文摘
先天和细胞介导免疫被认为是主要防御线对真菌感染人类。大多数机会性真菌病发生在患有先天缺陷和/或适应性细胞免疫。相关的发病率和死亡率由真菌引起的感染病原体很高,和预防这些感染的诊断和治疗仍非常困难。
各种病理条件,包括免疫功能受损,被认为能引起宿主对真菌感染的易感性以及确定病理相关的严重程度和特征。非特异性细胞免疫,由巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞,在健康个体提供有效的预防真菌感染。系统性真菌病的增加主要原因无疑是增加相关的先天性或获得性免疫缺陷患者的数量。
然而,有越来越多的临床和实验证据表明抗原细胞免疫可能也发挥了重要作用在宿主抵御真菌。更好的理解之间的相互调节先天,体液和适应性免疫反应的发展最优抗真菌免疫,特别是改进真菌抗原的定义,可能导致澄清宿主免疫机制的真菌感染。
真菌抗原的分子克隆和表征揭示了参与相关的可交叉反应的分子结构不同的真菌产生的病理分子参与过敏反应的发展。
这项工作是由瑞士国家科学基金会支持,资助人数31 31 - 50515.97和- 63381.00。
流行和机会性真菌感染被认为是一个重要的临床问题,与此同时越来越多的患者接受immunosuppresive治疗1和先天性和获得性免疫缺陷的增加2。导致的发病率和死亡率通常无害真菌物种(如。念珠菌、曲霉菌、镰刀菌素和Trichosporum)相对较高3。此外,这些感染的诊断和治疗仍难,往往不可靠。真菌入侵人类与多种疾病有关,从良性的殖民,浅表皮肤感染和过敏,危及生命的系统性真菌病1。
流行病学资料表明,长期白细胞减少和治疗高剂量的糖皮质激素是主要的风险因素侵袭性真菌病的发展4。其他类型的免疫缺陷,例如t细胞功能受损和体液免疫,不是自己充分的风险因素的真菌病的发展6,但它们确实代表了主要的发展机会真菌病的危险因素1。因此,调查一个主机的正常抗真菌感染,真菌毒力因素和提高意识与特异性免疫缺陷,显然是相关的真菌病的患者。这样的调查基本理解先天和适应性之间的相互调节细胞和体液免疫,因此宿主抵抗真菌感染。
接触真菌孢子无处不在,因此关键重要的真菌病通过呼吸道。因此,先天免疫中起着主导作用的间隙吸入孢子7。抗体生产不能果断地采取行动,似乎贡献主机防御8。在呼吸道内,对真菌孢子的第一道防线是由黏膜纤毛的清除7。剩余的孢子由单核细胞/巨噬细胞摄取和杀害9。因此,先天非适应在气道粘膜防御代表一个高效的主要防御系统消除这些微生物。在这个阶段,独立于细胞防御系统,防御效应蛋白调节保护通过抗菌活性10。这些防御蛋白主要属于阳离子defensins家族。与其他酶,它们构成肺保护环境11。除了物理障碍,激活适应性免疫机制包括肺泡巨噬细胞,健康的人可以召唤一个强大和独立的第二道防线,由中性粒细胞。他们主要攻击菌丝,这对于摄入太大。这些,反过来,被氧化和nonoxidative机制包括defensins不同。每个这两个防御系统可以单独保护宿主免受大孢子长时期。酵母和霉菌会引起侵袭性疾病只有保护线都是过度劳累。免疫活性的皮肤和肺内的主机,由适当的抗原递呈抗原呈递细胞(apc)吞噬作用的结果完整的孢子,真菌粒子或可溶性抗原释放越来越多的真菌。激活的T -淋巴细胞激活的细胞和体液免疫反应,能够支持先天免疫12。
真菌感染和致病性
系统性真菌病可分为两组根据他们感染免疫活性的宿主的能力。传染性真菌,第一组,被列为主要的病原体。这些包括球孢子菌属巨细胞,荚膜组织胞浆菌、芽生菌和Paracoccidioides1。第二组包括机会致病菌如念珠菌、曲霉菌、隐球菌,毛孢子菌属和镰刀菌素。这些会导致入侵,深深的感染只有附加特定的易感风险因素,如免疫缺陷或其他潜在的严重的疾病,与此同时存在。在过去,大多数真菌可以分配给这两个类别。然而,最近的研究结果清楚地表明,这两类不足够这些物种之间的区别。例如,酿酒酵母,被认为是最危险的真菌物种,负责入侵被发现,在很多情况下威胁生命的感染13。镰刀菌素,一个著名的植物病原体,也被报道在人类引起严重的感染,尤其是在进展期患者14。此外,青霉菌marneffei真菌在亚洲和日本流行,会引起真菌感染传播,尤其是在人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人15。因此,真菌,以前认为是不致病的,对人类无害,可导致致命的真菌病和免疫功能低下的患者是毁灭性的。然而,免疫防御级联的确切性质致病性真菌和霉菌仍需要澄清。协会的真菌感染与某些形式的免疫充足率将大大有助于对真菌病自然防御机制的理解。
除了系统性和机会性真菌病、各种真菌与人类大量过敏障碍的发生与流行1。其中,过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA),一个危及生命的过敏性疾病相关答:来自烟支气管气道的殖民,被形容为一个肺部疾病临床定义,血清学、影像学和病理特性很难诊断尤其是患有囊性纤维化(CF)17。前四的八个标准提出了ABPA的诊断(表1所示⇓)不会导致重大问题有经验的临床医生;然而,他们没有足够的可靠诊断综合症。此外,独立的优先级,并不是所有的这些标准必须满足和症状。因此,为了提高诊断、血清学应该清楚地贡献为了证实或排除ABPA从临床怀疑的迹象。很明显,皮肤试验反应和血清学结果很大程度上取决于应用真菌提取物的质量;事实上,有明显的批次过敏组件的内容和质量的变化18。最近进展的分子克隆答:来自烟过敏原不仅生成新的诊断工具,但它也阐明分子ABPA的背景和本质17- - - - - -19。特别是,分子定义和重组主要的生产答:来自烟过敏原血清学ABPA的歧视使得容易答:来自烟有关的过敏性哮喘的免疫球蛋白(Ig) -E-specific检测技术18。增加血清IgE水平对两种过敏原Asp f4和Asp f6明显区别ABPA答:来自烟过敏性哮喘20.(表2⇓)。
妥协的主机
系统性真菌病的增加主要原因无疑是与免疫缺陷有关。有越来越多的人用抑制或削弱免疫系统由于潜在疾病,或医疗(如。如器官移植接受者)。事实上,侵袭性真菌病患病率增加观察骨髓或肺移植后的患者5,在白血病或其他血液病学的恶性血液病患者导致中性粒细胞减少、粒细胞减少4。虽然传染病引起的主要病原体可能成为流行在流行地区23这是机会性感染的增加,产生严重的健康问题。原则上,真菌没有改变它们的栖息地,但周围的因素,使腐生物变成致命的病原体有越来越普遍(如。在口咽念珠菌病(OPC))。出现之前获得性免疫缺陷综合症(艾滋病),OPC疫情相对罕见的和有限的婴儿、老年人,个人接受吸入类固醇和免疫功能低下的患者。如今,这种疾病是一种常见的感染艾滋病毒的病人。它影响∼90%的感染艾滋病毒的人,在3个月复发率为60%24。广泛的OPC因此成为临床疾病感染艾滋病毒/艾滋病的标志。近年来,积累更多的知识是关于特定风险特殊病人团体和人类抵御真菌感染。例如,它已被证明,肺泡巨噬细胞从人类接受高剂量的控制和杀死可的松失去能力答:来自烟分生孢子生长在体外25。这种抑制效应是非常特定于皮质类固醇,因为环孢菌素A, T-cell-suppressing代理,不影响的答:来自烟通过巨噬细胞26。尽管增加的理解host-fungus交互,需要进一步详细的研究对真菌完全理解宿主防御机制。一个特定的免疫系统面临的挑战与酵母和霉菌生长不同形态条件下,根据当地的环境,从而能够逃避先天免疫的防御线。
肺的宿主防御机制
有几个因素可以影响宿主的特异性免疫真菌孢子。特别是,它涉及黏膜纤毛的清除,活化的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞,T-cell-mediated免疫功能和体液免疫(图1所示⇓)。
粘液和黏膜纤毛的清除
气道粘液量不同,成分和物理性质在不同层次上的航空公司。粘液构成的物理、化学和生物屏障从粘膜分泌的产品7。呼吸道液体含有糖蛋白包括黏蛋白、蛋白聚糖,脂质,分泌IgA、溶菌酶、过氧化物酶和其他物质(如。表面活性剂)。液体表面与微生物相互作用提供一个有效的生物屏障,从而阻止他们坚持和通过气道上皮细胞迁移。此外,上皮细胞屏障的破坏是迅速修复机制,导致血清蛋白质和细胞外基质蛋白质的涌入腔上皮的网站27。的黏液层航空促进消除吸入粒子,包括真菌孢子。黏膜纤毛的清除是由协调上皮纤毛运动传输液体,一起被困的材料,从航空公司到咽。黏膜纤毛的运输的解剖和功能特性,结合贴面材料沿着支气管树液吸收,被视为基本的机制确保粘液不会积累在中央航空公司运输从外围向他们28。是良好的物理和化学损伤会损害呼吸道黏膜纤毛的功能,而且各种形式的呼吸道疾病与黏膜纤毛的功能障碍有关。CF就是一个很好的例子,一个基因疾病与跨膜调节基因缺陷导致减少氯分泌进入气道腔。增加钠和水的再吸附腔导致脱水,suboptimally-cleared粘液。CF患者容易支气管肺的殖民细菌和遭受的高发病率答:来自烟殖民,与中性粒细胞的功能29日。
肺泡巨噬细胞和中性粒细胞
吞噬细胞吞噬作用和杀戮的构成基本先天对微生物呼吸道的防御功能,类似于多形核细胞和巨噬细胞的功能出现在粘液。巨噬细胞有选择性地防止真菌孢子,逃脱了黏膜纤毛的清除。其重要性在调停的第一行清楚地证实了宿主防御吸入微生物。在活的有机体内肺巨噬细胞在免疫缺陷小鼠的研究表明,居民负责清除肺吸入的分生孢子答:来自烟由一阶动力学机制30.。熊吞噬细胞表面受体可以识别微生物的表面结构非适应方式,所谓的“模式识别受体”31日。真菌甘露聚糖临界表面结构的真菌,这是被mannan-binding蛋白出现在吞噬细胞,允许识别和有效的调理吞噬作用即使没有补充或Igs。绑定和吞噬作用后,肺泡巨噬细胞分泌促炎细胞因子,如白介素(IL) 1、白介素、干扰素(干扰素)-γ和肿瘤坏死因子(TNF) -α,总理和激活不同的细胞环境。这些细胞因子可以增强吞噬细胞的吞噬和杀戮能力通过增强氧自由基的生产。此外,il - 1、TNF-αINF-γ分泌感染部位的激活上皮细胞,导致额外的趋化因子和促炎细胞因子的生产32。这引发第二波白细胞招募为了消除微生物从受感染的网站。补充成分沉积表面的微生物在炎症可能增强其吞噬作用和杀戮。补体激活的重要性,尤其是调理素的组件的C3,记录在抗真菌辩护33。相比之下,sIgA产生特定的结果自适应免疫反应。绑定的sIgA真菌孢子的表面防止绑定上皮表面,从而促进黏膜纤毛的清除。此外,它既展示了在体外和在活的有机体内单核细胞、肺泡巨噬细胞和多形核细胞能吞噬真菌孢子。分生孢子,躲过了第一行细胞防御可能发芽和生长的菌丝的形态。有实验证据表明,中性粒细胞对菌丝提供可靠的保护。事实上,嗜中性白血球减少症被认为是最强的侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌感染的诱发因素5。此外,它已经表明,单核细胞和多形核白细胞提供选择性保护答:来自烟分别conidiae和菌丝9。由这些细胞粘附菌丝吞噬作用太大,一起释放有毒的氧自由基和阳离子多肽,似乎是关键事件导致菌丝的损害。除了长期嗜中性白血球减少症,慢性感染性肉芽肿病与遗传缺陷疾病通过吞噬细胞氧自由基的形成,与一个增强风险入侵fungoses有关,因此说明neutrophil-derived活性氧中间体的重要性在真菌感染的控制5。
细胞介导的自适应免疫功能
非特异性细胞免疫,通过巨噬细胞和中性粒细胞介导的,被认为是提供的前两行防御真菌和是天生的一部分阻力1。细胞介导免疫提供了不同的辅助细胞(Th)子集提供新的视角对于理解真菌感染的适应性免疫12。天生的抗性和适应性免疫的机制是相互依存的。细胞间的相互作用通过细胞因子、抗体、补体和相应的表面受体代表沟通元素两种类型的致病性之间的相声阻力34。肺真菌孢子的生长或皮肤产生真菌粒子和可溶性抗原所提出合适的装甲运兵车吞噬作用的结果。这激活特定的t细胞和细胞因子分泌,导致b细胞产生抗体。因此,生成细胞和体液免疫反应。根据个体的免疫状态,平衡细胞因子概要文件或主要Th1细胞因子或Th2-like模式可能发展。特定的细胞因子,如il - 4和il - 12, ' t细胞分化成il - 4, IL-5和il - 6产生Th2细胞有利于过敏炎症反应和体液免疫,或和IFN-γ- 2生产Th1细胞、支持细胞介导的反应和调理的抗体的生产。
保护和真菌nonprotective t细胞反应
天生的和细胞介导免疫反应形成对机会性真菌病原体最重要的保护机制。临床证据支持这种说法可以来自受试者原发性或获得性细胞介导免疫缺陷以及那些尤其容易受到真菌感染35。此外,用药物抑制细胞免疫治疗,如糖皮质激素或其他免疫抑制剂,被认为是一个主要的真菌疾病的诱发因素26。在这个框架中,实验观察支持Th1细胞真菌感染的保护作用,而不是Th2反应。获得性免疫白色念珠菌在口咽念珠菌病被认为是防止黏膜免疫活性的个体的殖民发展到感染症状。抵抗Candida-related疾病与细胞介导的免疫反应在活的有机体内以及Th1细胞因子的分泌在体外36。然而,临床观察表明,在一些疾病,包括症状性感染、念珠菌抗原可能触发th2型细胞的反应性。
体液免疫
针对循环真菌抗原的抗体的免疫学意义,与发展的保护性免疫病理和/或真菌感染,还没有完全理解。它已经表明,绝大多数的病人患有慢性支气管炎,以及许多正常,健康个体,发展对嗜热放线菌和真菌抗原血清免疫球蛋白。然而,尽管这些抗体的存在的证据曝光,他们在各自的疾病的发病机理中的作用还不清楚37。然而,最近的数据强烈支持保护念珠菌、隐球菌抗体的存在,两个主要机会性真菌感染38。此外,抑制粘附宿主受体细胞,抑制发芽管形成,调理素作用和中和毒性提出了酶的关键事件的保护。在人类中,真菌感染也可以与各种过敏性疾病的特点是高IgE反应16。在特应性个体,fungus-related阻塞性气道疾病可以分化,一方面,哮喘发作的发展由于瞬态高接触真菌孢子导致th2型反应,ige和嗜酸性的炎症反应。另一方面,一个更复杂的哮喘反应产生的殖民mucus-epithelial表面的致命的真菌,它的特点是一个夸张的免疫反应与强烈的气道嗜酸性粒细胞浸润。具体针对曲霉属真菌抗原的血清总IgE水平在ABPA升高。此外,外围和肺嗜酸性粒细胞被发现一起增加CD4 + Th2细胞特定的频率39。有浓度过敏原特异性t细胞来自患者ABPA表达典型的th2型细胞因子模式,与il - 4高,很少或根本没有IFN-γ。然而,IgE反应曲霉病导致一个复杂和不同的敏化模式针对各种真菌过敏原17- - - - - -20.。重组克隆、鉴定和生产答:来自烟过敏原启用特定IgE抗体生产的发现对特定疾病的过敏原,特别是为ABPA截然不同的过敏原严格具体的19。血清学调查,涉及答:来自烟致敏哮喘患者和/或从ABPA CF和痛苦,表明过敏原Asp f1,Asp f3一起绑定所有的病人的血清IgE(表2⇓)。然而,特定的IgE水平Asp f1,Asp f3没有区分这些疾病。相比之下,重组过敏原Asp f4和Asp f6允许一个明确的血清学诊断各自ABPA的病人(表2⇓)。在所有情况下,强,积极的皮肤测试定义过敏原挑战与有浓度过敏原特异性血清IgE的存在,这表明这些过敏原的生物相关性在活的有机体内19。除了诊断应用程序、纯粹和明确重组过敏原提供优秀的工具来研究真菌疾病的致病机制。
未来的方法
现代分子生物学已经清楚地阐明真菌分子参与一系列的过敏反应。互补脱氧核糖核酸的功能丰富的组合(互补)库显示在phage-surface robotic-based筛选使得信息的快速生成的IgE-binding分子复杂的过敏原提取物40。获得的序列信息,筛选库构建的互补答:来自烟,鬼伞属comatus,枝孢属herbarum,细胞死亡头皮屑和白念珠菌,定义了整个structurally-conserved数组,immunologically-cross-reactive过敏原表达的这些真菌40。其中,硫氧还蛋白,还有manganese-dependent超氧化物歧化酶和酸性核糖体P2蛋白质序列表现出高度的身份相关的人类蛋白质42- - - - - -44。IgE反应相应的人类蛋白质可以在个人演示相应的真菌致敏蛋白质和那些患有ABPA或严重的过敏性皮炎。在慢性炎症,这种类型的自身免疫反应可能导致组织损伤的炎症。这些反应需要详细研究了澄清他们的角色在严重和慢性过敏性疾病的发病机理。还有待阐明autoreactivity是否由于分子拟态真菌抗原和释放(通常是细胞)之间的人类蛋白质或由于旁观者抗原决定基敏化的蔓延。在这种背景下,一些candidal疾病描述的检测自身免疫性反应无疑是重要的45。
感染病原体和寄生虫能引起微分感染者的免疫反应。到目前为止,它已经不清楚微分临床相关疾病的免疫球蛋白e的反应可以由单个病原体引起。然而,作者的工作与重组来自烟曲霉属真菌过敏原证明真菌可以引起不同的免疫球蛋白e的反应从过敏性支气管肺的曲霉病或病人来自烟曲霉属真菌相关的哮喘。具体致敏蛋白过敏性支气管肺的曲霉病显示明显差异的途径真菌暴露和免疫识别患者表达不同fungus-related疾病。进一步的工作来说明真菌的过敏原曲目将大大有助于更好地理解真菌发病机制在分子水平上。
确认
作者感谢p . Schmid-Grendelmeier评论和仔细阅读手稿。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:Pilette C, Ouadrhiri Y,上帝V, Vaerman j], Sibille Y肺粘膜免疫:免疫球蛋白a再现。欧元和J2001;18:571 - 588。2号:Lambrecht BN,普林斯jb, Hoogsteden HC。肺部树突状细胞和宿主免疫感染。欧元和J2001;18:692 - 704。3号:摩尔BB,摩尔助教,加拿大GB。在肺T-B-lymphocytes宿主防御的作用。欧元和J2001;18:846 - 856。4号:消息SD,约翰斯顿SL。病毒感染的免疫学哮喘。欧元和J2001;18:1013 - 1025。
- 收到了2001年3月22日。
- 接受2001年5月8日。
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