摘要
肺动脉高压(PH)对结节病的预后有不良影响,是这些患者死亡的重要预测因素。早期和准确的诊断可以改善预后。目前的作者假设,将6分钟行走试验(6MWT)作为评估的一部分,可以早期诊断该并发症。
162例结节病患者行6MWT。分析人口学和肺功能结果。经超声心动图和右心导管进一步评估患者的临床表现。
结节病相关PH值患者肺功能检测结果显著降低。在6MWT时,他们也会走更短的距离,饱和度降低到更低的水平。在logistic回归分析中,PH值的显著预测因素是6MWT氧饱和度<90%(优势比(OR) 12.1, 95%置信区间(CI) 3.66-19.73)和肺对一氧化碳的扩散能力<60% (OR 7.3, 95% CI 1.98-24.82)。此外,将6 min氧饱和度结果与超声心动图结果相结合,提高了右心导管正确预测PH存在的能力。
在6分钟行走试验中,肺一氧化碳扩散能力<60%且氧饱和度<90%的患者极有可能发生肺动脉高压,应进一步评估是否存在这种疾病。
肺动脉高压(PH)是结节病的一个潜在并发症,可导致显著的发病率和死亡率1,2.结节病相关PH的流行病学尚未得到很好的研究。据报道,这种频率在1 - 50%之间,但在等待肺移植的患者中可能高达75%1- - - - - -7.诊断困难,由于表现的可变性和非特异性症状,需要很高的怀疑指数8.大多数患者会出现呼吸困难、晕厥和心力衰竭等症状逐渐加重,但少数患者会意外死亡8.由于PH值是等待肺移植患者死亡率的一个重要预测因素,注意PH值的存在可能会促使更早地转介到移植中心或引入可能改善结果的治疗方法5,7,9.
PH值的严重程度可能与肺纤维化程度、肺功能测试(PFT)值或血气紧张程度无关1,2,4.PH值的一个潜在标记是6分钟行走测试(6MWT)性能的降低。6MWT评估复杂的生理相互作用,包括肺、心血管和神经肌肉系统10.6分钟步行距离(6MWD)被广泛用于重复测量运动能力和评估各种情况下治疗干预的有效性11- - - - - -13.它也可能比心肺运动测试更好地反映日常身体活动所需的功能能力水平14,15.短的6MWD相当准确地预测了大多数心肺疾病的发病率和死亡率16- - - - - -21.然而,在某些情况下,如特发性肺纤维化(IPF)和原发性PH值,6MWT期间的去饱和程度可能是更强的死亡率预测指标21- - - - - -23.
6MWT在结节病患者中的应用尚未得到很好的证实。由于其简单性和预测结果的能力,目前的作者假设6MWT将作为结节病相关PH的筛查工具有用。还有人提出,饱和度降低比步行距离更能预测PH的存在。为了验证这些假设,所有患者首先用6MWT和PFT进行评估。141例患者行二维多普勒超声心动图(2D回波),35例行右心导管置入术(RHC)进一步评估。
方法和材料
研究设计
位于美国密歇根州底特律市的韦恩州立大学底特律医学中心的结节病和间质性肺病中心是结节病和其他间质性肺病患者的转诊中心。我们前瞻性回顾了162例接受6MWT的患者的医疗记录,并记录了有关人口统计学、x线摄影、PFT和心脏评估的数据。使用这些数据得到了韦恩州立大学机构审查委员会的批准。
方法
根据标准指南对所有患者进行结节病诊断24.胸片诊断为0-4期24.在许可的实验室中,根据美国胸科学会的指南,对160例患者进行了PFTs25,26.所有的肺活量测定研究均使用校准过的肺速描记仪进行,肺容积测量采用全身容积描记仪(Jaeger spirometry and SensorMedics Vmax 22;VIASYS呼吸护理公司,约巴林达,CA,美国)。
所有患者都完成了至少一次6MWT,由有执照的呼吸治疗师按照标准化方案进行10.氧饱和度测量使用手指探针脉冲血氧计(NPB-40;Nellcor, Pleasanton, CA, USA)。所有受试者在测试开始时均表现出静息饱和度为>88%。用于分析的变量包括Borg呼吸困难评分、6MWD和氧饱和度。预测的6MWD %是根据结合身体质量指数(BMI)和年龄的公式计算的27.共有141例患者接受了2D回波进一步评估,35例患者有RHC。根据世界卫生组织原发性肺动脉高压研讨会制定的标准,超声心动图将PH定义为无明显左心功能障碍的右心室收缩压>40 mmHg9,28,29.在2D回波显示PH值的患者和超声心动图不确定的患者、反复出现6MWT异常且尽管采用了优化治疗的患者中,进行RHC以确认诊断。
分析
连续数据以均数±表示sd.分类数据以频率和百分比表示。连续变量的分析采用方差分析和独立未配对t检验,离散变量的评估采用卡方检验。计算双变量Spearman秩相关系数,衡量临床变量与ph值之间的关系。采用不同自变量构建受试者工作特征(ROC)曲线,评估模型的诊断价值。采用曲线下面积(AUC)计算敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。对PH的存在或不存在的因变量进行多因素logistic回归分析,以确定预测PH的独立因素并生成比值比(or)。对于所有分析,双尾p值<0.05被认为是显著的。
结果
研究组由162名患者组成。患者人口统计数据见表1⇓.平均年龄47±12岁。大约77%的受试者是女性,88%是非裔美国人。平均BMI为33±8.9 kg·m−2.大多数受试者胸片评分<3。大约67%的患者有活动性疾病,大多数患者正在接受类固醇、免疫调节药物或两者兼有的治疗。85.8%的患者不吸烟,14.2%的患者吸烟。共有141例患者进行了超声心动图PH评估,35例患者同时进行了超声心动图和导管诊断评估。与RHC的结果相比,7例患者的2D回波研究为假阴性。3例患者在肺毛细血管楔压升高的情况下出现肺动脉压升高,根据世界卫生组织的标准,被认为是假阳性。
表2列出了以RHC研究结果为特征的分析中使用的变量⇓.RHC显示PH值的患者与所有其他患者进行比较。结果表明,RHC确诊结节病相关PH值的患者与无PH值的患者有显著差异。在PFT结果分析中,所有参数均有显著差异。用力肺活量(FVC)、一秒用力呼气量(FEV)的%预测值1)和总肺活量(TLC)在有明确PH证据的患者中较低(p<0.001)。肺内一氧化碳的扩散水平(DL,有限公司) % pred在结节病相关PH患者中与无PH患者相比显著降低(p<0.001)。进一步评估吸烟作为混杂因素对疾病的影响DL,有限公司% pred在PH存在时未达到显著性(p = 0.1)。ph患者的6MWD和6MWT期间的氧饱和度均显著降低。虽然1分钟的Borg呼吸困难评分未达到统计学意义,但6分钟评分在两组之间有显著差异(p<0.001)。PH值高的患者平均步行343±116米,而其他患者平均步行426±105米(p = 0.004)。那些有记录的PH值从6MWT开始到完成也明显降低:8.9±4.22与分别为2.99±2.14% (p<0.001)。
以PH值存在为因变量,与二维回波中PH值不存在的组进行比较,得到了类似的结果。超声心动图显示PH值的患者在6分钟时的去饱和度也明显高于无PH值的患者(p<0.001),如图1所示⇓.有PH的患者胸片评分高于无PH的队列组(p<0.001)。患者的PH值也显著降低DL,有限公司% pred值(p<0.001)。氧饱和度与氧饱和度之间的关系DL,有限公司被进一步探讨。的散点图DL,有限公司% pred与图2显示了6MWT完成时的氧饱和度⇓.这两个变量之间的相关性r = 0.58。当饱和度的变化代替绝对饱和度水平时,发现相关性r = 0.54。预测的6MWD与6MWT完成时的氧饱和度之间的相关性较低,r = 0.22(数据未显示)。
6分钟步行试验氧饱和度降低与肺动脉高压(PH)患者评价的定量关系。均值±sd比较两组经二维多普勒超声心动图评价PH值为阳性和PH值为阴性患者的去饱和程度。PH值为阳性的患者与超声心动图阴性患者差异有统计学意义(p<0.001)。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/32/2/296/F2.medium.gif)
显示肺对一氧化碳扩散能力的相关性的散点图(DL,有限公司) %, 6分钟步行试验后血氧饱和度。拟合线性曲线,发现最佳拟合解释58%之间的相关性DL,有限公司% pred和6 min时氧饱和度(r = 0.58)。
构建多条ROC曲线评价6 min血氧饱和度的诊断准确性,DL,有限公司% pred和6MWD来预测二维回波和RHC上PH的存在。通过2D回波预测PH存在的ROC曲线显示AUC为0.88(95%置信区间(CI) 0.82-0.95)DL,有限公司% pred (p<0.001);6分钟氧饱和度AUC 0.93 (95% CI 0.89-0.98) (p<0.001);6MWD的AUC为0.61 (95% CI 0.575-0.79) (p = 0.05;图未显示)。图3⇓表3⇓展示使用这些相同变量生成的ROC曲线,并将RHC(金标准)替换为2D回波来预测ph的存在。仅有的两个显示出稳健的AUC值的仍然是6分钟时的氧饱和度(AUC 0.92, 95% CI 0.80-0.98;p < 0.001)DL,有限公司% pred (AUC 0.74, 95% CI 0.54-0.97;p = 0.02)。6MWD和6MWD % pred均未达到统计学意义(AUC 0.55, 95% CI 0.36-0.74;p = 0.64;AUC 0.57, 95% CI 0.4 ~ 0.79;p = 0.331)。这些结果清楚地表明,到目前为止,6分钟的氧饱和度水平在统计学上优于6MWD和DL,有限公司在预测结节病患者是否存在PH值方面。
a)预测6分钟步行距离(6MWD) %, b)肺对一氧化碳的扩散能力(DL,有限公司) % pred和c) 6分钟的氧饱和度与右心导管检查发现肺动脉高压。6MWD % pred的曲线下面积(AUC)为0.57(95%置信区间(CI) 0.4 ~ 0.8;p = 0.33);AUC为DL,有限公司% pred为0.74 (95% CI 0.55-0.93;p = 0.018);6 min时氧饱和度为0.916 (95% CI 0.88-0.99;p < 0.001)。另见表3⇓.
使用不同的复合模型并调整BMI和年龄进行多因素logistic回归分析。唯一两个保持显著性的变量是6分钟时的氧饱和度,饱和度的每个单位变化OR 0.688 (95% CI 0.55-0.86) (p<0.001)和DL,有限公司% pred (OR 0.95, 95% CI 0.9-1.0;p = 0.04)。根据从ROC曲线中获得的6分钟氧饱和度的临界值,将患者分为两组:一组氧饱和度保持>90%,另一组氧饱和度下降<90%。患者也被分为两组DL,有限公司有一个DL,有限公司% pred >60%和其他低于这一基准。使用这些定义的组,进行逻辑回归分析,以预测这些类别之间在2D回波中出现PH的概率。经BMI和年龄调整后,氧饱和度<90%患者的OR为12.1 (95% CI 3.66-19.73;p < 0.001)。患有DL,有限公司% pred <60%为OR 7.3 (95% CI 1.98-24.82;p = 0.03)。测试的其他变量,包括6MWD、6MWD % pred和所有其他PFT值,在预测PH是否存在方面没有统计学意义。最重要的是,为了预测PH的确诊,进行了逻辑回归分析通过使用几个复合模型的RHC。经年龄和BMI调整后,RHC确定的预测PH存在的最佳模型是6MWT后的氧饱和度(OR 0.58, 95% CI 1.22-1.58;p = 0.031)。DL,有限公司% pred在该模型中未达到显著性。该模型准确预测由RHC(金标准)确定的PH值的能力优于单独使用2D回波。
讨论
在本研究中,将结节病相关PH患者的特征与无PH证据的患者进行了评估,试图确定可能提示该并发症存在的特定变量。据目前作者所知,这是为此目的评估的最大的生理数据系列患者,包括35例RHC患者。以前的研究未能确定任何一致的简单临床标准来作为指导,以确定谁需要进一步的评估。目前的数据表明,结节病相关的患者在6MWT期间PH饱和度下降至<90%。
在本研究中,没有人口统计学变量与PH的存在相关。该人群几乎全部由非裔美国女性组成,很难注意到任何统计趋势,但这一发现与对等待移植患者的回顾性回顾一致30..该结果也证实了其他研究的发现,PH患者更有可能患有晚期放射学分期疾病2,4.然而,3例肺功能保存相对完好且放射学2期疾病的患者通过RHC发现PH。3例患者6MWT均表现为缺氧,其中2例超声心动图阴性。
6MWD和6MWT期间的去饱和似乎都与多种疾病的死亡率相关,但尚不清楚距离或氧饱和度最低点是否提供更准确的预后信息。在几种疾病中,6MWD已被证明与死亡率独立相关,步行距离较短与预后较差相关16- - - - - -20..先前的研究已经确定步行<300米是心脏性死亡的预后标志,而<400米是患者何时应该列入肺移植的合理标志16,19.目前有PH值的患者平均行走约350米,表现出明显高于无PH值的Borg呼吸困难评分,这证实了近期发现的结节病相关PH值患者的6MWD较短6.然而,许多因素可能会影响6分钟步行,包括患者的某些特征和努力。结果表明,在结节病患者中,去饱和程度比6MWD提供更有价值的预后信息。
通过ROC曲线评估了几个变量预测PH存在的能力。与6分钟氧饱和度水平(AUC 0.92)相比,6MWD的性能特征较差(AUC 0.55)。目前的研究表明,在结节病中,更大程度的去饱和和PH值的存在之间存在明显的相关性。先前的一些研究表明,6MWT期间的去饱和程度是IPF和初级PH的死亡率的一个有力预测指标,6MWT结束时氧饱和度≤88%与较高的死亡率相关18,20.,22,23.在本研究中,逻辑回归分析表明,灵敏度和特异性的最高程度是在6 min时达到90%的饱和度。在6MWT中饱和度<90%的患者发生PH的可能性增加了约12倍。尽管该研究没有评估死亡率,但在随访期间,有4名PH患者死于突发性心脏事件,而没有其他患者死亡。所有患者在6MWT时表现不佳,完成时氧饱和度水平<90%。
PFT值在筛选PH值时已被证明是不可靠的,其次是研究之间的差异。一些研究显示,在统计上FVC、FEV较低1和TLC值,而其他人则显示较高的值或组间无差异1,2,4,7,30..目前的结果显示,PH患者的所有PFT值(FEV)均有所下降1,FVC和TLC),但在多因素logistic回归分析中,当控制年龄和BMI时,这些变量均不具有显著性。有PH值证据的患者确实有明显较低的DL,有限公司,在logistic回归分析中,<60%的水平与PH独立相关,OR为7.3。这些发现与其他研究一致,表明在统计上有显著差异DL,有限公司在PH患者中,即使胸片上没有纤维化1,4,5.目前的数据还强调了6分钟氧饱和度水平与DL,有限公司% pred (r = 0.58),这两个变量都与ph的存在独立相关。有趣的是,只有5.5%的研究患者接受长期氧疗。在PH患者中,这一比例增加到40%。尽管目前的作者认为结节病相关PH的病因是多因素的,但这些发现表明,实质破坏和缺氧在一定程度上解释了这些患者中观察到的PH。
尽管有几项研究表明超声心动图测量的肺动脉压与RHC测量的肺动脉压之间存在很强的相关性,但其他研究表明多普勒值明显低估了肺动脉压28,29.在目前的研究中,仅依靠超声心动图来确定PH值的存在将导致7例被误诊为无PH值(占PH值患者的32%)。所有7例患者DL,有限公司% pred <60%,在6MWT期间降饱和至<90%。结果表明,在临床高度怀疑PH值的患者进行RHC之前,在6MWT期间使用饱和的复合模型将增加预测概率,即使二维回波为阴性。
目前的研究代表了这类患者最完整的数据集。尽管苏里卡的研究等.4对106例患者进行超声心动图检查,仅有3例患者RHC确诊ph等.2随访的246例结节病患者均接受超声心动图检查;然而,该研究的目的是确定门诊结节病人群中PH值的频率。本研究的目的不是确定结节病相关PH的频率,而是确定高危患者并评估提示该并发症存在的相关临床特征。当前种群PH频率为14%。这可能是高估了,因为目前作者的诊所是一个三级转诊中心,可能会跟进更高级的疾病。当前研究的另一个局限性是,人口几乎全部由非裔美国女性组成。由于与白人受试者相比,黑人受试者的疾病模式表现不同,因此结果可能高估了这种情况下PH的发生率。本研究可能存在一定程度的选择偏倚,因为RHC研究是在6MWT去饱和且超声心动图结果为阴性或不确定的受试者中进行的。然而,在没有任何PH和2D回声阴性的临床怀疑的情况下,对所有患者进行RHC是不切实际的。
有必要开发一种早期检测结节病和其他纤维化肺疾病PH值的方法。这将需要识别和验证可以预测这种并发症的非侵入性措施28.本文作者的研究强烈建议所有结节病患者都应接受6MWT。如果他们在这个测试中显示氧饱和度降低,他们应该评估PH值以及家庭氧气。由于二维超声诊断的准确性敏感性较低,这些附加的变量可以帮助确定谁应该接受进一步的RHC评估。将这些简单的参数整合到结节病的评估中,可以更早、更准确地诊断该患者人群的PH值。虽然目前尚不清楚使用现有药物进行长期治疗是否会改善这类患者的发病率或死亡率,但这可能会导致早期发现,并有助于设计一项前瞻性的纵向研究。
综上所述,结节病相关性肺动脉高压患者在多个地区存在显著差异。大多数肺高压患者胸片结节病晚期,肺功能检查和6分钟行走试验表现较差。肺对一氧化碳水平<60%的扩散能力预测和在6分钟行走试验中降饱和至<90%与肺动脉高压的存在独立相关,应促使进一步评估这种疾病的存在。
权益声明书
没有宣布。
致谢
作者要感谢P. Smith-Cobb(底特律医学中心,底特律,密歇根州,美国)和J. Jannisse(韦恩州立大学医学院,底特律)在完成研究过程中提供的宝贵帮助。我们也要感谢J.A. Rowley(韦恩州立大学医学院)在编辑方面的帮助,以及G.W. Hunninghake(爱荷华大学,爱荷华市,IA,美国)对手稿的严格审查。
- 收到了2007年12月27日。
- 接受2008年3月11日。
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