文摘
背景提供系统性炎症的主要动力是2019年严重的冠状病毒疾病死亡率(COVID-19)肺炎。目前支持任何糖皮质激素的7-10-day课程相当于地塞米松6毫克每日。比较的随机对照试验(RCT)高剂量和长期的干预是缺乏。
方法我们进行了一项多中心、非盲个随机对照试验研究甲基强的松龙80毫克作为8天的连续每日输液缓慢逐渐减少与地塞米松6毫克每天一次长达10天在成人患者COVID-19肺炎需要氧气或无创呼吸支持。主要结果是28天减少死亡率。二次结果机械ventilation-free天28天,需要重症监护病房(ICU)转诊,住院的长度,需要气管造口术,和c反应蛋白(CRP)水平变化,动脉氧张力/吸入氧气分数(PaO2/FIO2世界卫生组织)比和临床发展规模在3天,7和14。
结果677年随机患者包括在内。结果报告为甲基强的松龙(n = 337)与地塞米松(n = 340)。28天,死亡率没有显著差异(35 (10.4%)与41 (12.1%);p = 0.49)和平均机械ventilation-free天(中位数(四分位范围(差))23 (14)与24(16)天;p = 0.49)。加护病房转诊是必要的在41个(12.2%)与45 (13.2%)(p = 0.68)和气管造口术8例(2.4%)与9 (2.6%)(p = 0.82)。幸存者在甲基强的松龙组需要一个时间值(差)住院(15 (11)与14(11)天;p = 0.005)和有经验的c反应蛋白水平有所改善,但不是PaO2/FIO2比,在天7和14。没有差异,在指定的跨度为疾病进展。
结论长时间、高剂量甲基强的松龙不会降低死亡率在28天相比传统地塞米松COVID-19肺炎。
文摘
令人兴奋的甲基强的松龙没有显示严重COVID-19肺炎的主要优势传统的地塞米松,确认长期有利的药物类效果,低剂量的糖皮质激素假设目前的指导方针https://bit.ly/3zxSwMn
介绍
很大比例的冠状病毒疾病2019例(COVID-19)经验严重肺炎导致急性呼吸呼吸困难需要补充氧气和机械通风。总死亡率接近40%的病人接受侵入性机械通气(IMV) [1]。糖皮质激素治疗相关的干预COVID-19肺炎(最高的死亡率降低2]。经济复苏的随机对照试验(RCT)第一次证明了地塞米松的功效每天一次长达10天,在那些接受机械通气的影响更大(−36%)比氧气(−18%)(1]。其他几个相关的确认的理由使用糖皮质激素严重COVID-19肺炎(3]。目前支持任何糖皮质激素的7-10-day课程相当于地塞米松6毫克每日(如。氢化可的松50毫克每8小时)在严重COVID-19 [4,5]。然而,缺乏详细的迹象比糖皮质激素分子和政府安排了异构处理协议和误解的结果(3]。
糖皮质激素发挥其影响绑定到糖皮质激素受体α(GRα),但不同的化合物具有不同的药理特性(6]。在急性呼吸窘迫综合征临床疗效取决于暴露于糖皮质激素的大小和持续时间,包括基因组和nongenomic效应(7,8]。理论上,最佳的结果是可实现的,最初丸到达close-to-maximal GRα饱和,紧随其后的是长期低剂量注入来维持高水平的响应和一段dose-tapering有利于恢复生理肾上腺轴(8]。根据这些原则,2017学会危重病医学/重症监护医学的欧洲社会共识的诊断和管理关键的疾病皮质类固醇不足提出了一种协议涉及丸后连续注入80毫克甲基强的松龙(9]。相同的协议已被证明安全有效的降低死亡率和IMV期间患者受到严重COVID-19肺炎(10]。然而,目前有可怜的证据的一个糖皮质激素协议的优越性。事实上,两个相关的报道和甲基强的松龙与地塞米松在COVID-19相比,更好的结果,但他们的结果是差generalisable [11,12]。此外,分子靶向性科学研究支持的理论优势,甲基强的松龙(13]。
缺乏比较研究长期低剂量糖皮质激素促使我们执行一个随机对照试验比较甲基强的松龙80毫克丸紧随其后的80毫克每日连续注入8天之后,缓慢逐渐减少与地塞米松6毫克每天一次长达10天COVID-19肺炎需要氧气或无创呼吸支持。
方法
试验设计,设置和参与者
这是一个多中心、非盲个随机对照试验(两个平行的手臂,分配比例1:1)在26日进行的意大利中心包括内科单位,和呼吸道传染病单位,急诊医学部门高度依赖单位。这项研究是在注册ClinicalTrials.gov(NCT04636671),国家伦理委员会批准的(2020-006054-43)和意大利药品机构(AIFA)。协议和审判行为遵守赫尔辛基宣言,国际协调理事会E6为良好的临床实践指南和欧洲的法规。
入选标准是:1)能够理解并签署书面知情同意;2)实时pcr阳性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)至少一个上呼吸道拭子或支气管肺泡灌洗;3)动脉氧张力(PaO2)≤60毫米汞柱或外围血氧饱和度(年代阿宝2)≤90%,或在高速流鼻插管(HFNC),持续气道正压(CPAP)或无创通气(18);4)年龄≥18年。排除标准:1)要求IMV;2)心脏衰竭是急性呼吸衰竭的主要原因;3)长期氧或家庭机械通气;4)失代偿肝硬化;5)免疫抑制(即。癌症治疗下,post-organ移植,艾滋病毒阳性或免疫抑制剂治疗);6)在慢性类固醇治疗或其他immunomodulant疗法;7)透析依赖;8)神经退行性条件;9)痴呆或失代偿性的精神障碍;10)四肢瘫痪或偏瘫或四肢瘫痪/轻偏瘫;11)保险卡秩序;12)使用任何其他的试验性药物COVID-19治疗;或13)其他条件,研究者认为可能明显影响患者的干预能力遵守协议。
干预措施
所有患者符合入学标准随机下面的治疗方案之一。臂1(甲基强的松龙):1天,负荷剂量甲基强的松龙80 mg在30分钟进行静脉注射,紧随其后的是一个连续每日在240毫升生理盐水注入80毫克每小时10毫升8天。从9天及以后:1)如果病人没有插管和PaO2/FIO2> 200毫米汞柱,是锥形甲基强的松龙治疗20毫克注射。在30分钟为3天,每天三次,然后20毫克注射。连续3天,每天两次然后20毫克注射。每天一次2天,然后16毫克每个操作系统每天一次2天,然后8毫克订单。每天一次2天,然后4毫克订单。每天一次2天;2)如果病人需要IMV或PaO2/FIO2和至少5而言不啻是≤200毫米汞柱吗2O CPAP,注入甲基强的松龙在240毫升生理盐水80毫克每小时10毫升是一直持续到PaO2/FIO2达到> 200毫米汞柱,然后是锥形的1。臂2(地塞米松):地塞米松6毫克注射。在30分钟或订单。从第一天到第十天或者直到出院(如果早)。补充图S1总结了治疗计划在两个手臂。病人在两个学习小组获得相同标准的护理,包括和合,IMV,体外膜氧合、抗生素、抗病毒药物、升压、肾脏替代治疗、抗凝根据临床需要。
结果测量
主要终点是死亡比例在28天。二级终端包括:1)从机械通气天数免费(箴或IMV)研究28天;2)比例的患者需要进入重症监护室(ICU);3)幸存者之间的住院天数;4)需要气管造口术的患者的比例;5)c反应蛋白水平(c反应蛋白;mg·L−13)研究天,7和14;6)PaO2/FIO2比(毫米汞柱)在学习3天,7和14;和7)世界卫生组织(世卫组织)临床发展规模研究天3、7和14 (14]。
随机和数据收集
生成的随机列表是研究统计学家占据14.2版(美国StataCorp、大学城、TX)使用可变大小的2块,4或6以随机的顺序。搬运工的列表实现随机模块允许集中分配的病人通过搬运工平台嵌入在web托管设施,获得分配隐藏。电子病例报告形式是收集所有相关的信息。在每个参与中心,一个分配调查员曾获得随机的平台负责和数据条目。三个独立的医生检查数据。
统计方法
这个试验的目的是作为一个连续的个随机对照试验和两个临时的分析,选取样本大小重新计算和停止规则早期疗效或无用(O 'Brien-Fleming设计)。实验假说是,甲基强的松龙治疗会改善生存28天的77%臂臂1 2 87%(10%风险差异)。如果这个假设是正确的,该研究将有一个反面α误差< 0.025和整体实力> 90%使用确切概率法,与200年和680年之间的样本大小不同的参与者根据观察到的效应在试验在每个阶段(见样例补充材料详情)。实际的样本大小是680例。690名患者列表生成随机的不符合条件的患者。
数据被描述使用绝对和相对频率(百分比)或位置指数(均值或中位数)和相对色散指数(标准差或四分位范围(差),根据变量的类型和分布。优势比和相对计算95%置信区间。数值变量组间的差异计算使用t检验或Wilcoxon rank-sum测试。学习小组关于分类和二分变量之间的差异进行评估与卡方测试或确切概率法,是合适的。时间在全因死亡风险之日起计算研究招生死亡日期,出院或28天,哪个是第一位的。风平浪静的概率估计评估kaplan - meier方法和组间差异的生存率较。指定子群分析是由呼吸障碍的严重程度在随机(PaO2/FIO2< 200 > 200毫米汞柱)和呼吸支持的水平需要随机(低流量氧气疗法,HFNC或NIV)。可用CRP的变化进行了案例分析PaO2/FIO2随着时间的推移水平。多变量逻辑回归是用来调整失衡的两个胳膊和可能的混杂因素。所有测试都是两面的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。根据意向处理原则进行了分析,但灵敏度按方案subanalyses被执行。
结果
病人
690年病人的随机从2021年4月14日到2022年5月4日,677名患者都有资格接受研究治疗方法之一,而13被排除在外,因为他们错误地参与试验尽管会议排除标准。其中677名患者,337收到甲强龙和340收到了地塞米松(图1)。
据报告发现甲基强的松龙与地塞米松。两组有类似的基线特征(表1),除了一个较低的值(差)PaO2/FIO2甲基强的松龙组的比例(178.6 (135.0)与202(130.9)毫米汞柱)。因此,更多的病人相比,甲基强的松龙组接受HFNC低流量氧气治疗,在随机和合。分析包含在所有患者接受了至少一个剂量的分配治疗。中位数(差)糖皮质激素治疗的持续时间是20.0 (6.2)与9.0(4.0)天。类似的患者数量(58例(17.2%)与54 (15.9%);p = 0.64)不符合指定的协议,具体为:1)早些时候中止由于不良事件(4 (1.2%)与0 (0.0%));2)早些时候中止由于医生的决定(35 (10.4%)与20 (5.8%));3)切换到其他部门(10 (3.0%)与10 (2.9%));和4)治疗剂量或增加持续时间由于临床恶化(9 (2.7%)与24 (7.1%))。患者符合分配协议(279 (82.8%)与286(84.1%))被包含在按方案分析。病人的数量要求要么和合(205 (60.8%)与204例(60%);p = 0.82)或IMV(32例(9.5%)与33 (9.7%);p = 0.93), 28天并没有不同。伴随药物的使用是相似的两组之间(补充表S1)。
主要的结果
死亡率在28天(表2)没有显著不同群体之间在意向处理分析(35 (10.4%)与41 (12.1%);p = 0.49)或按方案分析(24 (7.1%)与19 (5.6%);p = 0.38)。死亡率在60天也是类似的团体之间,虽然它不是一个指定的结果。图2显示了生存概率的kaplan meier曲线在28岁,60天。我们观察到没有区别的主要终点即使分层呼吸障碍的严重程度或呼吸支持收到了在随机的类型(表3)。这些结果没有显著改变当其他变量(如。基线PaO2/FIO2,糖皮质激素使用随机之前,疫苗接种地位和年龄)包含在逻辑回归模型。
二次结果
二次结果结果总结表4。中位数(差)机械ventilation-free天28天相似(23.0 (14.0)与24.0(16.0)天;p = 0.49),以及被IMV-free天28天(28.0 (0.0)与28.0(0.0)天;p = 0.92)。这些结果并没有显著的变化按方案分析和分层后基线严重程度(补充表S2)。需要安排一个ICU的患者的数量相当(41 (12.2%)与45 (13.2%);p = 0.68),但显著低于甲基强的松龙组根据按方案分析(7 (2.1%)与19 (5.6%);p = 0.02)。在分层分析(补充表S3),统计学意义只有在病人的子群PaO2/FIO2在随机< 200毫米汞柱。幸存者在甲基强的松龙组需要一个时间值(差)住院期间(15.0 (11.0)与14.0(11.0)天;p = 0.005),确认按方案分析(15.0 (10.0)与13.0(10.0)天;p = 0.001)。然而,这个结果仅仅是一致的不太严重的患者呼吸道参与(即。那些有PaO2/FIO2≥200毫米汞柱,仅需要氧气,但不是HFNC在随机和18)(补充表S4)。没有观察到的差异之间需要气管造口术组(8 (2.4%)与9(2.6%)的患者;p = 0.82)。中值(差)的c反应蛋白水平显著低于甲基强的松龙组在7天(8.6 (21.9)与12.4 (28.9)mg·L−1;p = 0.006)和14天(5.0 (21.8)与11.5 (36.2)mg·L−1;p = 0.0001),但在第三天(补充图S2)。中值没有明显差异PaO2/FIO2比在3天,7和14 (补充图S2)。两组患者的变化不显著临床发展规模在3天,7和14 (补充表S5和S6)。
不良事件
详细的补充表S7和S8组间没有差异,研究治疗相关的不良事件的发生(147 (43.6%)与126例(37.0%);p = 0.08)或任何类型的住院并发症(169 (50.1%)与158例(46.5%);p = 0.36)。最常见的不良事件是高血糖症(113 (33.5%)与93例(27.4%);p = 0.15)。在四种情况下,治疗中断是由于不良事件报告为搅拌(2例),高血糖症和胃肠道出血。没有报告研究治疗相关的严重不良反应。
讨论
在我们的研究中没有统计上显著的差异在28天死亡率之间的病人受SARS-CoV-2-related用甲基强的松龙治疗和使用地塞米松治疗肺炎。而机械通气时间和IMV团体之间的相似,甲基强的松龙组的患者PaO2/FIO2< 200毫米汞柱在随机分配治疗协议完成了ICU住院率低。相反,地塞米松组的患者少严重呼吸道参与在随机平均住院时间更短。甲基强的松龙与显著降低CRP在天7和14。以前相关的数据更快降低CRP后1年死亡率较低严重肺炎和败血症15,16),有证据表明,持续升高的CRP和需要入住ICU的发展是独立的风险因素post-COVID条件,在这个试验没有指征(17,18]。治疗方案都是同样安全我们观察到类似的不良事件的发生率,没有严重的不良反应,与以前的数据一致19,20.]。
到目前为止,两个小相关而COVID-19甲基强的松龙和地塞米松。这两项研究调查一个甲基强的松龙丸2 mg·公斤−1连续5天每天1 mg·公斤紧随其后−1每天的5天与地塞米松6毫克每日10天(11,12]。显著降低死亡率只有研究中观察到的年代ae等。(12)(n = 414),其中包括机械通气患者选择性。这包含标准可以解释不一致的结果与我们的研究。的确,有强有力的证据之间的比例的糖皮质激素病人需要机械通气而不是其他低强度呼吸支持模式(3]。机械通气的时间在这两项研究甲基强的松龙组的低,而Ranjbar等。(11)(n = 86)还发现显著减少住院的长度。
最近的一个随机对照试验没有发现的好处1 g甲基强的松龙丸连续3天与安慰剂除了地塞米松6毫克每日10天住院期间也在生存21]。尽管这个研究设计与我们没有可比性,脉冲大剂量甲基强的松龙已经证明是有害的(8]。
我们的结果也同时整合与COVID类固醇2试验[22T)和最近一个随机对照试验aboadaet al。(23在更高的效果与低剂量的地塞米松临床恶化。
我们认为有两个主要原因潜在的长期住院患者中甲基强的松龙在我们的研究中。首先,甲基强的松龙协议更为扩展政府计划由于基于临床反应和两种滴定注射。降级的阶段。事实上,住院的微分长度是更大的在完成分配的治疗的患者(表4)。第二,甲基强的松龙组的患者遭受更严重的呼吸道参与随机。此外,我们观察到一个成反比趋势之间的呼吸状态的严重程度在基线和住院期间的差异之间的团体,这是符合可能更高效益的甲基强的松龙治疗最严重的子组。
一个主要发现是入住ICU甲基强的松龙组的发病率越低,在患者达到统计学意义PaO2/FIO2< 200毫米汞柱在随机和完成分配的治疗协议。这可能是显然不整合与类似免费天数IMV组之间在28天;然而,重要的是要注意到,这是一项多中心研究涉及不同类型的医院单位,并不是所有人都能够提供机械通风。在几个中心,因此,患者恶化被转移到加护病房无论IMV的必要性。美狄亚试验实施提供一个快速评估的潜在好处令人鼓舞的甲基强的松龙协议在广泛使用地塞米松管理计划。非盲设计最适合本研究的目的,因为它也是接受从先前的报道在相似的环境中3]。然而,一个主要的限制与研究设计本身。事实上,我们计算样本量假说与地塞米松治疗的患者死亡率23%。虽然这数据外推从以前的文献,主要从经济复苏试验,实际的28天地塞米松组的死亡率减半(12.1%)是由于不同的流行时期,不同的病毒株,越来越更好的知识COVID-19及其管理。出于这个原因,临时没有进行分析,我们认为有必要达到最高的预先计划好的样本大小。然而,很可能高估的整体死亡率的相关性,主要结果之间的亲密协议结果两组。尽管使用相同的标准在26日参与中心,它是可能的,一些中心经验丰富的内部协议的差异,限制在加护病房床位的可用性或延迟在机械通风由于变量的起始压力医院在不同的大流行时期。补充图S3显示每月登记病人的数量和相应的意大利新COVID-19病例的发生率。
进一步限制属于糖皮质激素的使用在家里护理,这是禁忌当时这个试验设计,但在接下来的几个月变得越来越频繁24]。这不是一个预定的排除标准,剂量,类型及糖皮质激素治疗记录,时间和平均累积prednisone-equivalent剂量计算随机之前,发现组(之间没有差异表1)。接种疫苗的患者的比例在我们的研究中是低于一般人群在同一时间内。然而,整合文献报道住院患者受到中度到重度COVID-19,我们没有发现差异组死亡率在接种疫苗和nonvaccinated25]。最后一个潜在的限制与可预测性的随机块随机可能结果的列表。为了避免这种情况,不同大小块被用于一个随机的顺序。
总之,一个协议的令人兴奋的、长期高剂量甲基强的松龙没有显示主要优势在传统地塞米松COVID-19肺炎,确定有利的药物类效果的长期低剂量的糖皮质激素假定当前的指导方针。
补充材料
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确认
美狄亚协作小组的成员:格洛丽亚玛丽亚Citton,会Lapadula, Chiara Bozzi斯特凡诺射手,里卡多。Pozzan, Alessia乔凡娜Andrisano,穆罕默德贾比尔,马可·玛丽莉莉安娜Trotta, Lucrezia Mondini, Mariangela巴比里,卢卡。另,Caterina Antonaglia, Sara柔和地,Chiara Torregiani Tjaša Bogatec (Cattinara肺学,大学医院,的里雅斯特,意大利);安德里亚·Baccelli会Nalesso,贝雅特丽齐,斯特凡诺Pavesi(部门健康科学——意大利达久的研究在米兰,呼吸单位助理桑蒂保罗e卡洛,米兰,意大利);玛丽亚Pia Foschino巴巴罗,安东内拉·朱利亚尼·拉斯泰利(医疗和外科科学大学的福贾,亲自到Riuniti,福贾,意大利);Claudia Ravaglia Venerino Poletti(呼吸和胸腔疾病,GB Morgagni医院,Forli,意大利);拉斐尔Scala,卢卡Guidelli,尼可莱塔Golfi(肺学和呼吸重症监护室,美国Donato医院,阿雷佐,意大利);安德里亚·Vianello Alessia阿喀琉斯(呼吸系统病理生理学和重症监护,大学城医院,帕多瓦,意大利);保罗Lucernoni,安娜塔里亚Gaccione(肺学部门,维托里奥威尼托医院,意大利);米凯拉Romagnoli Alessia Fraccaro,尼古拉Malacchini(肺单元、特雷维索医院、意大利);马里奥•Malerba贝雅特丽齐Ragnoli(大学转化医学部门东部山前,诺瓦拉,意大利);亚历山德罗Sanduzzi Zamparelli, Marialuisa Bocchino (Dipartimento di Pneumologia Ospedale di Alta Specializzazione“V。 Monaldi”, Università “Federico II” di Napoli, Naples, Italy); Francesco Blasi, Maura Spotti, Carmen Miele, Federica Piedepalumbo, Ivan Barone (Respiratory Unit and Cystic Fibrosis Adult Center, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy); Stefano Baglioni, Meridiana Dodaj (Pneumology Department, Perugia Hospital, Perugia, Italy); Cosimo Franco, Francesco Andrani, Angelo Mangia, Annalisa Mancini (Emergency Department, Pneumology Unit, “Guglielmo da Saliceto” Hospital, Piacenza, Italy); Laura Carrozzi, Annalisa Rafanelli, Elisabetta Casto (Pulmonary Unit, Cardio-Thoracic and Vascular Department, University Hospital of Pisa, Italy); Paola Rogliani, Josuel Ora (Unit of Respiratory Medicine, Department of Experimental Medicine, University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy); Giovanna Elisiana Carpagnano, Valentina Di Lecce (Institute of Respiratory Disease, Department of Basic Medical Sciences, Neuroscience and Sense Organs, University of Bari “Aldo Moro”, Bari, Italy); Mario Tamburrini, Alberto Papi, Marco Contoli (Respiratory Unit, Emergency Department, University Hospital, Ferrara, Italy); Roberto Luzzati, Marta Zatta, Stefano Di Bella (Infectious Diseases Unit, Ospedale Maggiore, University Hospital of Trieste, Trieste, Italy); Emanuela Caraffa (Clinical and Research Department for Infectious Diseases, Severe and Immune depression-Associated Infections Unit, National Institute for Infectious Diseases L. Spallanzani IRCCS, Rome, Italy); Daniela Francisci, Andrea Tosti, Carlo Pallotto (Clinical Infectious Diseases, University of Perugia, Perugia, Italy); Francesco Giuseppe De Rosa, Alessio Pecori, Marta Franceschini, Massimiliano Carlin (Department of Medical Sciences, Infectious Diseases, University of Turin and Città della Salute e della Scienza Hospital, Turin, Italy); Valentina Orsini, Ester Pollastri, Alban Rugova, Francesca Sabbatini, Alessandro Soria, Marianna Rossi (Infectious Diseases Unit, ASST Monza, San Gerardo Hospital, Monza, Italy); Teresa Santantonio (Department of Medical and Surgical Sciences – University of Foggia, Policlinico Riuniti, Foggia, Italy); Rossella Meli, Sara Sauro, Carlo Fedeli, Elisabetta Mangini (Emergency Medicine Unit, IRCCS Humanitas Research Hospital, Milan, Italy); Gianni Biolo, Alessio Nunnari (Internal Medicine Unit, University Hospital of Trieste, Trieste, Italy); Antonello Pietrangelo, Elena Corradini, Davide Bocchi, Chiara Boarini (Department of Medical and Surgical Sciences for Children and Adults, University of Modena and Reggio Emilia School of Medicine, Modena, Italy); Antonella Zucchetto (Scientific Directorate, CRO Aviano, National Cancer Institute, IRCCS, Aviano, Italy); and Simone Lanini (Istituto Nazionale per Le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Rome, Italy).
脚注
作者的贡献:f·索尔顿海的构思和设计的研究,分析和解释数据,起草、修订和批准工作。p . Confalonieri设计研究,收集和解释数据,修订和批准工作。美国森坦尼收集和解释数据,修订和批准工作。m . Mondoni收集和解释数据,修订和批准工作。n Petrosillo构思和设计研究,收集数据,修订和批准工作。p . Bonfanti收集和解释数据,修订和批准工作。g . Lapadula收集和解释数据,修订和批准工作。d . Lacedonia收集和解释数据,修订和批准工作。a . Voza收集和解释数据,修订和批准工作。n多果定收集和解释数据,修订和批准工作。 M. Montico designed the study, analysed and interpreted the data, drafted, revised and approved the work. N. Reccardini analysed and interpreted the data, drafted, revised and approved the work. G.U. Meduri conceived and designed the study, interpreted the data, revised and approved the work. B. Ruaro collected and interpreted the data, revised and approved the work. M. Confalonieri conceived and designed the study, interpreted the data, drafted, revised and approved the work. All authors agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT04636671。数据可用性:去除了识别信息的参与者数据将在动力要求相应的作者。提出了使用数据和分析必须得到科学委员会的批准。
利益冲突:f·索尔顿海,p . Confalonieri森坦尼,m . Mondoni n . Petrosillo d . Lacedonia a . Voza n多果定,m . Montico n . Reccardini G.U. Meduri, b . Ruaro和m . Confalonieri没有利益冲突的披露。p . Bonfanti收到欢悦的医疗保健,个人费用基,詹森,默克和辉瑞公司不相关的工作。g . Lapadula收到欢悦医疗和辉瑞,个人费用不相关的工作。
支持声明:这种材料是工作的结果支持的资源和使用设施的里雅斯特大学医院和其他参与中心和收到任何外部资金。
- 收到了2022年8月1日。
- 接受2022年10月23日。
- 版权©2023年作者。
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