文摘
酸gastro-oesophageal回流(工资)和胃愿望被贴上了慢性排斥反应的风险因素闭塞性细支气管炎综合征(BOS)后肺移植(第)。本研究旨在进一步描述气油比(酸和nonacid)和胃愿望的程度在肺移植受体与和没有猜错。
Impedance-pH录音被用于检测。胃蛋白酶和胆汁酸水平测定在支气管肺泡灌洗液(BALF)。
48%的患者增加了气油比,其中27%的人只增加nonacid反胃。囊性纤维化患者气油比的患病率最高。胃蛋白酶BALF中发现所有的病人和胆汁酸BALF中50%的病人。BOS患者既没有增加工资也没有升高BALF中胃蛋白酶。然而,70%的患者BOS胆汁在BALF稳定患者的比例为31%。质子泵抑制剂(PPI)治疗减少胃酸倒流但并不影响nonacid反胃。此外,胃蛋白酶和BALF没有减少PPI胆汁的水平。
一半的肺移植患者增加了回流,nonacid回流是常见的。发生在大多数肺移植患者胃愿望。胃蛋白酶是一个更一般的笔和胆汁酸更具体的标记可能与闭塞性细支气管炎综合征有关。质子泵抑制剂治疗并没有阻止nonacid回流和胃的愿望。
肺移植(第)已经成为一种有效的治疗选择不同治疗终末期肺部疾病,提高生活质量和延长生存1。有限的长期生存的重要因素是慢性排斥反应的发展1。闭塞性细支气管炎综合征(BOS),确定为持续下降在一秒用力呼气量(FEV1)移植后慢性排斥反应的临床相关,细支气管闭塞引起的终端2。BOS的病理生理学是知之甚少,但免疫和nonimmunological机制3- - - - - -5。
Gastro-oesophageal回流(工资)涉及潜在non-alloimmune BOS的原因。标准食管pH-metry表示增加了70%的肝移植患者的食管酸暴露6,7。胃腔的组件,如胃蛋白酶和胆汁酸,在支气管肺移植材料8,9。D 'Ovidioet al。10了增加胆汁酸水平支气管肺泡灌洗液(BALF)在22%的肝移植患者,与减少自由BOS相关10。抗反流手术fundoplication与改进的同种异体移植物功能有关11- - - - - -13。这些数据显示,一个可能的因果关系之间的气油比和BOS的发展7,12。
虽然气油比和胃的愿望似乎发生在肺移植受体,理解他们的角色发展的BOS需要额外的信息。此外,有必要建立患者档案,根据回流指数和/或标记的胃愿望可能受益于抗反流的干预。
到目前为止,只有酸气油比(pH < 4)一直在测量肝移植患者。然而,减少酸性回流(pH > 4)也可能引起有害的胃组件的愿望。Impedance-pH监测是目前被认为是最敏感的方法,检测和允许识别酸和nonacid反胃14。胃愿望可以通过测量分析BALF中胃蛋白酶或胆汁酸水平。很大一部分肝移植病人的经验处理质子泵抑制剂(PPI)。它尚不清楚这是否影响回流的患病率和风险胃的愿望。
本研究的主要目的是描述气油比的患病率和类型(酸和nonacid)和胃愿望的程度在肺移植受体与和没有猜错。次要目的是评估患病率和程度的酸和nonacid气油比和胃愿望在另一组肝移植患者中,同时与PPI治疗研究。
方法
设计和病人招聘
本研究为横断面研究,执行招聘随意拍摄了病人的肺移植(第1996年1月至2005年6月)。只有患者生存和后续> 1年都包括在内。对于每一个病人,FEV1(L;%和%预测个人最好是可以在一天的impedance-pH研究。FEV BOS,定义为不可逆下降1分级,根据国际社会对心脏和肺移植标准15。急性排斥反应是排斥临床和通过transbronchial活检。排除感染临床表现的基础上,痰或BALF微生物学。接受者与吻合口并发症或不完整的肺功能测试数据被排除在外。
所有患者接受标准免疫抑制治疗包括环孢霉素或tracrolimus,硫唑嘌呤或霉酚酸和甲基强的松龙。
尽管其中一个目标是评估的影响与PPI治疗的流行气油比,几乎所有病人拒绝接受两个单独的pH-impedance录音(一个“关闭”PPI和一个“on”PPI)。因此,患者在两个不同的研究群体。第一个和最大的患者评估研究对象包括pH值阻抗没有或中断后酸抑制或pro-kinetic药物治疗≥2周。在第一项研究队列,气油比的患病率和愿望比较患者与没有猜错。第二项研究队列,包含较少的患者,评估了pH值阻抗与奥美拉唑治疗20毫克b.i.d。
Impedance-pH监控
气油比使用动态评估的时候包含24小时食管impedance-pH监控。impedance-pH记录单独分析了气油比使用标准共识最近的一份报告中描述16。几个回流指标测定:酸,酸和nonacid回流事件,体积曝光和近端回流的程度。详细的方法中可以找到附录。
检测胃愿望(胃蛋白酶和BALF中胆汁酸)
为每一个病人参与本研究,BAL样本获得在未来计划例行支气管镜检查后pH-impedance录音。BALF支气管镜是由楔入到subsegmental支气管的中部叶或海豆芽,然后灌输两个整除的盐水,随后恢复温和的手动吸液。BALF中胃蛋白酶和胆汁酸测定。第一个病人的研究对象、酸抑制和pro-kinetic治疗患者支气管镜检查前停了下来,而在第二项研究队列继续PPI治疗。
十四BALF的样本“nontransplant”科目需要支气管镜检查(11肺癌、两个慢性阻塞性肺疾病、淋巴瘤)进行比较分析。BALF和执行分析相同。
胃蛋白酶检测
胃蛋白酶使用ELISA测定。与主多克隆抗体样本孵化猪胃蛋白酶(1:5,000)和二次抗体(山羊免疫球蛋白G)和辣根过氧化物酶标记(1:10,000)。Tetramethylbenzidine添加和颜色变化是使用分光光度计测量。试验验证了使用的特异性免疫印迹分析和准确检测的最低水平是1 ng·L−1。
胆汁酸
胆汁酸测定进行了使用商用酶测定(Bioquant、圣地亚哥、钙、美国)。准确检测所允许的最低水平这一技术是0.2μmol·L−1。
统计分析
使用Kolmogorov-Smirnov偏离高斯分布进行测试。对比组使用单向方差分析和随后的非参数测试。使用费舍尔的确切分类数据进行分析测试。相关性是使用皮尔逊的测试或枪兵的测试,是适当的。所有结果都表示为(25 th - 75),中位数,除非另有说明。
结果
气油比的患病率和胃的愿望,以及对比BOS和BOS病人,分析了在第一项研究队列。第二项研究的结果队列中列出一个单独的段落。
病人的特点
第一项研究队列(PPI病人)由45肺移植(29岁男性,值(范围)年龄52(19 - 69)岁)。第二项研究队列(PPI)患者由另一组18例(8个男性,年龄58(22 - 66)岁)。所有18个患者足够的胃酸分泌的控制(< 50%的记录时间与胃pH < 4)。潜在的诊断和患者特点根据BOS阶段表1中列出⇓。肺移植供体之间的平均时间和回流评估impedance-pH监控(14-45)36个月。
研究了PPI的病人
典型反流症状(胃灼热或返流)出现在18的45例(11例肝移植之前,七在肝)。共22个(49%)病人增加了气油比定义为在一个或多个回流异常指数(酸暴露增加,体积接触或反流事件)。增加胃酸倒流在16(73%),而六名病人(27%)只增加nonacid反胃。中位数的值不同的回流是显示在表2⇓。
囊性纤维化患者(CF)有更显著的回流与其他诊断患者相比(图。1⇓)。食管酸暴露和回流的近端程度也显著提高CF患者与其他肝移植患者相比(8.3 (3.4 - -38.15)%与2.05 (1.0 - -5.05)%,p = 0.001;和19个(11 - 61)%与7(3-16)%,分别为p = 0.005)。其他回流指数影响终末期肺部疾病的类型。移植手术的类型没有影响的回流参数。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/31/4/707/F1.medium.gif)
反流事件的总数不同患者潜在的诊断。囊性纤维化(CF患者;n = 67)有显著(p = 0.0052)回流集与慢性阻塞性肺疾病患者(慢性阻塞性肺病;32(19-44)),肺纤维化(n = 38),肺动脉高压(n = 19)和其他患者诊断(23 (9-43))。
胃愿望PPI患者的研究
所有肝移植患者BALF的胃蛋白酶可检测水平。胃蛋白酶浓度中位数在肺移植的BALF中发现明显高于nontransplant患者(541 (187 - 946)与24 (0-25)ng·毫升−1分别p < 0.0001;图2⇓)。胃蛋白酶浓度略高于CF患者与其他肝移植患者相比,但这并不重要(769 (566 - 1190)与488 (166 - 918)ng·毫升−1分别;p =无意义的)。BALF胃蛋白酶浓度是相似的病人双肺移植供体(SSLTx;601 (285 - 1001)ng·毫升−1),左单肺移植(SLTx;315 (118 - 715)ng·毫升−1),对SLTx (367 (112 - 1517) ng·毫升−1)和心肺移植(HLTx;93 (59 - 549)ng·毫升−1)。胃蛋白酶含量与BALF中中性粒细胞的数量显著相关(r = 0.3692, p = 0.014)。
胃蛋白酶的浓度在支气管肺泡灌洗液中显著高于肺移植(第)接受者(532 (184 - 1190)ng·毫升−1)与控制(23.83 ng·毫升(0-25)−1)。
共有22位患者(49%)可检测BALF中胆汁酸与没有nontransplant控制。六的七CF患者(86%)可检测BALF中胆汁酸。这是明显高于non-CF患者相比(16 38;p = 0.04)。的比例患者BALF中胆汁酸是相似的病人SSLTx 30) (15, SLTx 11(5)或HLTx四个(两个)。
气油比PPI和BOS患者的研究
所有的24小时回流参数(酸暴露,丸曝光,回流事件和近端程度)患者相似BOS等级≥1 (BOS≥1),患者可能BOS (BOS 0 p)和稳定的患者(BOS 0;表3⇓)。
患者的数量在一个或多个回流异常指数没有显著不同的子组与不同BOS阶段(14的25 BOS 0病人;两个九BOS 0 p患者和11的BOS≥1例;p =无意义的)。
胃愿望PPI和BOS患者的研究
胃蛋白酶水平患者BALF中类似的BOS≥1, BOS 0 p和稳定的病人(患者BOS 0;492(181 - 987),435(171 - 795)和728年(184 - 1282)ng·毫升−1分别;p =无意义的)。
之间没有显著相关性胃蛋白酶在BALF和FEV1,无论FEV1被表示为% pred, %个人最好或绝对体积。
中位数BALF的胆汁酸水平略高于患者BOS(0.5(0 - 0.8)μmol·L−1)患者相比BOS 0 p(0.2(0 - 1.2)μmol·L−1BOS 0(患者)和0.1(0 - 0.32)μmol·L−1),虽然这没有达到统计学意义(p = 0.1)。然而,更多患者BOS 17(12)可检测BALF中胆汁与稳定的患者相比(五16;p = 0.03;图3⇓)。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/31/4/707/F3.medium.gif)
的比例患者胆汁酸在支气管肺泡灌洗液(BALF);▓)而没有胆汁(□)与闭塞性细支气管炎综合征(BOS)阶段。BOS患者更有可检测BALF中胆汁与稳定的患者相比(p = 0.03)。BOS 0: BOS不存在;BOS 0 p:可能弄错;BOS 1-2-3: BOS年级1、2或3。
之间没有显著相关性的胆汁酸浓度BALF和FEV1。
气油比和胃愿望在PPI患者的研究
七的PPI增加了气油比18例,其中5个七个病人(71%)增加了弱酸性的回流(集)。两个病人增加了食管酸暴露,尽管适当的控制胃酸的分泌。
食管酸暴露和胃酸反流事件的数量与病人研究相比显著降低了PPI (0.5 (0.1 - -2.3)与3.1 (1.0 - -6.4)%;p = 0.001, 2(主)与16 (7-26)%;分别为p = 0.002)。PPI治疗与减少回流的总数无关事件,减少数量的弱酸性的回流,减少体积接触或降低近端回流(表2的程度⇑)。
所有18个患者检测BALF中胃蛋白酶。患者的胃蛋白酶水平PPI (658 (146 - 1044) ng·毫升−1)类似于患者胃蛋白酶水平研究了PPI (541 (187 - 946) ng·毫升−1)。18岁的患者BALF中胆汁。患者的比例与胆汁PPI(18)的BALF的患者相比,类似的研究了PPI 45 (22)。
讨论
有人建议,non-alloimmune因素,如感染、气油比,为肝移植后BOS升高的发展作出贡献5,15,18。在目前的横断面研究,回流和胃愿望在肺移植受体都有或没有BOS调查使用24小时impedance-pH录音和检测BALF的胃蛋白酶和胆汁酸。主要研究结果如下:1)49%的病人增加了气油比;2)第CF患者的患病率最高气油比;3)经常发生在肝,胃愿望如图所示的胃蛋白酶在所有患者BALF和胆汁酸BALF中50%的患者;4)患者BOS没有增加工资和没有特别高的浓度BALF中胃蛋白酶;5)70%的BOS患者BALF中检测胆汁而稳定的肝移植患者的31%;6)nonacid回流和胃愿望程度并不低病人服用PPI治疗。
使用食管impedance-pH监控、最敏感的方法可用于回流检测1924 h,低气油比被发现在肝移植患者的患病率比之前报道的69.8 - -78%7,12,20.。招聘在当下的选择标准研究是不同的:在目前的研究中,患者按时间顺序招募impedance-pH测量,无论反流症状的存在,而在其他的研究中,至少一个子集的患者招募的基础上返流症状和回顾性收集数据7,12。在肝移植以后记录impedance-pH也可以解释观察到的低发病率的回流在目前的人口。在目前的研究中,患者监测回流远远晚于先前的报告7,12,20.。回流率可能是更高的移植后早期由于surgery-induced解剖改变,改善随着时间的推移。这种假设需要实验确认。
在肝移植患者回流异常指标,少数肝移植患者被诊断出患有专门增加nonacid反胃。这个群体由27和71%的肝移植患者气油比,研究了PPI和PPI,分别就不会被诊断出患有pH监测。
这是确认CF患者的患病率增加胃酸倒流21。此外,它已被证明,CF患者不仅有酸,而且nonacid回流,更常见的是,近端回流与其他肺移植受体相比。他们也有胃蛋白酶水平较高的趋势在BALF和更多的CF患者BALF中胆汁酸,确认他们容易胃愿望。
目前的研究是第一个比较在同一病人胃愿望的标记。肺移植受体所BALF中胃蛋白酶的含量增加,表明肝移植后愿望升高可能是一个无处不在的事件,即使在患者与正常指标。这些数据证实早期发现9,22。胆汁酸也被发现在49%的肝移植患者BALF和没有nontransplant样本,这是类似于D 'Ovidio和同事报告的结果8,10。胆汁酸的绝对水平略低BALF中本研究可能是由于不同的BALF程序和测定。
当前数据从而表明存在胃蛋白酶或胆汁酸BALF中提供了不同的信息:胃蛋白酶是一个通用的标记胃内容物的愿望,而胆汁酸胃愿望更具体的标志,这可能是特别相关的病理生理学aspiration-induced BOS。
在目前的横断面研究,回流的患病率增加(酸或nonacid) BOS而稳定的肺移植患者不能被发现,也不能回流,FEV之间显著相关1。一些横断面研究以前看着回流的影响肺功能和肝移植后BOS升高的发展。戴维斯et al。12描述一个同样增加食管酸暴露的病人都有或没有猜错。Hadjiliadiset al。7描述没有区别在食管pH值异常的比例结果之间或没有同种异体移植物功能障碍的患者,虽然酸接触与FEV之间负相关显著1。在48个患者的前瞻性研究,结果表明,在肝移植后3个月升高异常pH值测试与BOS显著降低时间发展10。这些结果不同于当前数据和可能影响回流的时间测试和诊断过程的类型。在大多数研究中,pH值测试没有阻抗进行肝移植后3 - 6个月升高,而在当前的研究中,阻抗进行pH值>肝移植后第一年升高。相反,在研究D 'Ovidioet al。10,异常患病率略高pH值测试发现的12个月里比在肝移植后3个月升高。不如果不正常pH值测试报告在12个月还将自由从BOS。
在目前的研究中,增加胃蛋白酶的浓度不存在患者BALF的BOS而稳定的肝移植患者。相反,增加胆汁酸的存在被发现患者的BOS≥1与患者相比没有猜错。这些数据与数据D 'Ovidio一致et al。8,他也展示了胆汁酸的存在之间的关联BALF和BOS的发病。目前的结果证实,除了测试气油比,检测存在胆汁酸的愿望也可能是值得的,为了确定那些容易GOR-induced BOS的肝移植患者。
先前的研究表明,肺移植受体与气油比可能受益于抗反流治疗(药物或手术)11- - - - - -13,23,24。这是一种常见的做法在肝和PPI开预防性治疗。目前的结果从单独的组患者在PPI研究表明,治疗显著降低食管酸暴露和胃酸反流事件的数量,尽管病人还有nonacid气油比。此外,BALF中胃蛋白酶的含量和比例的可检测患者胆汁酸相似的患者相比,在病人PPI PPI。这表明,PPI治疗,有效减少胃酸分泌,并不能防止胃愿望和很可能不会防止GOR-induced损伤肺移植。
当前作者假定,愿望可能发生胃内容物的肝移植患者,不仅因为气油比的增加,但也在正常环境中甚至减少数量的回流(酸和nonacid)事件。回流BOS的发展的贡献可能更相关的特定组件refluxate而不是频率或体积。这是支持的发现显著改善肺功能和自由的BOS外科fundoplication后发生,最激进的抗反流手术11,12,23。生存在早期fundoplication更好比那些没有证据表明本研究酸气油比、pH值定义为拥有一个正常监测11。一个可能的解释这个矛盾的观测可能因此,许多患者正常pH监测结果可能仍在经历着亚临床的愿望,触发BOS的发展。
本研究的主要限制是它的横断面设计。主要优势是使用阻抗pH值和两个标记的组合测量BALF的愿望。进一步的前瞻性研究使用相同的回流标记需要评估指数和愿望回流的长期演进的影响肺功能和BOS的发展。这也应该允许细化的具体迹象在肺移植受体的抗反流手术。
总之,当前作者发现,通过使用先进的诊断过程中,一半的肺移植患者gastro-oesophageal回流增加,部分nonacid gastro-oesophageal反胃。闭塞性细支气管炎综合征患者没有特别高回流指数。胃愿望经常发生在肺移植患者,出现如图所示的胃蛋白酶在支气管肺泡肺液的病人和胆汁酸支气管肺泡肺液50%的患者。肺支气管肺泡液体胃蛋白酶是一个通用的标记胃内容物的愿望,而胆汁酸在支气管肺泡肺液是更具体的和可能与闭塞性细支气管炎综合征的发展有关。质子泵抑制剂患者不保护病人胃内容物的愿望,可能不会阻止闭塞性细支气管炎综合征的发展。
附录
pH-impedance测量的方法
食管impedance-pH记录,2.1毫米直径导管,由六电极对测量管腔内的阻抗和两个锑pH传感器(高原牧场沙丘鹤科技有限公司,有限公司,美国)。通过导管底pH值和位置来记录在胃里,身体和食管pH值和阻抗。食管pH值测量5厘米和阻抗3,5,7,9,15和17厘米近端下食管括约肌(洛杉矶;参见图⇓在附录)。impedance-pH导管连接到一个包含放大器的动态设备(侦探;沙丘鹤科技有限公司)。超低阻抗放大器传递电流的1 - 2 kHz,这会导致管腔内的电流变化反应阻抗变化。阻抗和pH值信号数字化在50 Hz,存储在数据记录器。开始前的录音,pH电极校准使用酸碱4.0和7.0缓冲区的解决方案。病人被要求白天保持竖直,只在他们平常的睡前躺下。事件标记的数据记录器记录吃饭时间和姿态变化。在两餐之间,病人放弃零食,饮料pH值< 5,被要求避免糖和口香糖。在这项研究之前,患者要求保持仔细的日记和被训练使用专用事件标记数据记录器,记录咳嗽发作和其他活动。
![Fig. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/31/4/707/F4.medium.gif)
的示意图表示impedance-pH导管,定位在食管。近端pH电极定位5厘米以上下食管括约肌和远端电极在胃里,允许阻抗测量3,5,7,9,15和17厘米以上下食管括约肌。
计算总24小时食管酸暴露的时间百分比,食管pH < 4,被认为是增加如果pH < 4 >记录时间的4.5%。
个人回流事件,被阻抗,计算和分类根据相应的酸和nonacid pH值变化。气油比事件被定义为一个连续口服进步阻抗下降< 50%的基线值开始远侧地(3厘米以上《)和传播逆行,至少在未来两个近端测量领域。回流是分为酸如果pH值下降到< 4≥4 s,或者如果pH值已经< 4,作为减少≥1 pH值单位持续> 4 s。Nonacid回流被定义为一个酸度下降≥1单位持续> 4 s pH值与基底之间的剩余4和7。反流事件的数量被认为是增加如果>正常数据获得在健康受试者的第95个百分位17。
对于每个回流集检测阻抗,曝光量5厘米以上洛杉矶计算时间(s)之间的阻抗下降50%到50%复苏的阻抗基线。总量曝光·24小时−1是通过增加卷的所有单个回流事件。曝光量被认为是如果超过第95百分位的增加健康受试者的数据17。
回流的近端程度是评价阻抗轮廓和表达为回流集总数达到15厘米以上洛杉矶。
胃酸接触测量,用来评估影响胃酸的分泌的质子泵抑制剂。药物的效果被认为是足够的,如果胃pH值是酸(pH < 4) < 50%的时间。
支持声明
这项工作是支持的资助昏聩voor Wetenschappelijk Onderzoek FWO Vlaanderen和资助的“Geconcerteerde Onderzoeksactie”的Katholieke项目鲁汶。d . Sifrim接到沙丘鹤的研究资助科学(美国科罗拉多州丹佛市)。l·j·杜邦公司的兼职高级研究员昏聩Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen。
感兴趣的语句
一份声明中对这项研究可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
- 收到了2007年5月30日。
- 接受2007年11月22日。
- ©人期刊有限公司