文摘
布地奈德/ formoterol仅在一个与布地奈德吸入剂比较,和布地奈德和formoterol并发管理单独的吸入器,在哮喘患者,而不是单独使用吸入糖皮质激素控制。
在这12周,双盲,随机,double-dummy研究中,362名成年哮喘患者(在一秒钟用力呼气量预测的73.8%,吸入糖皮质激素剂量960天µg·−1)收到单一吸入布地奈德/ formoterol (Symbicort®Turbuhaler®) 160/4.5µg,两个病人b.i.d。,相应的布地奈德治疗或布地奈德+ formoterol通过单独的吸入器。
有更大的提高在早上高峰呼气流量(PEF) single-inhaler (35.7 L·分钟−1)和separate-inhaler (32.0 L·分钟−1布地奈德和formoterol,独自与布地奈德(0.2 L·分钟−1;p < 0.001,比较);一天后效果明显(p < 0.001)与布地奈德都比较)。同样,晚上PEF,救援药物的使用,改善哮喘症状评分和无症状的比例天更单一吸入器和独立比单独使用布地奈德吸入剂治疗,哮喘控制一样天(∼15%,p < 0.001与布地奈德,都比较,显著增加在第一周)。所有治疗都是良好的耐受性和不良事件概要文件在所有三个治疗组相似。
得出单一与布地奈德吸入剂治疗和formoterol是临床有效,同时治疗不能完全控制的哮喘患者吸入糖皮质激素。
这项研究是由阿斯利康,瑞典隆德。
有效控制哮喘症状和维护优化肺功能是至关重要的长期持续性哮喘患者的管理。使用吸入糖皮质激素作为一线治疗的管理患者间歇性哮喘是牢固确立1- - - - - -3。然而,许多患者吸入糖皮质激素仍然患有哮喘症状和发作与短效β迫使救援药物的使用2受体激动剂。增加使用短效β2受体激动剂通常是与哮喘控制不佳有关。此外,经常使用短效β2受体激动剂受到质疑4。
哮喘患者吸入糖皮质激素的不完全控制,国家和国际准则推荐一种步进式的方法1- - - - - -3。增加的剂量吸入糖皮质激素,或者添加长效β2低剂量吸入糖皮质激素受体激动剂是两个治疗选择。最近的证据表明,添加长效β2吸入糖皮质激素受体激动剂可能是更有利的哮喘控制比单独增加剂量的糖皮质激素5- - - - - -7。长效β的长期使用2受体激动剂一直挑战对他们潜在的面具气道炎症的发展,从而加重哮喘8。
在最近由Pauwels长期研究et al。9,添加长效β2受体激动剂formoterol布地奈德(高或低剂量)1年改善哮喘症状和肺功能没有任何恶化哮喘控制9。Formoterol轻微和严重的哮喘发作的发病率减少独立的剂量布地奈德。然而,高剂量布地奈德+ formoterol导致最大的减少严重恶化的速度9。第二个1年的研究中,逃学et al。10显示,添加formoterol低剂量布地奈德治疗中度哮喘患者并没有导致显著增加痰气道炎症的标志与4倍剂量的布地奈德治疗。从这些研究中,很明显,添加formoterol布地奈德在病人的哮喘是不能完全控制,提供了潜在的优化控制哮喘。
这项研究是第一个报告的有效性和安全性的新单曲Turbuhaler®吸入剂治疗,Symbicort®。单一吸入器包含布地奈德和formoterol,布地奈德和formoterol并发管理两个单独的吸入器,比较与布地奈德独自在哮喘症状患者尽管以前经常与吸入糖皮质激素治疗。
方法
病人
男性和女性哮喘病人年龄≥18岁都有资格列入研究如果:1)他们使用以恒定的每日剂量吸入糖皮质激素≥500µg≥30天前入口;2)他们有一个基线的一秒钟用力呼气量(FEV1)50 - 90%的预测;和3)基线的可逆性≥15%,吸入硫酸特布他林1毫克(Bricanyl®Turbuhaler®)或舒喘灵0.4毫克。
排除标准包括:使用口服,肠外或直肠前30天内糖皮质激素研究入口;呼吸道感染;季节性哮喘;严重的心血管疾病;β受体阻滞剂治疗;大量吸烟史(≥10 pack-yrs);怀孕或失败使用接受避孕的女性生育潜力。
本研究进行了符合赫尔辛基宣言。当地伦理委员会批准了这项研究协议和所有病人研究开始之前给书面知情同意。
研究设计
这是一个随机、双盲、double-dummy active-controlled研究与这些相应平行的组织设计进行了59中心在芬兰、德国、爱尔兰、挪威、西班牙和瑞典。在首次访问(参观1),病人接受了身体检查,完成医疗和呼吸的历史。这和随后的访问(访问2 - 5)发生在07.00和10.00之间。
电脑随机发生在每个国家的基础和个人处理代码保存在密封的信封里,直到数据分析。确保治疗致盲,患者先后使用了三个编号的吸入器(相同的外观到相应的安慰剂)每天早晨和晚上。
2周后磨合过程,在此期间,病人继续与他们平时吸入糖皮质激素治疗,病人分配到随机治疗(两个吸气b.i.d。),12周以下:单包含布地奈德吸入剂治疗(160µg)和formoterol(4.5µg)(布地奈德/ formoterol;Symbicort®160/4.5;阿斯利康,隆德,瑞典);布地奈德(200µg) + formoterol(4.5µg)通过单独的吸入器;单独或布地奈德(200µg)。新Turbuhaler®(单一吸入剂治疗)有一个计数器,一个外部锥形的喉舌,剂量,剂量措施。原Turbuhaler®(布地奈德)测量计量剂量;因此,在每个治疗组剂量布地奈德是等价的,是formoterol的剂量。
没有伴随哮喘药物,除了救援药物与硫酸特布他林(Bricanyl®Turbuhaler®)或舒喘灵,被允许在研究过程中。需要口服糖皮质激素导致戒断症状的病人的研究。患者的吸入技术评估在每个诊所访问。
疗效评估
最大呼气流量(PEF)测量和哮喘症状的严重程度记录患者日记卡每天早上和晚上的时间的研究。基线的日记数据≥7的最后10天的试车所需的随机化。脉动电场测量使用mini-Wright®峰值流量计(Clement克拉克,哈洛,英国)摄入量的研究药物治疗之前,和最高的三个值被记录。日间和夜间哮喘的症状是每个评分等级0 - 3(0 =没有;1 =温和;2 =温和;3 =严重)。哮喘症状评分(0 - 6)的规模是日间和夜间症状评分的总和。无症状天被定义为天总哮喘症状评分为0,没有夜间觉醒。夜间醒来由于哮喘症状和救援药物的使用也记录下来。 Asthma control days (from patients' diaries) were defined as days with no nocturnal awakenings, no asthma symptoms and no rescue medication use. Adherence to therapy was assessed by reviewing patient diary cards.
主题五访问期间治疗:初始访问(参观1),第二个随机访问(参观2)和三个访问每隔四周(访问3 - 5)。评估肺功能按照欧洲呼吸学会建议188bet官网地址11进行访问。≥3 FEV的最高价值1与用力肺活量(FVC)读数记录。可逆性测试执行通过测量FEV在访问11之前和之后的吸入硫酸特布他林1毫克或舒喘灵0.4毫克。
严重和轻微发作12周期间也得到了评估。严重发作被定义为需要口服类固醇,中止由于哮喘恶化,或PEF < 70%的争论意味着连续两天。轻度发作被定义为连续两天:PEF < 80%的插入部分的意思是,24小时内≥4地吸入意味着试车使用以上释放药物,夜间觉醒由于哮喘或以上的任意组合。
临床安全评估
不良事件记录在访问2 - 5,自发报告和响应标准问题的调查员。实验室评估的临床化学、血液学和尿液进行治疗的开始和结束时间。
统计分析
主要疗效变量是改变平均清晨PEF从基线到研究结束。主要目标是比较单一的功效与布地奈德吸入器(布地奈德/ formoterol)。据估计,100例需要检测20 L·分钟−1区别治疗(布地奈德/ formoterol在一个吸入器与布地奈德独自)80%至5%的显著性水平,假设剩余标准差50 L·分钟−1。一个活跃的对照组也包括安全性和比较布地奈德+ formoterol管理的功效通过单独的独自与布地奈德吸入器。这项研究目的不是来检测两种单一吸入器之间的区别和单独的吸入器布地奈德和formoterol组。
在意向性治疗基础上对所有疗效变量进行分析,使用数据从所有患者采取≥1剂量的药物研究。脉动电场测量和其他日记卡变量,基线被定义为平均在过去10天的试车和治疗的平均在整个治疗期间。从基线分析方差分析(方差分析),与治疗和国家作为因变量的因素和基线值作为协变量。肺量测定法变量测量结果在随机访问(2)被认为是基线值和基线与治疗结果(最后一次访问)乘法模型进行分析,即。值的对数受到diary-card变量的方差分析类似,为了让变化百分比而不是绝对变化的比较。
先恶化组间比较时使用生存率较和进一步描述为相对风险的恶化使用Cox回归模型与治疗的因素。
结果
共有405名患者参与研究和362个病人(185,177)与单一吸入器分配随机治疗疗法(n = 123),单独的吸入剂治疗(n = 115)或布地奈德(n = 124)。包含的所有随机化患者的疗效和安全性分析。三个治疗组均较基线特征(表1⇓)。平均FEV1pred 73.8%,意味着可逆性22.5%和960年的平均剂量吸入糖皮质激素µg·−1。自我坚持研究药物高(> 98%)的所有三个治疗组。
三个治疗组可比对数字和患者中断治疗的理由。共有53例(20单一吸入剂治疗;17个单独的吸入剂治疗;16单独布地奈德)停止了研究:17由于哮喘恶化(五个单一吸入剂治疗;八个独立的吸入剂治疗;四个布地奈德);19因其他不良事件(8单一吸入剂治疗;五个独立的吸入剂治疗;仅六布地奈德);和17由于其他原因(七single-inhaler疗法; four separate-inhaler therapy; six budesonide alone).
功效
统计上显著增加更大的早晚PEF观察单一吸入剂治疗(35.7 L·分钟−1和24.8 L·分钟−1分别)和单独的吸入器治疗(32.0 L·分钟−1和22.3 L·分钟−1分别比单独使用布地奈德(0.2 L·分钟−1和−3.7 L·分钟−1分别;p < 0.0001,比较;表2⇓)。效果的发病与单一吸入器治疗和单独的吸入器治疗从第一天清晨PEF是明显(p < 0.0001)与布地奈德都比较)。然而,在治疗的前30天单一吸入器治疗倾向于表现出更多的快速改进在早上和晚上PEF,比起单独的吸入剂治疗(图。1⇓)。这种趋势有利于单一吸入器治疗与单独的吸入器治疗接近意义清晨PEF(主要变量)在周2和3 (p < 0.07,事后分析),治疗不同的大小从6 - 9 L·分钟−1在第一个4周。
治疗单一吸入器治疗或单独导致改进比布地奈德吸入剂治疗对哮喘症状评分,无症状的日子,天没有救援药物的使用,和救援药物用法来衡量地吸入·天−1(表2⇑)。在整个治疗期间无显著统计学差异的单一吸入剂治疗组和那些接受单独的吸入器治疗。然而,总哮喘症状评分的变化当策划与时间也显示,减少哮喘的症状往往是实现更快与单一吸入疗法与单独的吸入器相比疗法(图2所示⇓)。
单一吸入器治疗导致显著更大比例的哮喘控制天与布地奈德(表2⇑)。事实上,两个单身的好处吸入剂治疗和单独的吸入器治疗在这项研究估计给患者更多的哮喘控制天∼15% (p < 0.001)与布地奈德)和控制的数量增加了一倍多与基线(表2⇑)。此外,在治疗的第一个星期,14.2%和12.3%的改善哮喘控制天得到单一吸入器和单独的吸入器组,(p < 0.001与布地奈德都比较)。这一趋势更快速改善哮喘控制单一吸入器与单独吸入疗法也建议kaplan meier生存曲线的时间第一次轻微恶化在每个研究小组(图3所示⇓)。总的来说,Cox回归模型估计轻微恶化的风险低38%的单一吸入器组和单独的吸入器组低35% (p = 0.011,与布地奈德)。严重哮喘急性加重发生在8例(6.5%),11(9.6%)和11例(8.9%)患者在单一吸入器,分别独立的吸入器和布地奈德组。太少的严重恶化发生在研究检测不同治疗方法。
FEV的增加1在所有治疗组和FVC基线。治疗12周后,FEV的水平1与单一吸入剂治疗和单独的大比单独使用布地奈德吸入剂治疗(表3⇓)。之间没有统计上的显著差异有关FVC的团体。
讨论
这项研究首次证明Symbicort®(布地奈德/ formoterol管理通过一个吸入器)是更有效的比布地奈德独自在哮喘的患者先前没有被完全控制吸入糖皮质激素治疗。这种效应在肺功能明显,症状评分和救援药物的使用。在研究结束的时期,单一吸入剂治疗也被证明是有效和耐受性良好治疗monoproducts,布地奈德+ formoterol,管理通过单独的吸入器。此外,在治疗的前30天,单一吸入器治疗倾向于表现出更多的快速改善肺功能和症状评分较单独的吸入器治疗。改善肺功能,减少症状评分和减少rescue-medication使用量达到政府的布地奈德/ formoterol后12周的研究通过一个吸入器,类似于在1年时间内实现由Pauwels研究中et al。9与单独的吸入器。
虽然患者人群选择加入研究平均吸入类固醇治疗剂量的∼950µg每日平均基线FEV173.8%的pred正常,基线总哮喘症状评分较低和三个治疗组之间的可比性。然而,尽管报告的低水平的症状,治疗与单一吸入疗法和布地奈德+ formoterol在单独的吸入器增加哮喘控制天∼15%的比例相比,布地奈德。实际上,这意味着单一患者哮喘吸入器会有另外两个月每年的哮喘控制。改善哮喘控制也以减少38%轻度哮喘恶化的风险在单一吸入器组和单独的吸入器组减少35%。
哮喘控制管理方面的恶化以及治疗疾病的基本病理生理学,炎症,在目前的治疗指南1- - - - - -3是至关重要的。成功的获得和维护控制在很大程度上依赖于患者或照顾者自己参与管理的条件和坚持药物治疗方案。之前就有报道称,病人坚持治疗随治疗增加了复杂性12,包括增加剂量的频率和吸入器号码13,14。虽然这双盲,double-dummy研究设计调查坚持治疗,简化哮喘治疗通过提供一个吸入器包含formoterol和布地奈德都应该带来更好的哮喘控制和测量结果,应该在未来的临床试验研究。
结合治疗的好处是monoproducts的性质直接相关。布地奈德已经使用有效地控制哮喘在范围广泛的患者中,其中包括儿童15。Formoterol已被证明快速控制哮喘症状,然后保持控制的白天还是夜晚16。患者可能会感到立竿见影的效果;因此,它可能会推测,坚持维护单一吸入疗法治疗将在单独的吸入器治疗得到改善。这意味着它是不可能的,患者将使用β2糖皮质激素的受体激动剂治疗,炎症控制是至关重要的。此外,使用吸入布地奈德一起formoterol可能有协同对疗效的影响9,17,18。在目前的研究中,有一个倾向更迅速改善早晚PEF,和哮喘症状评分与单一吸入疗法与单独的吸入器治疗。的一致性的效果更迅速改善与单一吸入器与单独的吸入器也反映在恶化概要文件(图3所示⇑)。因此,快速改善哮喘控制单一吸入器与单独的吸入器和布地奈德之间的协同效应的可能性和formoterol当管理通过一个吸入器不能排除,即使联合治疗在这个研究之间的差异很小,不具有统计学意义。目前的研究结果表明在这方面需要进一步的研究。
总之,这项研究表明,布地奈德/ formoterol单仅比布地奈德吸入剂治疗给更好的哮喘控制,患者未完全控制的糖皮质激素。这个新的潜能,单一吸入器治疗还有待探索。研究未来的发展方向可能包括布地奈德和formoterol协同作战的可能性。
- 收到了2000年7月21日。
- 接受2001年3月28日。
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