摘要
噻托溴铵(Spiriva®)是一种新的每日吸入一次的抗胆碱药,通过延长毒蕈碱(M)的作用3.受体拮抗作用。它与每日一次在慢性阻塞性肺疾病(COPD)计量动作的临床记录,持续时间长。一个单中心,双盲,异丙托溴铵对照研究,以表征的噻托溴铵的药效稳定状态的发作COPD患者中进行的。Thirty-one patients (25 male, six female) with a mean age of 62 yrs and a mean forced expiratory volume in one second (FEV1.(1.13 L)(预测的38%)被随机分配,从干粉吸入器(HandiHaler®,20例)中接受噻托溴铵18µg,每日一次,或从加压计量吸入器(11例)中接受异丙托溴铵40µg,每日四次,持续1周。FEV1.并测定肺活量(FVC) 吸入前和吸入前h(试验第1天两次测量的平均值为基线值,而在所有其他试验日为谷值),以及0.5、1、2、3、4、5和6 在第1、2、3和8天吸入早晨剂量的研究药物(一粒胶囊和两次喷雾剂)后h。
槽FEV1.8天噻托溴铵比基线高0.19 L(18%)。大约90%的增幅是在第一次给药后24小时内达到的(0.17 L, 16%)。试验第8天谷底植被覆盖度增加了0.67 L(27%)。两次噻托溴铵(0.47 L, 19%)后,大约70%的改善被观察到。与FEV相比,FVC的稳态实现延迟1..异丙托溴铵通常在30分钟内起作用,在给药后1-2小时出现峰值反应,作用持续时间为~ 4小时。结论是,使用噻托溴铵后,强迫呼气量在48小时内达到一秒稳定状态,而强迫肺活量的持续改善可以预期在治疗的第一周或之后。在48小时后,强迫肺活量持续增加,提示需要维持支气管扩张剂治疗才能达到极度膨胀的最大变化。
噻托溴铵(Spiriva®)是一种新开发的抗胆碱能支气管扩张剂,在结构上与季铵化合物异丙托溴铵有关。在体外对豚鼠和人呼吸道的研究表明,该药对毒蕈碱有很长的作用时间和独特的动力学选择性(M)。3.和M1.超过米2.-M受体的亚型1.–3.. 在对慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘的早期临床单剂量研究中,发现噻托溴铵产生的支气管扩张作用至少持续24小时 H4.–6..近期发表的长期研究表明,18µg噻托溴铵是一种安全有效的支气管扩张剂,适合每日一次剂量的COPD维持治疗7.–9.一秒用力呼气量(FEV)有统计学意义和临床相关的增加1.) value before the next dose and 24 h after the previous dose, were evident at 1 week into therapy, which confirmed the long bronchodilating effect.
从治疗角度来看,了解用于维持治疗的药物的最大支气管扩张剂反应的开始是相关的,即其药效稳定状态。因此,本研究中的参与在患者的一个子集进行异丙托溴铵控制在COPD长期疗效和安全性研究8..FEV系列测量1.在治疗前3天和治疗1周后进行强制肺活量(FVC),以确定药效稳定状态的开始。
方法
患者
根据美国胸科学会(ATS)的标准,要求患者进行COPD的临床诊断10..在最初的筛查访问中,他们必须表现出稳定的FEV气道阻塞1.pred≤65%11.和FEV1./FVC<70%,待批准≥40 岁,吸烟史至少10包年。有哮喘、过敏性鼻炎、特应性疾病史或血液嗜酸性粒细胞总数升高的患者被排除在外。此外,有以下任何一种情况的患者被排除在研究之外:除COPD外的一种重要疾病,最近有心肌梗死史,或需要药物治疗、氧疗、上呼吸道感染的t衰竭或心律失常6例 筛查前几周,已知的抗胆碱能药物过敏、已知症状性前列腺肥大和窄角青光眼。
研究设计
本试验设计为随机、双盲、双dummy、平行组研究,经医院医学伦理委员会批准。在进行任何研究程序之前,所有患者都给予书面知情同意。在1周治疗期之前有2周的磨合期。患者继续以稳定的剂量服用许可的COPD药物,包括吸入类固醇,口服类固醇达10 mg·d−1.强的松和黏液溶解的。长效吸入β2.高受体激动剂口服β2.激动剂和色甘酸钠筛选访问,以及在整个研究期间之前,不允许至少1个月。抗胆碱能药物的磨合期期间被允许,但在随机访问被中止。患者均给予开放标签沙丁胺醇为急救药物使用。患者were randomly assigned to receive either tiotropium 18 µg once-daily (Spiriva®) + ipratropium-matched placeboq.i.d。(2 / 3)或异丙托品40µgq.i.d。(Atrovent®)+噻托溴铵匹配安慰剂(1 / 3患者)。Tiotropium从HandiHaler®干粉吸入器系统中吸入12.,在08:00至10:00之间 h、 异丙托品(两口,20 µg)在08:00–10:00之间从加压计量吸入器(pMDI)吸入 h、 午餐、晚餐和睡觉前。
测量
肺功能检查总是在08:00-09:00之间开始。FEV1.FVC分别为1 h吸入前和吸入前以及吸入后0.5,1,2,3,4,5和6 吸入早晨剂量后h(一粒胶囊,两次从pMDI吸入).虽然选择的采样间隔不是确定作用开始时间的最佳间隔,但选择的间隔实际上是对COPD人群重复进行肺功能测量的需要的折衷。当完成给药后6小时的测量时,pMDI的第二次每日剂量(两次吹气)在0.5,1和2时继续进行肺功能测试 h、 使用符合ATS标准的肺活量计进行这些测量13..FEV的最高值1.和FVC从三个技术上足够的测量结果保留。短效β2.肺功能检测前12小时停止使用‐激动剂和吸入类固醇。没有随机患者接受茶碱治疗。结合肺活量测量,测量血压和脉搏频率。作为长期研究的一部分,治疗3个月后进行实验室安全性评估、心电图记录和体格检查8..
统计分析
基线FEV1.被定义为平均两个FEV的1.吸入研究药物前随机随访早上的读数。在其他的测试天,两个早晨给药前FEV的平均值1.值被定义为槽FEV1.(即∼23–24 h after the preceding dose of tiotropium or 8–9 h after the preceding dose of ipratropium). The trough FEV1.反应定义为从基线到低谷FEV的变化1.选择该参数作为主要疗效终点,以建立药效稳定状态。作为支气管扩张剂的附加参数,FEV峰值1.在吸入过程中对肺功能测试天后的6小时内反应进行了研究。类似的定义被用于基于FVC参数。
只有具有完全基线资料和第一周结束资料的随机患者才有资格进行疗效分析。采用描述性统计评价两治疗组基线可比性,治疗组未进行正式统计比较。对每个治疗组采用配对t检验评估基线变化。在试验第2、3和8天,对每个噻托溴铵患者的重复测量进行重复测量分析,以验证药效稳定状态的开始。测试日指定为固定效应,患者指定为随机效应。模型采用最大似然法和非结构化协方差矩阵对重复测量进行拟合。随机列表是使用经过验证的内部软件程序生成的。随机列表是基于块大小为3的。
结果
在被筛选进入研究的35名患者中,有31名符合条件。20例患者被随机分配到噻托溴铵组,11例患者被分配到异丙托溴铵组。这些组的所有人口统计和基线数据都很平衡(表1)⇓).在试验的第2天,噻托溴铵组的1例患者因COPD加重而退出研究。噻托溴铵组的另外两名患者由于1周观察期间数据不完整而被排除在所有疗效分析之外。平均(sem)基线FEV1.治疗期开始时为1.04(0.09) 噻托溴铵组为1.07(0.12) L为异丙托品组。FEV1.time/response curves after inhalation of the morning doses of tiotropium and ipratropium on test-days 1, 2, 3 and 8 are shown in figure 1⇓.
吸入第一次剂量噻托溴铵30分钟后,FEV显著增加21%1.与基线相比(p<0.01),FEV峰值增加1.at 3–4 h after inhalation was 30%, while an improvement of 23% was still found after 8 h. On test-day 2 the mean FEV1.波谷反应为16%,与基线FEV相比进一步增加到32%1.第2天剂量吸入后3小时。在使用FEV测试的第3天和第8天保持了这种情况1.波谷较基线分别增加13%和18% (p<0.01)。图2显示了噻托溴铵后谷反应的快速开始⇓.在FEV的大约90%1.在24小时内取得了改善 重复测量分析显示,试验第2天、第3天和第8天的谷值和峰值响应无显著差异(p>0.05)。
吸入第一剂异丙托品后FEV有统计学意义的增加1.of 24% over baseline after 30 min (p<0.01). The peak increase in FEV1.26%是在给药后1-2小时达到的,而在吸入6小时后反应下降到高于基线的8%。6小时测量后给予异丙托品额外剂量的益处是明显的。在考试当天的2,即试验第1天给予四剂异丙托溴铵后,平均FEV1.波谷反应为5%。FEV1.试验第1、2、3和8天异丙托品的时间/反应曲线具有可比性。
平均(sem)基线FVC为2.49(0.22) 噻托溴铵组为1,2.68(0.22) L异丙托品组。四个试验日的时间/响应曲线如图所示 3.⇓两种药物的FVC波谷和波峰反应如图所示 2.⇑.大约噻托溴铵组中的第8天FVC槽响应的70%就已经出现在2测试天,即第一次给药后24小时。试验第3天有增加,第8天达到峰值。重复测量分析结果显示,高峰反应在各试验日之间无显著差异(p>0.05)。然而,谷反应有显著差异(p<0.05)。此外,异丙托品组有一个小波谷FVC反应(第8天),这与试验第2天和第3天相似。然而,与噻托溴铵一样,波谷反应从第1-8天开始持续改善。
讨论
噻托溴铵是一种新一代的抗毒蕈碱药物,已证明每日一次剂量可有效扩张支气管7.–9。每天给药一次,并在整个给药期间持续给药7.–9使它成为一种有吸引力的维持疗法。一般而言,已发表的关于COPD患者支气管扩张剂肺活量特征的信息包括测试开始时的测量,通常是一周或一个月后。本研究试图通过在治疗的前8天每天连续监测肺量来精确定义噻托溴铵的稳定状态,以充分描述噻托溴铵的特性。主要的发现是fv的低谷1.improvement reached steady state over the first 2 days of therapy.
This rapid steady state in the lung is not unexpected as the topical concentration following inhalation of 18 µg rapidly equilibrates with lung fluid and membrane-bound receptors in the lung tissue. These concentrations are high in relation to the affinity constant of tiotropium at M3.-受体,可能导致第一次剂量的饱和>90%3..药效学稳态的快速启动与血浆稳态的实现形成对比。在这里,与许多长效药物一样,它们通过较长的等离子体半衰期达到较长的作用持续时间,在极低水平达到稳态的等离子体中有一个缓慢的线性积累(即pg·5毫升−1.)由所述第二治疗的第三周。因此,不存在慢性积累超过这个水平,通过稳定的血浆水平几个月证明14..
虽然FEV1.谷反应迅速达到药效学稳定状态,最大FVC反应滞后于FEV的改善1.在第一周的治疗中。事实上,在最后一次测量(第8天)时观察到FVC的持续改善。然而,正如van Noord的报告所述,tiotropium平台可能在第3-8天之间改善FVCet al。8.表明8-51天之间没有显著差异。有趣的是,FEV也有类似的模式1.并用异丙托观察FVC的变化,虽然变化幅度显然噻托溴铵优异。The changes in FVC observed over 8 days with tiotropium are unlikely to be explained by slowly accumulating M3.‐考虑到异丙托品观察到的受体占用单独。因此,这种变化可能反映了由于以前关闭的气道永久或更长的开放,肺部通气状况的缓慢改善。
最近的数据表明,容积变化对于改善病人对呼吸困难的感知更为重要。奥唐纳et al。15.有报道称,在COPD患者的运动试验中,恶性通货膨胀的变化与呼吸困难的改善显著相关。虽然本研究未测量静态肺容量的其他指标,但肺活量的改善很可能反映了恶性通货膨胀的改善。许多天内FVC的逐渐增加与临床观察的改善是一个持续的过程相一致,在吸入支气管扩张剂治疗的最初几天内可能无法充分认识到。对其他种类和制剂的研究也有助于理解这些观察结果。
进一步的影响与COPD患者支气管扩张剂反应的构成有关。“支气管扩张剂反应”的经典评估是FEV1.改进比急性看出与短效吸入β激动剂预定义的阈值时,测试在哮喘患者主要成型。这些数据和进一步强调在临床试验客观监测呼吸困难的建议基于一种急性β受体激动剂应答治疗决策可能不COPD患者支气管扩张响应的最合适的测试,负急性试验不应排除相关的临床反应。因此,在COPD患者应考虑指定几天后体积变化,以周为一个重要的终点,除了在FEV变化支气管扩张剂的研究1.第一剂之后。这些数据表明,在首次给药后的临床研究中,简单的肺活量测定不应得出支气管扩张剂在COPD中的益处的明确结论。
未来的研究可能考虑延长观察时间,以更准确地确定每日一次噻托溴铵后FVC药效稳定状态何时发生,并评估其他静态肺容量(包括慢肺活量、残余容量、吸气容量、功能剩余肺活量和肺活量。此外,本研究的样本量不足以确定疾病严重程度对达到稳定状态所需时间的影响。很可能肺内不同时间常数的程度会影响药物干预后达到稳定状态肺容量所需的时间。在临床上,这种现象为吸入性支气管扩张剂的长期试验提供了理论依据,在临床获益的结论可以阐明之前。很有可能,一项较长时间的试验可能为异丙托品对肺功能的类似长期改善提供了时间16..最近在COPD患者中进行的一项为期12周的沙美特罗试验也显示早晨剂量前FEV有进行性改善1.and FVC after 4 weeks of treatment17..
总之,每天一次噻托溴铵可在24小时内提供持续的支气管扩张 h肺活量测量的快速改进。大多数支气管扩张是通过一到两次剂量实现的;然而,在治疗的第一周甚至之后,肺容量的持续改善是可以预期的。
- 已收到2001年4月20日。
- 认可的2001年10月18日。
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