摘要
我们评估了因甲氧西林耐药引起的社区获得性肺炎(CAP)患者的发病率、特征和结局的已发表数据金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。MRSA CAP的估计发病率为每10万人0.51-0.64例。
我们确定了74篇报道114例患者数据的文章。41%的患者报告有流感样症状。109例患者中59例(54.1%)肺炎得到改善;110例患者中死亡49例(44.5%)。住院时间分别为38.1±24.9天和8.3±11.7天。重症监护室(ICU)住院时间分别为18.9±13.6天和6.8±9.7天。76株携带Panton-Valentine白细胞素基因。
单因素分析显示,多器官功能衰竭(p<0.001)、白细胞减少(p<0.001)、进入ICU (p<0.001)、机械通气(p<0.001)、培养结果后使用氨基糖苷类药物(p<0.001)、休克(p = 0.001)、急性呼吸窘迫综合征(p = 0.001)、流感样症状(p = 0.008)、弥散性血管内凝血(p = 0.042)和皮疹(p = 0.04)是导致死亡的相关因素。
引起人体各器官感染的常见原因之一是金黄色葡萄球菌.它配备了各种毒力因子,除了破坏宿主防御的结构和诱导脓毒症综合征的毒素外,还促进了对宿主组织的粘附和入侵1.此外,金黄色葡萄球菌获得了促进对几种抗生素抗性的基因;到目前为止最重要的是mec抗甲氧西林和几乎所有β-内酰胺类药物的一种基因2.从临床角度看,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为皮肤和软组织感染的主要病原体,但侵入性感染也会发生2- - - - - -4.其中,医院性肺炎(NP)、医疗相关肺炎(HCAP)和社区获得性肺炎(CAP)因其发病率和死亡率而成为重要疾病5- - - - - -7.
NP/HCAP和CAP相关的菌株具有明显的特征。前者含有葡萄球菌盒式染色体SCCmecI-III型,后者包含SCCmec此外,社区获得性(CA) mrsa菌株对更多种类的抗生素敏感8,9.最后,像潘通-瓦伦丁白细胞素(PVL)这样的毒素在CA-MRSA菌株中被更频繁地鉴定出来。
尽管MRSA NP/HCAP的发病率已在多项研究中进行了评估10在美国,MRSA CAP的发病率尚不清楚8,9,11.金黄色葡萄球菌是文献报道的1-10% CAP病例的原因12- - - - - -14.研究描述患有金黄色葡萄球菌CAP只包括非常少量的MRSA病例15- - - - - -17.因此,我们试图系统地研究现有的证据,以确定MRSA CAP患者的发病率、特征和结局。
方法
文献检索
两名独立审稿人对PubMed和Scopus进行了系统检索。这两个术语的组合金黄色葡萄球菌“葡萄球菌”、“耐甲氧西林”、“社区获得性肺炎”、“肺炎”、“坏死性肺炎”、“败血症”和“中毒性休克综合征”被使用。我们还检索了相关研究的检索文章和综述论文的参考文献列表。时间限制设置为只包括1985年之后写的文章,当时报告了第一例CA- MRSA感染(1985年1月至2008年9月)。
研究选择和数据提取
可以包括所有报告MRSA CAP患者数据的文章(基于人群的研究、病例报告、病例系列、队列、病例对照研究、横断面、随机对照试验)。对以英语、法语、德语、意大利语、西班牙语、希腊语和斯堪的纳维亚语发表的文章设置了语言限制。纳入分层根据现有的数据金黄色葡萄球菌磁化率;在缺乏此类数据的情况下,研究被排除在分析之外。如果无法获得MRSA肺炎个体患者或患者组的临床、微生物学和结局数据,研究也被排除在综述之外。评估动物模型的研究不符合纳入条件。
随后,有关人口统计学、病史、CA-MRSA风险因素(与CA-MRSA定植或感染密切接触)的数据18,监禁19,20.,接触性运动21,22,最近服兵役23男性与男性发生性关系24,静脉注射毒品25- - - - - -27、蒸汽浴使用28,29目前感染前最近使用抗生素8)、疾病的严重程度和病程、抗生素的使用或重症监护病房(ICU)治疗的需要和/或感染的结果从研究中提取。住院不是纳入标准。可包括原发性和继发性CAP病例(来自其他感染部位的血源传播)。
定义
MRSA CAP是根据疾病控制和预防中心(CDC)的定义定义的。一例CA-MRSA被定义为与CAP相容的疾病,其中MRSA是在门诊环境中或入院后<48小时从痰或血液中培养出来的,且不存在以下保健风险因素:近期住院;手术;透析,或在长期护理机构住院<1年发病;以及永久性留置导管或经皮医疗器械30..此外,定义被扩大到包括基因分型数据(脉冲场凝胶电泳(PFGE),多位点序列分型或其他技术)提供群落菌株证据的病例。
CAP定义为基线胸片显示新的或进展性浸润,实变伴或不伴积液,并有以下四种体征和症状:咳嗽;有新的或恶化的化脓性痰产生;罗音和/或肺部实变征象;呼吸困难和/或低氧血症;发烧(≥38°C);呼吸频率≥20次·分钟−1;收缩压(< 90mmhg);心率≥120次·分钟−1;改变的精神状态;机械通风要求;白细胞(WBC)计数≥10,000个细胞·mm−3不成熟中性粒细胞≥15%;或白细胞减少(白细胞计数≤4500细胞·mm)−3).CAP的严重程度是基于每篇文章作者的观点或ICU治疗的需要。如果从血液或痰中恢复的分离物对经验方案中包括的至少一种抗生素敏感,则患者接受适当的初始抗生素治疗。
统计分析
将提取的数据转换为变量并进行相应的分析。数据用SPSS 15.0软件进行分析(SPPS公司,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。对于分类变量,使用卡方检验或Fisher's exact。对于连续变量,采用独立样本t检验。对于所有试验,双尾p值<0.05被认为有统计学意义。
结果
选择研究
图1⇓显示了系统综述中包括的筛选和选择研究的过程。最初的搜索结果显示总共有2602项研究。其中有1292本是1985年及以后出版的。按照纳入标准筛选后,检索出201篇文献进行详细评价。115例因图1所示原因被排除在外⇓.系统评价共纳入81项研究31- - - - - -111.其中三份报告提供了关于MRSA感染发生率的数据31- - - - - -33.其余研究提供了关于MRSA CAP患者的特征和结局的数据(71例报告和7个病例系列)。34- - - - - -111.
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/5/1148/F1.medium.gif)
被回顾研究的流程图。MSSA: methicillin-sensitive金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌);CAP:社区获得性肺炎;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌.#:大部分研究都在两个数据库中找到;¶:包括院内肺炎、抗菌药物对CAP的有效性、无MRSA CAP数据的CAP患者队列、CAP以外的社区获得性MRSA感染的研究。
MRSA CAP发病率
我们无法确定任何试图调查MRSA CAP发病率的研究。两篇综述报告称,MRSA CAP的流行病学和特征的证据尚不清楚,是从对MSSA(甲氧西林敏感)住院患者的研究中推断出来的金黄色葡萄球菌) CAP(同样稀缺)112,113.其中一位医生还评论说:“这应该归因于无并发症肺炎患者缺乏常规培养。”113.几项研究报告,抗肺炎球菌疫苗实施后,发病率链球菌引起的肺炎CAP降低与MRSA CAP同时增加,特别是在合并胸腔积液的病例中114- - - - - -116.因此,葡萄球菌感染的增加,主要是由MRSA感染的增加引起的,已被证实117,118.
然而,我们发现一些研究报告了CA-MRSA感染的发病率,也包括MRSA CAP患者et al。31据报道,CA-MRSA感染的年发病率(基于巴尔的摩(MD,美国)和亚特兰大(GA,美国)的基于人群的监测,以及明尼苏达州(美国)12家医院的医院实验室哨点监测,2001年至2002年)在亚特兰大为25.7例/ 10万,巴尔的摩为18.0例/ 10万。在这两个地区,2岁以下患者的发病率高于2岁以上患者。在亚特兰大,黑人的发病率也高于白人。CAP在亚特兰大和巴尔的摩分别占这些病例的2%和3%,估计发病率分别为每10万人0.51例和每10万人0.54例。关于MRSA CAP患者的临床和结局数据尚不清楚。
Klevenset al。32还报告了CA-MRSA感染的发生率(基于2004年7月至2005年12月参与活性细菌核心监测的9个地点的基于人群的监测)为每10万人4.6例。发病率因年龄组而异。2-17岁年龄组发病率较低(中位数0.7 / 10万例),35-64岁年龄组发病率较高(中位数6.5 / 10万例),65岁年龄组发病率较高(中位数8.9 / 10万例)。CAP占CA-MRSA感染的14.0%,估计发病率为每10万例0.64例。CA-MRSA感染患者的死亡率为每10万人0.5例。未报告MRSA CAP的相应数字。然而,据报道,感染性休克(55.6%)和肺炎(32.4%)患者的总死亡率高于其他CA-MRSA相关感染(6.2-19.3%)患者。
最后,2002年至2003年在美国医院进行的一项调查,包括2200名培养阳性的需要住院的CAP患者,报告MRSA导致了8.9%的所有病例和34.8%的葡萄球菌性CAP33;这些患者的特征和结局未被报道。同一项研究报告称金黄色葡萄球菌占25.5%的病例,是主要病原体,其次是铜绿假单胞菌(17.1%),这一数字与医院和呼吸机相关肺炎的报告数字相似。
MRSA CAP病例报告
检索了114例患者的数据34- - - - - -104;110例患者的结局数据可用。23例患者继发于其他感染。这些患者的人口学和临床特征及结局见表1⇓(并非所有患者的数据都可用)。
均值±sdMRSA CAP患者的中位年龄(范围)分别为25.5±20.3岁和21(0-83岁)岁。109例患者中有75例(69%)年龄<35岁,59%为男性。报告了32例患者CA-MRSA定植的危险因素。
流感样疾病和记录在案的流感感染分别在41%和21%的患者中报告。呼吸急促是最常见的症状(92%),其次是发热(89%)、休克(56%)、咳嗽(58%)、咯血(29%)、胸痛(19%)、胃肠道症状(18%)、皮疹(15%)和意识模糊(13%)。所有报告的患者都已入院。入院原因见表1⇑.99例患者中有85例(86%)被认为肺炎严重。
实验室检查结果在这些病例报告中不一致。26例(45%)患者报告白细胞减少,21例(68%)患者报告血小板减少。肝肾功能测试,以及动脉氧饱和度或血气分析,很少有报道。
大多数患者(92例患者中69例(75%))在发病时或随后几天出现多叶实变或双侧肺浸润。33例(34%)患者出现胸腔积液,包括脓胸。计算机断层扫描和肺活检显示66例患者中51例(77%)有坏死性肺炎的证据。
除了两名可获得数据的患者外,所有患者在入院后数小时内接受了抗生素治疗;14例患者入院前接受抗生素治疗。79例患者中37例(47%)使用了适当的抗生素。68例患者中有42例(62%)需要改变抗生素方案,这反映了不适当的治疗和治疗失败。除了死亡患者的氨基糖苷类药物外,死亡患者和存活患者的抗生素给药情况无差异(p<0.001)。
大多数患者需要ICU护理(102例患者中78例(76.5%))。49例(65%)患者循环衰竭需要肌力支持,55例(67%)患者呼吸支持需要机械通气。其他辅助治疗包括体外膜氧合,皮质类固醇,活化蛋白C,注射。免疫球蛋白,胸腔积液或脓胸的手术引流和肝素。
35例(44%)患者出现多器官功能衰竭,19例(23.5%)患者出现急性呼吸窘迫综合征。其他并发症包括气胸和气囊肿、深静脉血栓形成、酸中毒、弥散性血管内凝血、指状坏死、脓肿形成、Waterhouse-Friederichsen综合征、继发性医院感染、脓毒性栓塞引起的脑梗死、心律失常或心脏骤停。
110例患者的结局数据可用。表2⇓根据年龄和结局总结纳入的患者。61例患者肺炎得到改善;死亡49人(44.5%)。发病至死亡和入院至死亡的中位时间分别为8(3 - 47)天和3(1-51)天。所有患者的中位住院时间为10天(1-108天);相应的ICU天数为3.5天(1 ~ 42天)。
单因素分析显示,多器官功能衰竭(p<0.001)、白细胞减少(p<0.001)、进入ICU (p<0.001)、机械通气(p<0.001)、培养结果后使用氨基糖苷类药物(p<0.001)、休克(p = 0.001)、急性呼吸窘迫综合征(p = 0.001)、流感样症状(p = 0.008)、弥散性血管内凝血(p = 0.042)和皮疹(p = 0.04)是导致死亡的相关因素。然而,继发性CAP (p = 0.013)、胸腔积液(p = 0.008)、胸痛(p = 0.043)和体外膜氧合(p = 0.02)与生存率相关。一个只包括2005年及以后发表的文章的子集分析得出了相似的结果,但有一些差异。在这项分析中,胸痛(p = 0.144)和皮疹(p = 0.111)与死亡无关,而血小板减少症与死亡有关(p = 0.043)。
毒素携带的数据主要为PVL(76株),而其他毒素的数据很少报道。有37株菌株PFGE分型数据。USA 300是最常见的类型(37株中有26株),其次是昆士兰克隆(37株中有9株)。所有PFGE型菌株均为PVL阳性。检出SCC 35株mecIV型和4株含有SCCmec关于其他分子分型技术分类的数据没有定期报道。大多数分离株仅对唑西林或甲氧西林耐药;对大环内酯类和氟喹诺酮类药物的耐药也有报道,而对克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和夫西地酸的耐药很少。对利奈唑胺和万古霉素均无耐药。
MRSA CAP病例系列
已出版7个病例系列105- - - - - -111.这些病例系列中报告的患者的特征和结局见表3⇓.共有98例MRSA CAP患者被纳入这些系列。其中,52%的患者为男性,31%(有数据可查)有CA-MRSA的危险因素。57%的患者出现流感样症状;38%的人经培养或血清学检查发现流感感染。61%的患者报告影像学或尸检结果为坏死性肺炎。所有未死于急诊科或转院期间的患者均入院,其中85%需要ICU治疗。不同研究的住院时间不同,但一般而言,中位住院时间延长(>为13天)。最后,总死亡率为39%;关于MRSA CAP导致的死亡率的数据没有。
最大的队列包括51例原发性葡萄球菌CAP患者105.该队列包括主动提交给CDC的病例报告,并要求参与美国传染病学会(IDSA)新发感染网络调查的传染病专家提供病例报告。的识别金黄色葡萄球菌采用Staphaurex乳胶凝集试验、过氧化氢酶和凝固酶生产。所有可用分离株均进行PFGE分型;通过PCR试验验证毒素产生。47例培养阳性金黄色葡萄球菌(从呼吸道分泌物(60%)、血液(38%)、胸膜液(23%)和肺组织(9%)中分离出来),另有4名患者呈阳性金黄色葡萄球菌尸检和病理免疫组化结果;其中37株为MRSA。在可供进一步分析的17株MRSA菌株中,16株为PVL阳性,属于USA 300 PFGE型。剩下的分离物是PVL阴性的USA100菌株,这种模式在医院获得性感染中最常见。
MRSA CAP患者的特征未单独报道。然而,据报道,43%的MRSA患者和100%的MSSA患者采用了适当的经验性治疗。本研究的一个有趣发现是,经验性抗生素治疗在死亡患者中开始的时间比存活患者早(中位数为2与5天)。此外,流感阳性患者的中位住院时间比流感阴性患者短(16与8.5天)。多变量分析显示白细胞减少与死亡相关。Kallenet al。105强调他们的研究的局限性在于其回顾性设计,仅报告更严重病例的可能性,隔离金黄色葡萄球菌主要来自于痰标本,增加了纳入简单定植患者的可能性金黄色葡萄球菌收集先前或同时感染流感的数据也很困难。
其余的描述性病例系列仅包括少量患者(从5到12例)。106- - - - - -111.因此,不能从个别研究中得出强有力的结论。图2⇓摘要MRSA CAP的年度报告。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/5/1148/F2.medium.gif)
甲氧西林耐药年度报告摘要金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)病例。烧嘴句子:MRSA总数;▪MRSA潘顿-瓦伦丁白细胞素(PVL)阳性。
讨论
缺乏关于MRSA CAP的研究。有限的现有数据表明,MRSA不应被认为是CAP的常见原因。其估计发病率为每10万人中0.51-0.64例,而1991年CAP发病率为每10万人中266.8例,2004-2005年为每10万人中198例119,120.然而,研究表明,MRSA CAP的发病率可能正在上升,特别是在合并胸腔积液的病例中114- - - - - -116.最令人担忧的发现来自一项研究,该研究显示,在CAP培养阳性的住院患者中,感染率为8.9%33.如果这些发现在其他研究中得到验证,应考虑修改CAP治疗指南,将MRSA纳入经验方案,至少对那些需要住院治疗的人来说是这样的121.
发表的数据还表明,MRSA CAP是一种严重的疾病。个别病例系列的死亡率105- - - - - -111在病例报告中死亡率为20-60%34- - - - - -104是44.5%。CAP患者的估计总死亡率为5-9%;重症CAP患者的相应数字为9-27%122.此外,在这些报告中,大多数MRSA CAP患者需要ICU治疗。从出现症状或诊断为肺炎到死亡的短时间内提供了支持严重疾病概念的进一步证据。然而,由于大多数已发表的研究是病例报告或小病例系列,而报道严重疾病的系列更有可能被发表,这一发现可能不能反映疾病的真实负担。
文献报道的患者的主要特征是肺炎的严重程度。重症CAP的病因多种多样。因此,肺炎的严重程度与MRSA无关。然而,严重的CAP和年轻的结合可能是指向MRSA(或MRSA)的线索金黄色葡萄球菌)感染。最后,尽管在我们的研究中只有32.5%的患者存在MRSA感染,但医生应寻求识别MRSA感染的危险因素。这些,加上IDSA关于既往流感感染的建议和无误吸危险因素的空腔病变胸片,应促使医生怀疑MRSA是肺炎的病原体。
很少有患者接受适当的初始抗生素治疗,这表明医生不认为MRSA是CAP的常见原因。在两项报告MRSA感染发生率的研究中,MRSA CAP的低发生率可能支持这一观点31,32.虽然已发表的指南支持在严重CAP病例中使用万古霉素或利奈唑胺,以扩大抗生素的覆盖范围121在美国,医生似乎没有遵守这些指南,因为在大多数情况下,只有在MRSA被分离出来或最近在同一家医院遇到类似病例时,才会使用这些抗生素。然而,适当的抗生素覆盖与这些病例的预后改善无关。入院后4小时内适当的初始抗生素治疗和早期抗生素给药与CAP患者更好的预后相关123,124.在我们的研究中,关于抗生素给药时间的数据是不可用的。此外,患者在症状出现后住院4-5天,这一事实可能限制了适当治疗的价值。此外,纳入的患者大多有严重的CAP;在这种情况下,抗生素或辅助治疗对感染结果的影响更大,这是有争议的125.另一个应该强调的问题是,目前的研究可能不足以显示适当治疗的真正价值。最后但并非最不重要的是,医生应该考虑毒素的产生和调节(本研究主要是PVL)在葡萄球菌感染结果中的作用。
适当的问题与对于MRSA CAP的最佳治疗方法还没有研究。万古霉素和利奈唑胺目前被认为是治疗MRSA肺炎最合适的治疗方案121.在HAP的回顾性分析中,利奈唑胺已被证明比万古霉素更有效126但一项荟萃分析并没有证实这一结果127.此外,利奈唑胺与较少的毒素释放有关128.CA-MRSA目前对氟喹诺酮类、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、利福平和可能的大环内酯类药物敏感。新的抗菌剂,如替加环素、头孢双胍和新的脂糖肽的有效性尚未在MRSA CAP中进行评估。关于MRSA CAP治疗方案的比较试验尚不存在。
一个有趣的发现是,流感样症状经常出现,并在诊断为CAP之前不久开始出现。没有患者报告流感感染后典型的CAP双期疾病。除了现有流感检测的低敏感性和医生相对较少使用这些检测外,这可能导致双重影响:MRSA CAP与流感有相似的症状(至少在开始时),或者两种感染同时发生。最后,MRSA CAP可被认为是流感的并发症。
PVL在MRSA CAP结果中的作用在本研究中无法确定,因为没有PVL阴性菌株患者的数据。尽管PVL在人类葡萄球菌疾病的发展和结局中的作用仍有争议,但最近的小鼠模型表明PVL在肺炎的发展和结局中起着重要作用129.本研究还表明,PVL阳性菌株的毒力因其他毒素的存在而增强,特别是葡萄球菌蛋白a。此外,PVL基因的存在上调了几个编码蛋白质的基因,这些基因被称为识别粘附基质分子的微生物表面成分,导致组织粘附和定殖增强,从而促进了PVL阳性菌株的毒力。
总之,有限的证据表明,MRSA CAP似乎是一种罕见的感染。然而,有数据表明,在过去几年中,MRSA感染的发病率有所增加。大多数已发表的病例涉及严重疾病,并与显著的死亡率相关。医生应在严重CAP患者的可能病原体中更频繁地考虑MRSA。需要进一步的基于人群的研究来确定MRSA CAP的真实负担以及抗生素和其他辅助治疗的作用。
权益声明书
没有宣布。
脚注
编辑评论见1013页。
- 收到了2009年3月12日。
- 接受2009年6月5日。
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