文摘
几个条件发挥如此巨大的人数的旷工,痛苦,医疗咨询,像流感住院、死亡和经济损失。高危患者的并发症和死亡率包括老年人和那些存在心肺疾病。
爆发于1997年在香港,H5N1禽流感的人,导致六18住院死亡病例,和最近的隔离H9N2病毒两个孩子在香港,必须提醒,准备下一次大流行。自1970年代以来,努力控制流感产品大多集中在制造分裂和表面抗原疫苗。这些疫苗的证明效力在健康成年人和老年人是有效的和没有医疗条件把它们高危并发症和死亡的流感感染。
然而,疫苗覆盖率有好有坏,经常低,流感疫情在well-immunized疗养院的居民并不罕见。新疫苗和疫苗交付正在开发的方法试图克服现有疫苗的局限性。
抗病毒药物金刚烷胺和金刚烷乙胺是发达国家在1960年代,不过,由于他们没有广泛应用范围的活动,快速耐药性的出现,与金刚烷胺相关不良反应。的流感病毒神经氨酸酶的酶活性之间高度保守的类型、亚型流感病毒的和已成为一个令人兴奋的新类的目标有效的抗病毒药物预防和治疗。
流感是一种传染性呼吸道病毒性疾病的全球重要性。流感病毒在呼吸道病毒的部分基因组中是独一无二和伟大的抗原多样性。他们被分为三种不同的类型:A, B和c .甲型流感负责偶尔流行病涉及全球数以百万计的人们和频繁,通常每年流行经常带来相当大的发病率和死亡率。乙型流感暴发更频繁和疾病负担总体较低有关。流感相关C是零星的,通常无症状感染。至少有三个大流行发生在上个世纪。迄今为止最糟糕的是1918 - 1920年的流感大流行。在10个月时期,这种“西班牙流感”杀了估计有20 - 40全球数百万人的死亡发生在年轻的时候,原本健康的成年人。
流感症状时,通常会产生一种急性发热性疾病表现为咳嗽、头痛和肌痛。疾病通常是衰弱,经常造成好几天的限制活动包括了学校或工作天。大多数的发病率和死亡率发生在老年人潜在的慢性心肺疾病或糖尿病,尤其是住宅保健。急性流感并发症包括病毒和继发性细菌性肺炎、急性加重原有心肺疾病,在儿童和婴儿,臀部、中耳炎、细支气管炎和发热性惊厥1,2。在流感爆发期间,呼吸道疾病的住院率增加,也因各种原因而死亡3。
结构和分类
流感病毒包膜核糖核酸(RNA)属于家庭的分段基因组的病毒Orthomyxoviridae。甲型和乙型流感病毒都含有八个RNA片段,每个单独使壳体化的病毒核蛋白,拥有两个表面糖蛋白嵌入膜:血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA),它能够引起人类抗体反应。丙型流感病毒包含七个RNA片段。血凝素与受体结合和膜融合。神经氨酸酶酶催化作用的乳沟病毒从感染细胞后代。它还可以防止病毒聚集,以便每个传染性病毒粒子可以作为一个独立的单位。它促进了乳沟糖残基的哈,和通过修改哈碳水化合物侧链,可能与毒性。它还促进了运动通过抑制病毒的黏多糖涂料呼吸道上皮细胞,使细胞通过呼吸道粘膜细胞扩散。第三个表面蛋白,M2离子通道,四聚物的膜通道重要病毒粒子的内部pH值的调节。通过允许所需的酸化病毒核糖核蛋白的脱壳,M2离子通道在病毒复制中起着举足轻重的作用4。
流感菌株进行分类的基础上,其核心蛋白类型(即。A、B或C),由宿主物种原产地(如。禽类、猪),地理的隔离、序列号、隔离和,甲型流感病毒的血凝素和神经氨酸酶的亚型抗原。总共15 (H1-H15)和9个NAs (N1-N9)已确定为甲型流感在其自然禽流感水库。只有一个小说公顷被发现在过去10年,尽管广泛的流感监测在人类和动物,这意味着HA、NA的数量自然是有限的。尽管15的存在在自然界中,只有少数(H1, H2和H3)形成稳定的血统的人在上世纪意味着宿主特异性。人类流感病毒的HA优先与终端结合唾液酸α2,六连杆半乳糖在细胞表面。禽流感病毒优先绑定α2相比,3-galactose联系。人类上皮细胞含有唾液酸α2 6-galactose联系,但不是唾液酸α2 3-galactose联系。相比之下,禽流感肠道上皮细胞(在鸟类的主要网站复制)含有唾液酸α2 3-galactose联系,但不是α2 6-galactose联系。猪气管包含受体对禽流感和人流感病毒和病毒的国内猪支持增长的人类和鸟类起源。出于这个原因,它提出了禽流感和人类流感病毒之间的遗传重组,导致一种新型应变,可能发生在猪和猪代表一个“混合碗”人类大流行菌株的进化5。然而,现在认识到,在人类禽流感病毒可以复制。
抗原转移和漂移
传染病和流行病发生由于HA的变化。大流行性流感抗原转移”的结果,反映了HA和NA和发生的主要变化只与甲型流感病毒。抗原转移发生的禽流感和人类之间的基因重组池当病毒HA出现“新”(即。一个新的亚型)血清不同于早期的病毒在人类传播和不可能起源于这些病毒突变。有很少或没有背景人群中免疫新病毒迅速传播,通常导致广泛的发病率和死亡率。Interpandemic暴发是由病毒引起,发生了轻微的抗原变化或“漂移”。这些菌株产生的基因组中随机点突变的积累网站编码公顷或NA的暴露部分6。抗原转移和漂移对疫苗生产造成麻烦。
这是不可避免的,另一个大流行发生在将来的某个时候。在高于1997年爆发的禽流感H5N1流感影响的鸡在香港新界三个养鸡场,总体死亡率70%在6800只鸡。在1997年5月和11月/ 12月,由于禽流感H5N1病毒流感病例发生在人类在香港,造成六人死亡(死亡率33%)在18住院7。广泛的分析显示,鸟类起源的人类隔离和不被重组派生。显然,病毒更广泛的传播,这可能导致大流行造成数百万人死亡。流感H9N2病毒在家禽中普遍存在在亚洲和最近从两个孩子有轻微,自我限制的疾病8。这些经验突出需要警惕,动物和人流感和监测,有效疫苗和抗病毒疗法。
灭活疫苗
预防流感的疫苗代表了主流。抗体针对血凝素和神经氨酸酶糖蛋白与防止感染和疾病的改善。三种类型的灭活流感疫苗是目前世界上:整个病毒,分离产品和净化表面抗原疫苗。所有商业生产,灭活流感疫苗是生长在鸡蛋。
早期的全病毒灭活疫苗与频繁的局部和全身不良反应有关。虽然很纯,全病毒疫苗仍然产生发热反应,是不适合儿童使用。因此,整个病毒粒子流感疫苗是小,无证在许多国家使用。大多数流感疫苗提供“分裂”疫苗,产生中断的高纯度流感病毒,或“表面抗原疫苗包含主要净化血凝素和神经氨酸酶。分裂和表面抗原疫苗免疫原性全病毒疫苗在影射个人,但是孩子也需要两剂在大流行期间。
流感疫苗唤起水平降低的防范病毒的毒株特异性反应产生的抗原漂移。流感疫苗是无效的和不相关的压力。因此,综述了北半球的疫苗组合2月由世界卫生组织(世卫组织)和9月南半球,和抗原结构更新根据监测当前流行的循环子类型匹配提供疫苗抗原菌株,将引起流行。在1987 - 1997年的十年里,我们没有在建议更改了A / H1N1病毒,九变化为A / H3N2病毒和4 B的应变变化。野生型之间良好的匹配和疫苗株的23(77%)的30个循环压力,但当考虑在年度基础上,流行菌株不同于10个赛季的疫苗株在5。
当前灭活疫苗通常是三价,包含15µg每两个亚型流感(H1N1和H3N2)和乙型流感病毒。与甲型流感疫苗接种后,∼90%的正常人血清实现haemagglutinin-inhibition (HAI)滴定度> 1时,通常与保护水平约50%的人口9。防止实验室确诊流感疾病的70 - 95%年轻健康受试者之间有一个良好的比赛能取得疫苗和循环压力10。很少有试验研究了老年人流感疫苗的功效。一项随机对照试验,1969年在澳大利亚进行显示,单价流感疫苗在实验室确诊疾病降低62%11。在荷兰,在1991 - 1992赛季当疫苗和流行菌株势均力敌,接种疫苗的老年人,大多健康受试者,与临床和实验室确诊流感全面减少58%12(图1⇓)。
因为安慰剂对照试验老年人流感疫苗被认为是不道德的和/或高危人群,最近的研究关注流感疫苗在预防住院治疗的有效性为“肺炎和流感”,所有的呼吸状况,和死亡。是否进行了队列或病例对照研究,许多研究已经证明了有效性,A和B在流感季节。在管控的老年人,疫苗接种与19 - 63%减少住院肺炎和流感,17 - 39%所有呼吸条件下,减少住院和27——所有原因的死亡率降低75%13(图2⇓)。证实了类似水平的有效性高,中间,和低风险的个人17。这些估计的临床有效性取决于观察减少临床相关但非特异性的结果(即。不是实验室确认),如流感样疾病,肺炎,住院和死亡。因为其他病原体会导致这些结果,估计疫苗有效性低估接种疫苗提供真正的保护作用。尽管如此,大量的流感疫情发生在well-immunized养老院数量。此外,在美国的一项研究发现,58%的住院患者年龄超过65岁的人培养阳性的流感,收到接种流感疫苗前几个月19。因此,正尝试通过使用佐剂增强保护如MF59 virosomal交付mucosa-associated抗原的淋巴组织,共同的生活和灭活疫苗。
灭活疫苗的安全性
数以百万计的剂量分割产品和净化表面抗原疫苗接种每年在世界范围内,整体的不良反应率很低。Postimmunization局部红斑和温柔都被记录在案,但是系统性症状和发热的发生率相似的安慰剂或疫苗20.,21。严重的皮肤反应(大疱类天疱疮、系统性血管炎)描述很少,但是他们与疫苗接种是不确定的22,23。疫苗接种后发生过敏反应,包括过敏反应很少。疫苗安全性的担忧在哮喘患者和慢性呼吸道疾病已提高了,因为少量的不良案例报告24。观察研究发现相互矛盾的结果与一些postimmunization减少意味着呼气,峰值流量增加支气管代和支气管扩张剂管理25。其他的研究,包括一个大型安慰剂对照、双盲交叉研究没有发现任何发作的哮喘,最大流量的变化或增加药物的用途26- - - - - -30.。最近的证据得出结论,肺功能异常可能发生的流感疫苗,但风险是非常小的,超出了接种疫苗的好处31日。格林-巴利综合征(GBS)暂时与1976 - 1977年的猪流感疫苗接种计划和1992 - 1993和1993 - 1994赛季。GBS与其他疫苗项目还未确定。分析发现由于率与疫苗相关的GBS的一个案例中每100000人/他/ 76疫苗接种疫苗。1992 - 1993和1993 - 1994年期间,整体相对风险为1.7(95%可信区间(CI) 1 - 2.8)对GBS 6周postvaccination期间观察到的28。这相当于一个或每百万疫苗接种者2例。史的人随后GBS的风险更高发展GBS比人没有这样的历史。因此似乎谨慎地避免接种流感疫苗在人与GBS的历史,尤其是那些不严重流感高危并发症或发达GBS的六个星期内前接种流感疫苗32。
生活适应的重组疫苗
年度攻击率最高的流感发生在孩子们和观测表明,小学生在流感在社区内的传播33,34。一个3年3 - 5岁儿童的研究发现不灭活流感疫苗的抗体反应和很少或根本没有抵御感染35。控制流感的一个有前途的方法是使用活,冷(CA)重组疫苗。减毒CA菌株适合儿童使用,是由基因重组之间当代野生型病毒(表达当前血凝素和神经氨酸酶抗原)和衰减的CA捐赠。捐赠者的衰减是流感A /安阿伯/ 6/60 (H2N2)和B /安阿伯/ 1/66。这些供体菌株广泛通过25°C和33°C (即。低温)热敏(即。无法复制的核心体温),和减毒。这些属性与多基因突变有关。CA重组一直在评估超过10000例。他们显示高水平的表型和基因型的稳定和安全管理包括那些婴儿和儿童哮喘和囊性纤维化。CA重组不是血清反应阴性的密切接触传播,尽管病毒传染期12天36- - - - - -38。
减毒活疫苗疫苗耐受性良好,轻微的上呼吸道症状包括rhinorrhoea或喉咙痛在5 - 10%的成人和儿童发展,和∼5%的健康儿童体验生活CA疫苗接种后发烧> 37.6°C39- - - - - -42。多余的系统性的投诉包括肌痛、头痛和嗜睡发生在2 - 5%的健康,主要是成人话题,但发烧是不寻常的43。肺功能测量和气道反应性醋甲胆碱年轻健康成人保持不变的感染CA重组疫苗42,44。CA疫苗耐受性良好,老年患者护理之家居民和哮喘,慢性阻塞性呼吸道疾病或心脏条件45,46。
CA通过模仿感染野生型病毒,疫苗提供了一个更大的剂量比灭活疫苗抗原的支气管淋巴组织,提供更广泛的免疫反应的优势。这包括高于或等于血清抗体(免疫球蛋白(Ig) G, IgA, IgM)对血凝素和神经氨酸酶,中和抗体和局部粘膜分泌IgA反应比注射疫苗37,39,47- - - - - -50的数量和频率,减少病毒感染后脱落与灭活疫苗相比44。
CA重组疫苗的保护效果已经证明了人工挑战或自然发生感染大量的研究36,37,39- - - - - -41,45- - - - - -51。一般来说,这种级别的保护已相当于观察灭活疫苗。时间埋葬研究的5210名健康儿童和成人1岁- 65岁,二价钙比灭活疫苗疫苗没有在预防流感或培养阳性抗体滴定度增长4倍在流感季节43。CA疫苗的功效指示菌株可能类似于功效在预防流感疫苗中的病毒抗原匹配52。CA疫苗在预防的功效明显漂移甲型流感(H3N2)流行的病毒株是最近在多中心时颁发新加坡莱佛士学院集团与展示的,双盲,安慰剂对照试验39。在第一年的研究中,1314名健康儿童年龄在15 - 71个月服用了三价CA重组疫苗。一个额外的285名儿童得到一剂疫苗或安慰剂。系统性haemagluttination抑制(HAI)抗体反应在92%和88%的血清反应阴性的儿童在第一次剂量的H3N2和乙型流感疫苗,分别为和96%第二剂疫苗后抗体。然而,只有16%开发第一剂甲型H1N1流感疫苗的抗体和61%在第二次。1年,在那些接受单剂量的CA疫苗,疫苗在预防culture-confirmed流感的疗效为87% (95% CI 47 - 97)对甲型流感(H3N2)和91%(95%可信区间45 - 99)流感b两剂后的疗效为96%(95%可信区间90 - 99)为甲型流感(H3N2)和91%(95%可信区间78 - 96)流感b .疫苗接种者已经减少了30%的发热性中耳炎。2年后,1358岁的儿童26 - 85个月,返回再接种疫苗。密切与第一年,当疫苗株抗原匹配传播病毒(/武汉/ 359/95和B /哈尔滨)爆发在第二年由主要的变体,/悉尼,疫苗中不包含。尽管如此,疫苗是86%有效的,和疾病疫苗的失败是温和少天的发热比安慰剂组52。有人建议,70%的儿童的大规模疫苗接种CA流感疫苗可以提供大量保护社区53。
其他疫苗和疫苗的发展
血清海分裂和亚单位流感疫苗的抗体反应通常是老年人低。这种免疫反应的减少可以解释部分prevaccination海滴定度的变化,慢性疾病和营养状况。一些人可能反应不佳,因为老年免疫功能下降。
提高免疫力的方法在老年人中是co-administer鼻内CA重组活疫苗和常规疫苗注射。这种方法的效果评估在三年内,双盲,安慰剂对照研究523名居民的疗养院都收到了三价灭活疫苗非肠道,然后被随机分配接受H3N2 CA疫苗或安慰剂54。的整体出现甲型流感很低。实验室确诊流感暴发发生在三个家庭/ 3年。在这些房屋,受试者接受CA疫苗laboratory-documented流感(9/162的几率大大降低与24/169;61%的功效,95% CI 18 - 82)54。同时CA和灭活的疫苗接种后血清反应阴性的青年志愿者,血清海反应达到更大的大小与灭活疫苗,并持续超过3个月47。
各种佐剂流感疫苗使用为了增强免疫原性,但这通常伴随着增加不良反应。流感疫苗含有MF-59,石油在水乳液与角鲨烯油组件和山梨醇trioleate(一种油溶性表面活性剂),于1997年在意大利注册55。比较研究4100名受试者被随机分配接受MF-59疫苗佐剂的三价疫苗或商业比较器显示显著增加5 - 8%的受试者的反应与海抗体H3N2增加到了原来的4倍,H1N1病毒和乙型流感抗原佐剂MF-59,与传统疫苗相比,postvaccination几何平均数滴定度高出13 - 31% (a . Podda凯龙星疫苗,个人通信)。MF-59戏剧性影响immunologically-naive科目的抗体反应。很小的比较研究两剂(7.5µg-30µg)在0和21天给传统的亚基H5N3疫苗和疫苗佐剂MF-59发现数字达到海滴定度≥1:40或中和抗体滴定度≥1:20显著高于佐剂的疫苗后42天。(海42%与3%:94%中和抗体与22%)52。
脂质体脂质膜颗粒可以作为疫苗抗原和immunostimulators运载系统。另一种类型的脂质体称为病毒颗粒是由插入病毒融合蛋白(流感病毒HA)脂质体双分子层。在瑞士virosomal流感疫苗已经授权。两个小的随机试验相比virosomal流感疫苗的免疫原性,整个和亚单位疫苗的老年人。与virosomal配方改进抗体反应被发现,这对于一些比较达到统计学意义57,58。
因为大量的受孕的母鸡的蛋所需目前商业化的疫苗的生产,先进的规划必须开始接种疫苗前近一年。识别新的流行毒株之间的间隔和疫情可能不足以使用当前技术生产疫苗。此外,在发生大流行疫苗的生产不太可能满足全球的需求。由于这些和其他原因,世界卫生组织公认的迫切需要制定流感疫苗生产的细胞培养技术。疫苗准备使用Madin-Darby-Canine-Kidney维罗细胞(MDCK)和(来自人类胚胎肺成纤维细胞)有有限的临床试验。这些细胞培养系统提供的优势在短时间内提高疫苗生产满足意想不到的需求或补充疫苗可以产生一个新的抗原变异检测。
一个额外的选择蛋类来源的抗原包括血凝素的使用在昆虫细胞表达重组摘要杆状。这些疫苗的潜在困难包括使用uncleaved而不是裂解血凝素和糖基化的差异昆虫与哺乳动物细胞。依然,成年人的反应剂15-45µg H1和H3重组抗原的类似于对许可疫苗的反应。有剂量反应和血清海中和抗体滴定度等于或明显高于使用90 - 135年µg血凝素与亚基包含15µg蛋类来源公顷的灭活疫苗59- - - - - -61年。最近的另一个方法是核酸疫苗的发展。脱氧核糖核酸(DNA)感兴趣的序列编码抗原蛋白的基因可以整合到细菌质粒,生长,净化,然后接种到主机。被注入后,质粒进入宿主细胞,剩下的作为一个游离基因在细胞核中。表达质粒DNA产生的抗原蛋白,反过来,希望产生免疫反应。plasmid-transfected细胞产生的一种蛋白质更容易被折叠在其自然配置有利于中和抗体形成和更有可能显示表面上由人类白细胞抗原(HLA)类我分子诱导细胞毒性T细胞反应61年,63年。在老鼠身上的实验表明,流感HA-specific免疫球蛋白和IgA可以诱导肌内和鼻内政府含有HA的质粒序列,并进一步发展是等待64年。
其中一个问题与目前使用的灭活疫苗,是需要给每年重复注射。流感疫苗的黏膜交付将避免使用注射器和改善遵从性。相对较少的抗原引起体液分泌抗体反应当接触粘膜表面。霍乱毒素(CT)大肠杆菌热不稳定肠毒素(LT)是有效的黏膜免疫原和佐剂在动物模型。由于这些特性,无毒LT突变体保留辅助活动正在开发和临床试验佐剂的疫苗可能会在不久的将来。工人在瑞士最近评估三价鼻内virosomal流感疫苗有或没有大肠杆菌热不稳定肠毒素。两喷雾接种的间隔1周诱导的体液反应与单一静脉接种virosomal疫苗包含相同的总流感HA含量65年。此外,明显高于诱导特异性IgA是指出两个鼻内应用程序后的唾液。
疫苗的建议
许多国家在欧洲和北美的国家当局建议接种流感疫苗对于那些年龄> 65岁;疗养院的居民和其他长期护理设施的房子任何年龄的人那些有慢性病;成人和儿童慢性心肺疾病包括哮喘,和那些有慢性病包括代谢疾病和糖尿病,肾功能障碍和免疫抑制66年。尽管这些指导方针,疫苗接种率仍变量和一般可怜的< 20%的哮喘患者接种在英国67年。可能还有医疗、预防流感在孩子的社会效益和经济效益和劳动人口尤其是卫生保健工作者68年- - - - - -70年。
抗病毒治疗
M2离子通道抑制剂
的金刚烷,金刚烷胺和金刚烷乙胺在1960年代被发现抑制流感病毒的a .他们C-10三环主要胺抑制病毒脱壳对M2离子通道的影响。H2N2,他们抑制人类H1N1和H3N2亚型流感A非人亚型流感也很敏感,表明未来人类大流行病毒也会感染。在治疗剂量,他们没有影响乙型流感或其他呼吸道病毒的病原体67年。金刚烷胺浓度吸收得鼻涕中大约一半的等离子体。金刚烷胺是分泌肾,可引起轻度中枢神经系统(CNS)不良反应如失眠、眩晕和癫痫发作阈值降低了,特别是老年人和那些有肾功能受损72年。禁忌在严重肾功能损害和癫痫患者和老年患者应该谨慎用于肾功能可能受损,即。许多的高危险群体流感。金刚烷胺是广泛由肝脏代谢(∼65%)和肾脏(20%)和药物的肾也分泌不变。金刚烷乙胺浓度鼻涕在等离子体∼1.5倍。比较研究表明,金刚乙胺在等效剂量比金刚烷胺具有更好的耐受性。
这两种药物是有效的治疗急性甲型流感的感染,如果开始的24小时内发病,发烧症状和减少1 - 2天之前,允许复工71年,73年- - - - - -75年。化学预防流感季节期间每日服用降低感染率在疫情期间的50 - 90%72年,76年- - - - - -78年。政府的药物预防和治疗护理之家居民在流感暴发的设施内可能阻断传播,但导致耐药菌株的出现和传播。曝光后的家庭接触者阻止甲型流感疾病预防∼70%,但可能会出现耐药性迅速,呈现预防无效如果指示病例也同时治疗79年。抗性的遗传基础似乎是单一氨基酸替换位置26日,27日,30日,31日或34的跨膜部分M2离子通道80年。Amantadine-resistant金刚乙胺和病毒的抵抗力亦然。
神经氨酸酶抑制剂
酶神经氨酸酶(NA)(唾液酸酶)是一个四聚物组成的胞质尾,跨膜域,茎地区和球状的头。唾液酸是一种流感病毒受体的有效组成部分。NA的活性部位是头部和是一个高度保守的区域内甲型和乙型流感病毒81年。因为它的重要作用在病毒复制,NA代表一个潜在的抗病毒治疗的目标。通过分析其晶体结构和交互与唾液酸、选择性反竞争抑制剂已经开发出来82年。有两个许可的药物:扎那米韦和奥司他韦和三分之一,rwj - 270201是在二期临床研究。这三个化合物对广泛的高度活跃的人类和鸟类起源和B的甲型流感病毒,包括所有九NA亚型禽流感水库。他们往往是不活跃的在体外对乙型流感甲型流感神经氨酸酶。这三种化合物抑制甲型流感的金刚烷胺和金刚烷乙胺耐药菌株。
扎那米韦口服生物利用度差,因此局部使用。授权制定管理作为干粉气溶胶。这可能造成实际困难的很年轻,虚弱或困惑的病人,尽管74%的护理之家居民在合规在一项研究中没有困难83年。在健康的志愿者,平均13%(范围4 - 21%)从Diskhaler 10毫克的剂量TM设备是存入支气管和肺,78%是存入oropharnynx84年。沉积研究尚未开展流感或阻塞性呼吸道疾病患者。尽管如此,肺部沉积的数据研究表明,整个航空扎那米韦的浓度远远超过中位数的抑制浓度(IC50)值对病毒神经氨酸苷酶扎那米韦。扎那米韦仍可检测痰只要给药后24小时85年。口服后,平均10 - 20%的剂量是系统吸收。大约有90%的静脉注射扎那米韦是尿液排泄不变。考虑到各种安全裕度的扎那米韦可能增加接触扎那米韦肾功能衰竭患者并不意味着在政府通过口腔吸入剂量的减少。奥司他韦乙酯前体药物吸收和生物利用度超过80%,代谢活跃的奥司他韦羧酸盐。动物研究表明良好的分布在整个呼吸道。
急性治疗自然获得流感
表1中治疗的研究进行了总结⇓这里讨论了。
扎那米韦
双盲,安慰剂对照研究雾化扎那米韦,有或没有鼻内交付,是在1994 - 1995赛季在北美和欧洲90年。四百年和17岁成年人提供48 h内出现流感样症状为,262名(63%)有确诊流感感染。总的来说,有一个减少1天(20%),平均时间减轻症状的持续时间。那些被感染的病人发热在招生(> 38°C),开始治疗30 h内出现症状,减少40%的平均时间减轻症状从4 - 7天。患者无热的入学率和那些开始治疗时超出30 h后出现症状没有明显好处。扎那米韦的抗病毒谱和临床有效性包括甲型和乙型流感病毒感染。南半球组招募了455名成人为双盲、安慰剂对照试验显示在36 h(出现流感样症状在澳大利亚,新西兰和南非91年。百分之七十一的患者实验室确诊流感感染乙型流感甲型流感(67%和33%),自行吸入扎那米韦是用于报名后5天。有一个平均减少1.5天时间中位数为influenza-positive患者症状减轻,减少2天的发热(> 37.8°C)的治疗。对于无热的患者,观察没有好处也没有甲型和乙型流感病毒感染的区别。一小群高危病人(n = 76),主要是那些有哮喘,> 65岁的年龄和基础代谢或心脏疾病,是包括在内。这组比一般人有长期的疾病研究的平均时间减轻症状的8天,与之相比,安慰剂6天“低风险”人口。有平均减少2.5天减轻症状的高危组和扎那米韦进行治疗。有减少33% (p = 0.004),减少并发症如支气管炎、鼻窦炎和25% (p = 0.025),抗生素的使用在这些高危病人接受扎那米韦91年。扎那米韦的双盲,安慰剂对照研究总共招募了777名患者,包括109名高危患者发病48小时内的流感样症状92年。百分之六十六的患者进入实验室确诊流感。扎那米韦显示临床和显著效益减少一天的时间来减轻症状的健康组和高危人群减少1.5天的时间如果管理在36 h出现症状。总体而言,减少了31% (p = 0.049)的并发症流感和更快地减轻发烧92年。另一种安慰剂对照试验356例确诊流感感染(78%)发现,吸入扎那米韦收到48小时内出现症状提供了2.5天的时间从7.5减少时间来减轻症状5天93年。汇集分析研究吸入患者共计2235扎那米韦发现从18整体下降5%到13% (p = 0.006) influenza-positive抗生素处方的病人96年。
奥司他韦
类似的好处与奥司他韦在36 h(使用时出现症状。双盲,安慰剂对照试验在1998赛季招募了629名健康成年人出现流感样症状的374(60%)被证明influenza-positive94年。这些病人被随机分为安慰剂或75毫克b.i.d。或150毫克b.i.d。奥司他韦。对于发烧> 38°C和36小时内出现症状,时间来缓和症状持续时间的中位数是1.5天(减少30%)、疾病的严重程度根据病人记分卡早些时候下降了38%,2 - 3天恢复正常活动。有支气管炎和鼻窦炎发病率的减少15 - 7% (p = 0.03)复杂的流感感染的患者在接受奥司他韦。没有剂量奥司他韦治疗手臂之间的区别94年。更大的双盲,安慰剂对照研究的719名成年患者在加拿大、欧洲和中国奥司他韦75或150毫克的效果进行了测试b.i.d。5天的36小时内出现症状95年。四百七十五名患者(66%)被证实流感感染。疾病的持续时间降低了29 h (25%, p = 0.02)和35 h (30%, p = 0.01), 75和150毫克b.i.d。,分别。如果治疗后24小时内开始出现症状,病情持续时间缩短43 h (37%, p = 0.02)和47 h (40%, p = 0.01), 75 - 150毫克,与安慰剂比较,分别。患者接受了奥司他韦在鼻子和咽喉拭子显著降低病毒滴定度没有影响体液(血凝素抑制)感染的免疫反应95年。
预防
季节性和postcontact预防研究的摘要如表2所示⇓。四周的一项研究的1107名受试者在1997年(H3N2)流感季节得出10毫克每天吸入扎那米韦一次是84%有效的(95% CI 39% -83%)在预防发热实验室确诊流感感染97年。没有明显的不良反应与药物预防。
1559位成人的一项大型研究发现,75毫克奥司他韦,口服每日一次或两次在6周1997 - 1998年的冬天,显示实验室证实病例减少74%的流感98年。在流感发作率最高的地方,奥司他韦是82%有效的预防临床流感感染。每天换一次,每天管理奥司他韦都是有效对抗流感感染。有较高的胃肠道副作用在那些接受奥司他韦,但停药后的频率相似的治疗和安慰剂组98年。548年的一项研究,主要是prevaccinated虚弱老年人疗养院居民,每天一次奥司他韦92%对抗流感感染问题提供了进一步的保护效果,减少并发症99年。postcontact预防研究5天每天一次奥司他韦的健康的377户家庭成员联系发展中流感病毒感染的可能性减少了82%One hundred.。
使用的特殊群体
有数据有限的神经氨酸酶抑制剂在老年人和高风险条件包括基础心肺疾病患者。少量的高危病人中包含两种治疗对扎那米韦的研究被证明有明显的症状和减少并发症和处方抗生素治疗中获益91年,92年。季节性奥司他韦预防老年疗养院居民没有造成不良事件和流感的风险减少了92%99年。免疫功能不全的NA抑制剂的研究结果,婴儿,正在等待虚弱的老人。没有动物tetratogenicity报道但神经氨酸酶抑制剂通过胎盘也到母乳,他们的使用是最好的避免怀孕,除非有life-threathening感染的母亲。
电阻
流感病毒与敏感性降低NA抑制剂已被隔离后顺序组织培养病毒的药物。两种机制的阻力已确定。首先,耐药病毒可能涉及到多个集群接近或结合位点的突变病毒血凝素的唾液酸受体,从而减少病毒绑定的效率和减少依赖NA功能。阻力也可能来自单一的高度保守的氨基酸替换神经氨酸酶的活性部位的中央裂全球主管101年。有不同的抗力移转,如。替换在119位置导致扎那米韦阻力但却保留了对奥司他韦的敏感性和rwj - 270201102年。NA突变体变异复制在细胞培养,但在动物模型降低了毒性103年。临床耐药性的出现需要进一步研究,但出现罕见。oseltamivir-treated病人收集的超过600个样本的研究发现五耐药变异的基因型和神经氨酸酶化验,但这些病人没有贫穷的临床结果104年。尝试选择在体外乙型流感突变体对NA抑制剂已经失败。然而扎那米韦抗乙型流感病毒从骨髓移植接受者中恢复后两周的治疗105年。
的不利影响
大多数临床试验的扎那米韦和奥司他韦进行健康志愿者和药物急性毒性较低。在扎那米韦治疗和预防研究中,轻微不良反应如恶心、腹泻、头痛和咳嗽发生在< 3%的受惠者,此类事件的频率相似药物组和安慰剂组90年- - - - - -93年,97年。有一些文章营销报告瞬态急性支气管痉挛和减少肺量测定的一些病人的肺容积106年。然而,更严重的恶化在呼吸功能已报告在一些患者的呼吸道疾病107年。
奥司他韦是耐受性良好,没有严重的不良反应在临床治疗或预防的试验报告。它与轻度和短暂的胃肠道紊乱在前两天的管理。在临床试验中,辍学率低和类似的治疗和安慰剂之间的武器95年,96年,98年- - - - - -One hundred.。
当前的状态
神经氨酸酶抑制剂提供先进的治疗和药物预防/ M2抑制剂由于其广泛的抗病毒谱,证实有效减少症状和并发症,减少潜在的临床耐药型结核病的出现和抗击禽流感H5和H9等新兴的流感毒株的疫苗接种是不可用108年。也有好处的推迟耐药性的出现减少不必要的处方91年,94年。然而,有一个需要评估之间的直接比较研究可用的药物,并考虑联合治疗的效果。
提出了几个问题关于NA处方的抑制剂。有症状的病人中推荐使用的所有年龄组理论上可以压倒初级护理医师在暴发的流感和其他病原体如呼吸道合胞病毒(RSV)。此外,缺乏一个简单、廉价、快速、敏感和特定“床边”测试确定流感可能会导致相当大的不必要的和不恰当的使用。此外,意想不到的副作用,如可能加重已有的呼吸道疾病总是一个潜在的问题和新疗法的使用变得更广泛。交货问题,符合鼻内政府在体弱老人和儿童可能会有问题。虽然没有临床耐药出现在试验设置,需要仔细监测,特别是在人口谁交付和合规是次优的。
从医疗服务提供者′年代的角度来看,主要的问题是是否使用NA抑制剂,与其他医疗干预措施相比,在所有有症状患者划算,在特定组(如。高危人群),或根本没有。一个正式的健康经济研究需要解决这些问题109年。
还有待观察,如果神经氨酸酶抑制剂履行他们的临床潜力。人们不应忘记,“预防胜于治疗”,适当的使用的疫苗仍然是重点。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:Hammerschlag先生。衣原体肺炎和肺。欧元和J2000;16:1001 - 1007。2号:Ewig年代,谢弗H,托雷斯在社区获得性肺炎严重程度评估。欧元和J2000;16:1193 - 1201。3号:霍沃斯Nicod LP Pache j, n .移植受者的真菌感染。欧元和J2001;17:133 - 140。4号:琼斯,多德我,韦伯正义与发展党。伯克不过:当前临床问题,环境争议和伦理困境。欧元和J2001;17:295 - 301。5号:车衣服上的破处,Seah G, Ustianowski。结核分枝杆菌:免疫学和免疫接种。欧元和J2001;17:537 - 557。6号:ioana M,费雷尔R, Angrill J,费雷尔,托雷斯与机械通气相关肺炎微生物调查。欧元和J2001;17:791 - 801。7号:威尔逊r .细菌,抗生素和慢性阻塞性肺病。欧元和J2001;17:995 - 1007。
- 收到了2000年9月25日。
- 接受2000年10月3日。
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