文摘
碳青霉烯的相对有效性和安全性与其他β-lactams和氟喹诺酮类原料药的经验性治疗患者院内肺炎仍存在争议。
在目前的研究中,12个相关的随机对照试验的荟萃分析。
总体而言,碳青霉烯比氟喹诺酮类原料药或β-lactams降低死亡率,单独或结合氨基甙类抗生素(优势比为0.72,95%置信区间0.55 - -0.95)。相比没有区别抗生素对治疗成功率(1.08,0.91 - -1.29)、微生物(1.04,0.72 - -1.50)或成功发展的不利影响(0.81,0.46 - -1.43)。在患者的子集铜绿假单胞菌肺炎、碳青霉烯有关治疗成功率较低(0.42,0.22 - -0.82)和较低的根除P。菌株(0.50,0.24 - -0.89)。
碳青霉烯是等价的氟喹诺酮类原料药或β-lactams,单独或结合氨基甙类抗生素,免疫活性的经验性治疗的成人患者院内肺炎。然而,有限的证据,主要是基于选取随机对照试验,碳青霉烯是降低死亡率比比较器;这种联系并不是在一个子集分析随机对照试验方法学质量高的分数。患者的铜绿假单胞菌肺炎、碳青霉烯比比较器与较差的预后相关。
虽然经常是一种自限性感染肺炎,目前发达国家的第六大死因。院内肺炎(HAP)是第二个最常见的院内感染和死亡的主要原因是由于院内感染,即使适当治疗1,2。患者的死亡率HAP很高,即使在患者接受适当的抗生素治疗,并与机械通气相关肺炎(VAP)患者可高达30 - 80%。然而,早期政府适当的抗生素与缩短有关课程的感染,死亡率也会降低3- - - - - -6。因此,建议早期适当治疗。
的严重性肺炎和抗药性细菌的几个传统的发展涉及抗生素导致的广泛使用广谱抗生素治疗患者的机会。选择抗菌素治疗VAP患者HAP和取决于几个风险因素,包括住院期间肺炎的诊断之前,前使用抗生素和持续时间的机械通风。静脉注射抗生素通常推荐和使用管理工作。根据指南的美国胸科学会(ATS)和美国传染病学会(IDSA),最合适的抗生素选择HAP和没有已知的危险因素患者多病原体或早发性肺炎头孢曲松钠,氨苄西林/ sulbactam或氟喹诺酮类原料药作为单一疗法7。已知的危险因素患者多病原体或晚发性疾病综合治疗建议,包括anti-pseudomonalβ-lactam(头孢吡肟、头孢他啶、imipenem / cilastatin meropenem,哌拉西林/ tazobactam)与一个anti-pseudomonal喹诺酮(环丙沙星和左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素)+ linezolid或万古霉素(疑似耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染)7。
碳青霉烯已被证明是有效的为患者的经验性治疗机会,目前最广泛的抗生素等目的。然而,疾病控制中心最近报道说,∼15%的铜绿假单胞菌隔离是抵抗imipenem / cilastatin8。此外,治疗imipenem / cilastatin是一个独立的危险因素的发展阻力在假单胞菌。9。
当前随机对照试验的荟萃分析(相关的)试图阐明碳青霉烯是否更有效和/或安全比其他广谱抗生素经验性治疗患者的机会。
方法
数据源
确定目前的荟萃分析相关相关的搜索PubMed(1950年1月至2006年3月),当前内容连接和Cochrane中央登记的对照试验。搜索条件包括“碳青霉烯”、“imipenem”、“meropenem”,“imipenem / cilastatin”、“肺炎”和“下呼吸道感染”。一个递归的手寻找引用也进行相关的文章,包括审查论文,增加完整性。摘要发表在国际会议没有搜索。
研究选择
两个评论家(I.I. Siempos和kg。蝠鲼)独立搜索文献,为进一步评估和识别和检查相关文章的数据有效性和毒性。被认为是合格的列入一项研究分析如果:1)它是一个随机对照临床试验;2)在比较研究了碳青霉烯的作用与其他广谱抗生素或结合抗生素经验性治疗患者的机会;3)评估有效性、毒性和/或死亡率的治疗方案。相关的,包括患者HAP和社区获得性肺炎患者都包括在分析;然而,只有数据对HAP提取患者的相关。试验与盲目和无效符号设计包括,只有相关的书面英语,法语和德语都包括在分析中。排除标准包括相关的主要在粒细胞减少性实体器官肿瘤患者或进行血液学的恶性肿瘤和试验,包括< 10肺炎患者碳青霉烯。实验试验和试验关注药代动力学和药效学参数也被排除在外。最后,相关的比较两种不同的碳青霉烯的有效性和安全性并不包括在分析中。
数据提取
使用一个标准化的数据收集形式,两个评论者独立抽象以下数据从所有符合条件的文章:年出版;研究设计;患者人群;的患者数量(意向治疗(ITT),临床可评价的(CE)和微生物可评价的),使用抗菌药物和剂量;死亡率;临床和微生物毒性结果和结果。两者之间的差异评论者都通过所有作者的共识来解决。两个审稿人,蒙蔽作者(年代),期刊和研究机构,独立评估每一个随机对照试验的方法学质量。以下组件被单独评估:随机生成的随机数,双盲过程的细节,取款和隐藏信息的分配。一个点被授予每个准则的规范; therefore, the maximum score for a study was 5. High-quality RCTs scored >2 points, while low-quality RCTs scored ≤2 points, according to a modified Jadad score10。
肺炎的定义
HAP的诊断需要一个基线胸片显示浸润或合并有或没有积液,和两个以下体征和症状:咳嗽;新的或恶化脓性痰生产;罗音和/或肺整合的迹象;呼吸困难;tachypnoea;和/或低氧血。此外,至少有两个以下的发现是必要的:发烧(≥38°C或100.4°F口服);呼吸速率30次·分钟−1;收缩期血压过低(< 90毫米汞柱);心脏的频率≥120次·分钟−1;改变精神状态;和总外周白细胞(WBC)计数≥10000个细胞·毫米−3≥15%,未成熟的中性粒细胞(乐队形式),白细胞计数或·mm≤4500细胞−3。症状和放射性的发现应该已经开始> 48 h后进入医院或长期护理设施。HAP可能是患者在重症监护病房或管理单元,当疾病更为严重。VAP的诊断需要热的存在或白细胞增多,脓性分泌物和生产新合并的迹象摄影在接受机械通气支持的病人中> 48 h7。
分析结果
主要结果测量目前的荟萃分析包括:全因死亡率;治疗成功率(治疗定义为解决所有感染的症状和体征,或者改善分辨率定义为两个或两个以上的基线感染症状或体征)ITT和CE的人群;CE的成功治疗早期和晚期患者发病的机会以及CE患者感染导致铜绿假单胞菌;和负面影响可能或可能相关的研究方案。实验方案的有效性估计test-of-cure访问,进行治疗结束后28天。病人认为特首个人相关的有一个不确定的临床结果test-of-cure访问被认为unevaluable治疗成功的分析。全因死亡率的报告数据分析是基于在研究期间死亡率(如。治疗和随访期间)ITT人口。治疗持续时间,退出相关的患者数量由于与毒品有关的不良反应,微生物可评价的患者治疗成功,消灭病原体(记录或假定)革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌耐药性的发展铜绿假单胞菌治疗期间都认为二级结果的措施。
结果
选择的随机对照试验
图1⇓提出了一个流程图描述选择过程应用于识别的相关包括在分析中。总共有63执行的相关报道发表在HAP治疗患者碳青霉烯和比较方案被确定。从这些,51相关不符合入选标准目前的荟萃分析原因详细如图1所示⇓。因此,12个相关的64年- - - - - -75年包含在目前的荟萃分析。
表1⇓列出了12个相关的特点64年- - - - - -75年包括荟萃分析。总的来说,与HAP为2731例,而2612例由ITT的人口。均值(范围)包括相关的质量分数为2.42(1 - 5),这被认为是好的。五个相关的质量64年- - - - - -67年,74年高(≥3),而七的质量怎么样68年- - - - - -73年,75年很低(≤2)。在机械通气患者的比例是100%,三个试验67年,68年,71年在五试验,> 70%64年- - - - - -66年,72年,74年50%,两个相关的69年,75年,而其余相关70年,73年没有提供相关数据。在一个随机对照试验,患者肺炎期间在一个长期护理设施还包括在这项研究中64年。患者的人口学特征也不同研究之间的不同。
研究药物的管理
管理研究抗生素病人之前报名不允许包含在所有相关的。的剂量服用药物如表1所示⇑。Imipenem / cilastatin或meropenem在八个管理64年- - - - - -66年,68年,69年,71年,74年,75年和四个相关的67年,70年,72年,73年,分别。Imipenem / cilastatin与氟喹诺酮类原料药的三个相关的(具体地说,左氧氟沙星65年和环丙沙星68年,74年)和与其他β-lactams五个试验(具体来说,哌拉西林/ tazobactam64年,69年,aztreonam71年、头孢吡肟66年和头孢他啶75年)。Meropenem与头孢菌素(头孢他啶的结合67年,72年,73年和头孢呋辛70年)和一个氨基糖苷类(阿米卡星67年,73年、庆大霉素70年和妥布霉素72年)。所有的药物都管理注射。及其剂量调整根据病人的肾功能在适当的时候。碳青霉烯被注入注射。在未来保持一段时间的最小值在两个试验64年,74年并在四个相关的20 - 30分钟70年,71年,73年,75年,其余的研究没有提供数据的时间注射。碳青霉烯的注入。没有额外的抗生素被允许在866年- - - - - -70年,72年,73年,75年的12个相关的包括在分析中。在剩下的四个试验64年,65年,71年,74年其他抗生素可以被添加到初始方案。事实上,在两个64年,65年一种氨基糖苷类的一部分方案治疗初,但如果停止铜绿假单胞菌不是孤立的微生物。万古霉素政府还允许在两个相关的71年,74年如果耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或其他耐药的革兰氏阳性球菌是孤立的微生物。
治疗持续时间
中包含的相关分析,764年- - - - - -69年,72年报告数据的时间治疗。如表1所示⇑、治疗持续时间之间的不同相关的包括荟萃分析但治疗持续时间之间的相似的个人相关的。在大多数的相关提供了这一结果,抗生素管理∼9天。
死亡率
表2⇓显示了荟萃分析研究的主要结果措施。全因死亡率在研究期间(根据报告数据)764年- - - - - -68年,71年,72年相关的包括在分析中。特定的数据关于患者的死亡率HAP不能提取剩余的五个试验69年,70年,73年- - - - - -75年。管理碳青霉烯治疗患者的机会与更少的死亡比氟喹诺酮类原料药的政府或β-lactams,单独或结合氨基甙类抗生素(1632名患者,或0.72,95%可信区间0.55 - -0.95)。死亡率的口服补液盐个人随机对照试验,以及联合口服补液盐,提出了如图2所示⇓。碳青霉烯患者中观察到的死亡率是13.75%,18.01%患者氟喹诺酮类原料药和其他β-lactams。然而,如果试验修改Jadad评分的< 3被排除在分析之外,就没有碳青霉烯患者死亡率之间的差异和处理氟喹诺酮类原料药或β-lactams,单独或结合氨基甙类抗生素(1224名患者,或0.76,95%可信区间0.55 - -1.04,64年- - - - - -67年)。
在ITT和CE患者治疗成功
ITT人口总体治疗成功的碳青霉烯抗生素和比较器分别为61.7和60.2%,分别。患者的治疗中HAP与碳青霉烯并不是与更好的成功相比其他抗生素(2082名患者,或1.08,95%可信区间0.91 - -1.29,来自8个相关的数据64年- - - - - -68年,72年,74年,75年,图2 b⇑)。此外,碳青霉烯没有带来更好的治疗成功与氟喹诺酮类原料药和其他β-lactams相比,单独或结合氨基糖甙类,CE人口(1592名患者,或1.07,95%可信区间0.77 - -1.49,来自11个相关的数据64年- - - - - -70年,72年- - - - - -75年图2 c⇑卡方测试异质性p = 0.028, Egger试验p = 0.021,较小规模的研究支持碳青霉烯)。也是这种情况排除后相关没有死亡率数据(公元948年的病人,或1.35,95%可信区间0.90 - -2.02,从六个相关的64年- - - - - -68年,72年食叶蛾试验p = 0.022,较小规模的研究支持碳青霉烯)以及相关的死亡率数据排除后(公元644年的病人,或0.73,95%可信区间0.49 - -1.10,从5个相关的69年,70年,73年- - - - - -75年)。
早,晚发性HAP
只有三个65年- - - - - -67年信息提供的相关的包括在荟萃分析出现偶然的时间。所有三个相关报告数据晚发性肺炎。敏感性分析表明,碳青霉烯没有区别和比较器抗生素治疗患者迟发性的HAP(555名患者,或1.34,95%可信区间0.91 - -1.97,图2 d⇑)。
人口比较抗生素:CE
一些敏感性分析进行比较与其他碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯更好的治疗成功率不相关与其他β-lactams相比,单独或结合氨基甙类抗生素(公元1118年的病人,或1.16,95%可信区间0.76 - -1.78,来自九相关的数据64年,66年,67年,69年- - - - - -73年,75年卡方测试异质性p = 0.032, Egger试验p = 0.028,较小规模的研究支持碳青霉烯)。治疗imipenem也与更好的治疗成功与氟喹诺酮类原料药相比(公元474年的病人,或0.93,95%可信区间0.51 - -1.69,三个试验的数据65年,68年,74年)或β-lactams(公元771年的病人,或0.80,95%可信区间0.57 - -1.11,从5个试验数据64年,66年,69年,71年,75年)。相反,meropenem管理与统计上显著的成功更好的待遇相比,组合β-lactam /氨基糖苷类(公元347年的病人,或2.30,95%可信区间1.36 - -3.91,来自四个相关的数据67年,70年,72年,73年)。这显著的结果仍然是一个随机对照试验70年比较与头孢呋辛+庆大霉素meropenem排除(公元306年病人,或2.38,95%可信区间1.36 - -4.18)。
在微生物可评价的患者治疗成功
表3⇓显示了12个相关的微生物结果包括在分析中。十个相关的64年- - - - - -68年,70年- - - - - -74年报告数据关于微生物可评价的患者的治疗成功率。没有碳青霉烯和氟喹诺酮类原料药的区别或其他β-lactams,单独或结合氨基甙类抗生素,对这一结果(1125名患者,或1.04,95%可信区间0.72 - -1.50)。此外,碳青霉烯之间没有差异观察和比较器抗生素的根除鲍曼不动杆菌(52隔离,或3.04,95%可信区间0.77 - -11.93,从5个相关的数据64年,65年,67年,72年,73年),Klebisella肺炎(72隔离,或1.61,95%可信区间0.19 - -13.4,来自四个相关的数据64年,65年,67年,72年卡方测试异质性p = 0.061, Egger试验p = 0.009,较小规模的研究支持碳青霉烯)和金黄色葡萄球菌(205隔离,或1.41,95%可信区间0.61 - -3.27,来自六个相关的数据64年,65年,67年,72年,73年,75年)。相反,碳青霉烯与根除的减少有关铜绿假单胞菌与氟喹诺酮类原料药和β-lactams(相比200隔离,或0.50,95%可信区间0.24 - -0.89,来自七相关的数据64年,65年,67年,68年,72年,73年,75年,图3 b⇑),但它并非如此,当管理碳青霉烯meropenem(69隔离,或1.10,95%可信区间0.39 - -3.14,来自三个相关的数据67年,72年,73年图3 c⇑)。
发展的阻力
关于电阻的发展数据铜绿假单胞菌治疗期间发生在只有四个66年,68年,69年,75年相关的包含在目前的研究中。产生耐药性患者治疗期间是增加碳青霉烯与那些接受氟喹诺酮类原料药或β-lactams相比,单独或结合氨基甙类抗生素(159名患者,或5.17,95%可信区间1.96 - -13.65,四个试验的数据66年,68年,69年,75年图3 d⇑)。具体的数据在患者重复感染或殖民铜绿假单胞菌在上述相关肺炎并不可用66年,68年,69年,75年。
的不利影响
数据可能与研究药物相关副作用报告只有三个66年,67年,72年相关的包括在分析中。一个额外的564年,65年,68年,71年,74年试验报告数据总不良反应不指定与毒品有关的不良反应,而在四个相关的69年,70年,73年,75年数据对肺炎患者的数量有经验的负面影响不能提取。碳青霉烯政府与更少的负面影响;然而,这种差异没有统计学意义(630 ITT的病人,或0.81,95% CI 0.46 - -1.43)。大多数报告的副反应是轻度到中度的严重程度和涉及胃肠道(恶心、呕吐和腹泻)。之间没有区别的患者数量的方案相比,经历了从胃肠道副作用(779 ITT的病人,或1.18,95%可信区间0.51 - -2.75,来自四个相关的数据66年- - - - - -68年,72年)以及退出的病人的数量由于毒品相关的副作用(630 ITT的病人,或1.05,95%可信区间0.21 - -5.14,来自三个相关的数据66年,67年,72年)。此外,没有区别的方案数量的患者相比发达癫痫(863 ITT的病人,或1.33,95%可信区间0.25 - -7.10,从5个相关的数据66年- - - - - -68年,72年,73年)。值得强调的绝对数量癫痫报告碳青霉烯非常小(1 434)。
讨论
目前的荟萃分析的结果表明,对于治疗成功没有区别,微生物之间的不利影响成功或发展碳青霉烯和氟喹诺酮类原料药或β-lactams,单独或结合氨基糖甙类,管理经验治疗的成人患者HAP免疫活性的。然而,有证据表明,主要来自非盲试验,政府的碳青霉烯抗生素比相比,降低死亡率。此外,在患者的子集铜绿假单胞菌肺炎、碳青霉烯管理局有关治疗成功率较低,高发展的阻力和低根除铜绿假单胞菌菌株。
有趣的是,尽管没有区别碳青霉烯抗生素和比较器对治疗成功,政府碳青霉烯的降低死亡率。这个悖论可以解释为各种可能性。首先,即使包含12个试验,有足够的能力来检测不同治疗成功的结果。其次,可能发生的误分类评估结果的调查人员执行相关的包含在目前的荟萃分析是另一种可能性。应该注意的是,10的12个相关的包括在分析非盲试验;有趣的是,在一个子集分析由包括只有试验方法学质量得分高(即。那些修改Jadad评分≥3)碳青霉烯之间没有差异被发现在死亡率和比较器。目前作者还强调,子集分析估计CE的成功治疗病人相关的64年- - - - - -68年,72年提供五个相关的死亡率数据69年,70年,73年- - - - - -75年没有这样的数据。在这两种subanalyses CE的成功治疗患者没有区别之间的研究方案;然而,碳青霉烯与更糟糕的治疗成功,虽然没有统计学意义,比subanalysis比较器没有提供相关的死亡率数据69年,70年,73年- - - - - -75年。第三,早期的评估测定治疗成功也可能导致误分类的结果。具体来说,评估治疗成功结束时发生在三个相关的治疗70年,72年,73年,3天4和1 - 4周后完成治疗66年,67年,71年,75年和五个64年,65年,68年,69年,74年分别相关。相反,死亡率评估完成后2 - 4周的治疗。最后,差异之间的不利影响发展组患者相比,虽然没有统计学意义,也可能导致观察到的死亡率的差异。
消灭病原体已被证明与改善临床结果和减少复发感染。它还有助于预防耐药病原体的出现和传播76年。目前的荟萃分析显示没有区别碳青霉烯抗生素和比较器的根除一个。baumannii,k .肺炎和金黄色葡萄球菌。相反,碳青霉烯与根除的减少有关P。绿脓杆菌氟喹诺酮类原料药和β-lactams相比。这就能解释下这个患者抗生素的临床成功铜绿假单胞菌偶然发生。
的倾向铜绿假单胞菌在治疗产生耐药性imipenem / cilastatin四个相关的报道66年,68年,69年,75年包含在目前的分析以及其他的研究77年,78年。这种倾向,减少相关表达式的外膜孔蛋白通道79年没有减少的同时使用氨基糖苷类在一项研究中77年不包括在目前的荟萃分析。imipenem / cilastatin阻力的发展铜绿假单胞菌菌株可以解释病原体根除越少,因此,降低患者的临床成功的抗生素铜绿假单胞菌偶然发生。不幸的是,目前的分析涉及的相关治疗meropenem没有提供数据关于meropenem阻力的发展铜绿假单胞菌。
总体而言,碳青霉烯似乎是安全的氟喹诺酮类原料药和β-lactams单独或结合氨基糖甙类。目前的荟萃分析没有展示任何癫痫的发病率增加carbapenems-treated患者与患者比较器。后者的结果可以解释为各种可能性。首先,碳青霉烯的知名convulsion-inducing潜力更常见患者中枢神经系统疾病或肾功能损害80年。这类患者被排除在多数(367年,72年,73年5)包含在目前的荟萃分析的研究报告数据的数量的患者经历了癫痫。其次,管理碳青霉烯的剂量低于4000 mg·天的极限−1和6000 mg·天−1分别为imipenem / cilastatin和meropenem,诱发癫痫发作81年。第三,大多数病人包括在目前的荟萃分析的相关报告数据在癫痫的发病率是机械通风。机械通气期间镇静可以防止碳青霉烯接受者convulsion-inducing效果。
目前的荟萃分析的主要限制是少数(只有三个65年- - - - - -67年12)提供的包括相关的数据关于肺炎的发病时间和耐多药(MDR)病原体的风险因素。缺乏这样的数据不允许评估是否meropenem imipenem总局/ cilastatin按照准则规定了ATS IDSA,消除他们在晚发性肺炎患者使用或MDR病原体的风险因素7。其他本研究的局限性,临床疗效评估在不同的日子中所包含的各种相关的分析和相关的非盲测。此外,只有试验发表在英语、法语和德语,关注non-neutropenic病人,被包括在内。最后,这些发现应该被发现的事实发表偏倚(使用的测试)的分析。
总之,尽管上述局限性,目前的荟萃分析的结果,主要是基于开放随机对照试验,表明碳青霉烯应该考虑可靠选择的经验治疗免疫活性的成年患者院内肺炎。然而,缺乏治疗患者的有效性铜绿假单胞菌院内肺炎和抗性的发展铜绿假单胞菌治疗期间与碳青霉烯耐药革兰氏阴性细菌的增加发病率的时代是重要的事实,应该限制他们使用特定的患者群体。
- 收到了2006年6月19日。
- 接受2006年9月8日。
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