在暂时涉及肺动脉高压(pH)的各种血管活性分子或生长因子中,内皮素(ET)尤其重要,因为在pH值患者中研究了ET-CORTIONT拮抗剂的潜在治疗效果1.ET于1988年发现,发现是有史以来最有效的血管收缩2.ET在肺中大量表达的发现引起了人们对其在PH的起始或进展中的潜在作用的关注。在实验PH中使用特定ET受体拮抗剂进行慢性治疗的有益作用于1994-1995年首次报道3.,4.et受体拮抗剂现在在治疗人类PH方面有相当大的前景1,说明了在该特定区域的临床应用程度如何快速研究。
实验研究的表达和影响肺等当前基金做出了重大贡献的病理生理作用等知识的PH值和人类博士吻合良好的当前理解等系统PH的发病机制可以概括如下:1)在人类的PH值中,ET系统似乎被激活了5在所有动物模型的pH6,7;2)ET可以通过其有效的血管收缩性质或其突出性性能有助于pH的发育8- - - - - -10.;3) et受体阻断剂可以抵抗PH值,更令人信服的是,可以逆转已建立的持续实验PH值3.,4,11.- - - - - -14..通过大量研究记录了这些效果。然而,考虑到et作为治疗目标时,几乎至关重要的问题仍未得到答复。1)为什么肺等系统在pH下激活?2)为什么肺et良好在正常肺中耐受,但在pH期间不具有可能的解释,涉及Et-受体功能或分布的变化?3)应在pH值期间优先针对哪种ET受体亚型?应该在pH值患者中使用选择性或非选择性的ET-受体拮抗剂?Takahashi的论文中有两个重要问题et al。15.,最好分开讨论。
肺动脉高压肺脉管系统中内皮素受体的表达与分布
由于ET可能通过两种受体亚型ET发挥作用,对ET在肺循环中的作用的解释变得复杂一个和等B16.,17.,效果相反。ET.一个存在于血管平滑肌细胞上并介导血管收缩和增殖8,9.ET.B主要在内皮细胞上发现,促进血管舒张18.通过释放一氧化氮(NO),前列环素或其他内皮依赖性血管扩张剂19.,20..的等B受体也被证明通过涉及NO的负反馈环路间接调节ET-1的合成,并参与循环ET-1的清除21..在正常的哺乳动物中,et诱导等B受体依赖性肺血管舒张,即使导致系统性血管收缩的剂量22..因此,ET的差异B穿过血管床的受体分布可以解释为什么ET诱导肺循环的扩张和系统循环的收缩。因此,延长ETB已显示受体阻滞在绵羊胎儿中引起pH值23.,选择性ETB受体阻断对充血性心力衰竭继发PH的动物的血流动力学有不良影响24..此外,慢性心力衰竭患者出现急性ET一个受体阻断导致选择性肺血管舒张25.降低等离子体ET-1。这些观察结果表明ETB受体可以调节正常肺血管床的扩张,并可衰减与各种疾病相关的肺血管收缩。但是,ETB受体存在于内皮细胞和平滑肌上,在那里它介导相反的作用26..因此,增加肺血管壁内的局部ET浓度将血管舒张效应转化为血管收缩效应19.,27..
此外,在ph实验模型中还获得了ET-1血管反应活性发生重大变化的证据。暴露于慢性缺氧的大鼠可消除血管扩张剂并增强ET-1的血管收缩作用19..内皮函数的改变可以解释这些发现,因为ET受损B- 无论是相关的血管舒张20.或与一氧化氮合成无关19.,已在慢性缺氧期间报道。与此发现一致,提高内皮功能可降低ET引起的血管收缩28..
et受体亚型的位置和分布的改变可能是导致肺血管反应性改变和有利于et诱导的肺血管重构的关键。他们的研究发表在本期欧洲呼吸杂志,takahashi.et al。15.在正常的大鼠中,ET一个受体位于肺动脉和静脉的中膜,主要分布在近段,如弹性动脉和肌肉大动脉。在之前的一篇论文中,同一组研究人员表明ETB媒体中受体在肺动脉远端段中占主导地位,而主要在近端段中发现了内部的那些29..这些研究的一个重要发现是ET的免疫反应性一个慢性缺氧暴露后远端血管中受体增多,提示缺氧暴露后近端动脉向远端动脉表达的转移可能在血管重塑中发挥重要作用。ET损失的组合B- 诱导血管舒张和增加等一个介导对远端段的ET的敏感性可能有助于发展与pH相关的结构变化。相反,增加了一个重构肺动脉中的受体表达可能被认为是远端血管平滑肌增生的继发过程。
肺动脉高压应阻断哪些内皮素受体?
ET受体拮抗剂将承诺作为pH的新治疗工具保持承诺。然而,仍然不清楚应该阻止哪种受体。出于上述原因,(即。没有等B- 在pH值期间介导的血管舒张并再分布一个肺血管树的受体),瞄准et等一个和等B受体可能理论上可能比选择性地拮抗et有效更有效一个受体。相反地,阻断ET-1诱导的所有效应可能会通过消除内皮ET的潜在保护作用而降低治疗效果B受体。此外,非选择性受体拮抗剂可降低ETB介断的ET,增加ET-1的循环水平,而选择性ET一个-受体拮抗剂可能产生相反的变化30..这个问题仍未得到解决。慢性治疗等一个受体拮抗剂BQ-123或ET一个和等B受体拮抗剂,波斯坦,衰减缺氧pH的发展3.,4.此外,尽管持续暴露于缺氧,但在两周后开始BQ-123或蕨类植物治疗持续四周后,肺动脉高压,右心肥大和肺血管重塑存在显着逆转11..BQ-123在胎儿羔羊动脉导管结扎引起的新生儿PH中也显示了有益作用23.,表明内源性ET-1可能有助于新生儿pH的肺血管重塑,并且肺循环在出生时适应的衰竭可能主要是依赖的一个受体激活。一项单独的研究比较了选择性治疗的疗效相对ET的非选择性拮抗剂一个和等B受体。在这项研究中,在大鼠致大鼠诱导的pH值中进行,两种治疗策略产生了类似的益处。然而,RV肥厚仅在接受非选择性拮抗剂的动物中减少12..不幸的是,在这项研究中,血管重塑的程度并没有被特别检查。因此,是否混合非选择性ET仍不清楚一个/等B受体拮抗剂优于选择性ET一个pH值的受体拮抗剂,或pH的严重程度或原因是否会影响这两种策略的相对益处。需要进一步的研究,特别是在人pH中,以评估ET的分布和分析一个和等B改造肺血管床内的受体。
为什么内皮素合成在肺动脉肺动脉期间增加了肺动脉膜?
高桥研究的一个重要发现等.15.在慢性缺氧诱导的PH发展过程中,重塑的大鼠肺血管中ET的表达增加。如前所述,在两种实验动物中,ET-1的合成似乎在各种PH值下都有所增加31.和人类5.因此,选择针对ET的最佳治疗策略取决于其作用机制。一种可能是ET的合成可能是PH值形成过程中的第二个过程,导致恶化博士这种可能性并不适合与ET受体封锁的相当大的疗效降低或逆转博士另一种可能包括增加等合成的博士的主要发病机理中的步骤获得的数据在缺氧PH值支持这一假设。事实上,对慢性低氧PH的经典理解是基于这样一个既定的概念,即血管重塑是对持续的肺血管收缩和肺动脉压力增加的反应,这增加了剪切应力,可能会引发血管平滑肌细胞的肥大和增殖32..尽管这一概念在许多方面仍然有效,但它可能不能完全解释缺氧ph的病理生理学。在最近的一项研究中,缺乏血清素转运体基因的小鼠缺氧诱导的肺血管重构较少,尽管缺氧肺血管收缩增强33..因此,虽然普通血管收缩可能有助于肺动脉肌肉发作,但它不能被认为是这种反应的唯一触发32..这表明,一些在缺氧性肺组织vasoconstricting物质释放,特别是内皮素和5 -羟色胺,可能作为血管平滑肌细胞生长因子或实现其他功能独立于其对血管张力的影响,从肺血管收缩的程度。
在可能参与缺氧诱导的肺血管重塑期间,在过去几年中提出的其他机制是缺氧对涉及平滑肌细胞增殖的特定基因表达的直接影响。在最近的一项研究中,部分缺乏缺氧诱导因子-1(HIF-1)的小鼠,对氧气可用性降低的转录反应的基本介质具有较小的缺氧pH,远端肺部血管的肌肉发达减少34..这说明缺氧条件下HIF-1控制下表达的特异性基因参与了肺血管平滑肌细胞增殖。在与PH有关的血管活性分子或生长因子中,诱导型一氧化氮合酶、血氧合酶-1、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体、血清素转运体35., ET-1由含有重要HIF-1结合位点的缺氧诱导基因表达36..因此,通过特定机制响应于缺氧后激活后,ET可以诱导血管重塑。如果是这种情况,缺氧肺中的ET释放增加可能是通过血管收缩和生长促进作用的血管重塑的关键决定因素。为什么ET在非石棉pH中释放,但仍然是一个谜。通过内皮或平滑肌细胞治疗ET合成的条件似乎不完全了解。不降低形成或没有生物利用度可能影响ET生产。此外,当平滑肌细胞从非包裹物转移到分泌表型时,可能会出现ET生产。
人肺动脉高压中内皮素合成的改变可能是直接或间接的遗传机制,包括细胞内信号通路的改变。同样,还需要做进一步的实验研究,但人体研究是必要的。
- 已收到2001年5月10日。
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