗相比,沙美特罗表现出延迟支气管扩张。这些发现暗示了两个长效β2测试的方差均能够实现对运动诱导的支气管混凝土的急性,短期保护,并且可能不会从支气管扩张剂测量中推断出该信息。
- 已收到2001年3月22日。
- 公认2001年11月23日。
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