摘要
背景减少糖皮质激素的暴露是治疗严重哮喘的新生物疗法的主要好处,但目前没有证据表明减少糖皮质激素的暴露与相应的毒性相应的减少。
目标使用经过验证的糖皮质激素毒性指数(GTI)评估mepolizumab治疗12个月后糖皮质激素毒性的变化,并比较糖皮质激素减少的毒性变化和患者报告结局指标(PROMs)的变化。
方法一项由101名连续严重哮喘患者组成的纵向、真实世界前瞻性队列研究在英国地区严重哮喘专科诊所开始使用mepolizumab。在mepolizumab开始(V1)和治疗12个月(V2)后,记录GTI毒性评估、累积糖皮质激素暴露和PROMs。
结果口服糖皮质激素暴露显著减少(V1中位数每年4280 mg强的松龙(四分位数范围3083-5475 mg)与V2 2450 mg泼尼松龙每年(1243-3360 mg, p<0.001)。观察到个体毒性的显著改善,但与口服糖皮质激素减少无关。均值±sdGTI总改善评分(AIS)为−35.7±57.8,个体患者水平的毒性变化范围很广(AIS范围为−165至+130);70%(71 / 101)的毒性降低(AIS <0);3%(3 / 101)无变化(AIS=0);27%(101人中有27人)的总体毒性增加。62%(101例中62例)的患者达到AIS最低限度临床重要差异≤- 10,但AIS与糖皮质激素减少或PROMs变化无关。
结论Mepolizumab导致大量口服糖皮质激素减少,但这与口服糖皮质激素毒性的减少无关,这在个体患者水平上差异很大。口服糖皮质激素减少不是mepolizumab反应的综合衡量标准。
摘要
抗t2生物制剂可降低严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者对糖皮质激素的需求,但糖皮质激素的减少与个体糖皮质激素毒性的降低无关。在考虑对生物制剂的反应时,糖皮质激素毒性降低的评估是至关重要的。https://bit.ly/3goyIRd
介绍
针对严重嗜酸性粒细胞性哮喘(SEA)中2型(T2)炎症通路的生物疗法可通过将哮喘恶化减少~ 50%,从而有效地促进减少全身糖皮质激素暴露,[1- - - - - -4]及促进维持口服糖皮质激素断奶[5- - - - - -7]。
生物制剂的一个关键预期好处是糖皮质激素毒性降低,因为与匹配的轻-中度哮喘患者和非哮喘对照组相比,糖皮质激素暴露于严重哮喘患者中,已知频繁发生的多系统不良事件发生率增加[8- - - - - -11]。减少糖皮质激素的暴露是SEA生物制剂临床试验的实际主要结果,但目前没有证据表明减少糖皮质激素的暴露会产生相应的毒性降低。
Mepolizumab是一种抗白细胞介素-5单克隆抗体,用于治疗SEA,以抑制气道中嗜酸性粒细胞的招募、激活和寿命[1,5,12]。在英国,在SEA中获得mepolizumab和其他生物制剂是由国家健康和护理卓越研究所(NICE)管理的,该研究所建议,继续或停止生物治疗的决定是基于“充分反应”的确定,定义为“糖皮质激素所需恶化的临床显著减少”(mepolizumab减少50%)或“持续口服糖皮质激素的临床显著减少”[13- - - - - -16]。关于什么构成“临床显著降低”没有明确的指导,但接受系统性糖皮质激素的主要问题是公认的副作用,毒性降低是一个越来越被广泛承认的核心问题[17]。
使用糖皮质激素毒性指数[18],我们之前已经表明,在大量全身糖皮质激素暴露的SEA患者中,生物前糖皮质激素毒性的量化在个体患者水平上存在很大差异[19]。在这里,我们使用GTI来量化在常规临床护理过程中12个月期间接受mepolizumab治疗的SEA患者人群中糖皮质激素相关毒性的变化。我们评估糖皮质激素毒性变化、累积糖皮质激素剂量变化和哮喘预后指标之间的关系,这些指标通常用于定义对生物疗法的治疗反应。
方法
设计
这是一项前瞻性、单中心、观察性队列研究,研究在英国一个地区严重哮喘专科诊所连续使用美聚单抗治疗的SEA患者中糖皮质激素暴露和糖皮质激素毒性变化。GTI能够通过病史、用药回顾、体检和常规血液检查对糖皮质激素毒性进行系统评估。患者在开始mepolizumab治疗时(V1)和治疗12个月后(V2)进行GTI评估。基线前生物糖皮质激素相关的毒性负担之前已经在该队列中以平均±进行了描述sd毒性177.5±73.7分[19]。
在V1和V2完成哮喘特异性和患者报告的生活质量结局测量(PROMs),包括迷你哮喘生活质量问卷(Mini - aqlq)、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)、哮喘控制问卷5 (ACQ5)、医院焦虑和抑郁评分(HADS)和EuroQol-5D5L(见补充材料以获取更多资料)。哮喘护理专家每4周评估患者给予mepolizumab,回顾药物使用和哮喘控制(症状、肺功能和加重史)。mepolizumab治疗3个月后,按照临床方案接受维持性糖皮质激素的患者糖皮质激素剂量降低(补充材料) [20.,21]。
病人
根据全球哮喘倡议指南的定义,所有患者均患有SEA [22]并且有资格根据NICE指南接受mepolizumab(每4周皮下注射100 mg) [16) (补充材料).作为资格标准的一部分,所有患者都使用数字监测技术进行了对标准护理吸入治疗的依从性评估[23]、药物持有比例及所需抢救糖皮质激素疗程数。这些数据是通过电子医疗处方记录检索的[24]。
GTI得分
GTI [18]及其在线应用(GTI 2.0应用©2016,2018,麻省总医院,版权所有[19])被开发为系统测量糖皮质激素毒性和评估随时间变化的实用工具。GTI捕获糖皮质激素毒性的全部范围,并允许应用程序应用系统地确定每个毒性项目的相对权重。GTI的开发和验证,包括其最小临床重要差异(MCID),此前已有报道[18,19]。简而言之,累积恶化评分(CWS)是患者从基线开始所经历的糖皮质激素相关毒性的附加记录。分数总是≥0。CWS为0表示在V2时没有出现新的糖皮质激素毒性。CWS越高,遇到的新毒性就越多。最大可能的CWS是439。综合改善评分(AIS)记录显示毒性,允许改善和恶化。得分为正表示总毒性增加,而得分为负表示毒性降低。AIS的MCID为−10 [19]。AIS的最小值为−346,最大值为+439。
统计分析
分类变量报告了数字和频率。连续变量报告为均数±sd或中位数(四分位范围(IQR)),视其分布情况而定。我们计算了V2和V1的差值。这些差异的分布是正态的,因此我们使用配对t检验来获得差异的平均值及其95%置信区间。我们使用逻辑回归模型来检验糖皮质激素使用测量与AIS MCID之间的关联。此外,我们使用逻辑回归模型评估了每位患者报告的结果与AIS MCID相关的变化。这个模型根据年龄和性别进行了调整。我们为每个点估计提供优势比和95%置信区间。我们创建了AIS与糖皮质激素暴露减少百分比的散点图,并计算了斯皮尔曼相关系数。中报告的数据表4,我们将CWS分为两类,即CWS=0和CWS>0。这些类别表明,一方面,在V1和V2之间糖皮质激素毒性没有恶化,另一方面,在这些时间点之间发展出新的毒性。然后,我们使用logistic回归,对年龄和性别进行了调整,检查了糖皮质激素使用指标和患者报告的结果与CWS恶化的关系。统计分析采用SPSS版本25 (IBM,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。
结果
2017年4月至2019年11月,对开始mepolizumab的序贯患者进行GTI评估(n=101;表1,补充表E1)和治疗12个月后。mepolizumab治疗12个月后的临床倾向显示在图1.83名维持泼尼松龙的参与者中,30人完全停用泼尼松龙,32人下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制,无法完全停用,只有21人需要维持泼尼松龙以控制哮喘。
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/59/1/2100160/F1.medium.gif)
基线(V1)和mepolizumab治疗12个月(V2)后的队列和口服糖皮质激素暴露(n=101)的临床结果。HPA:肾上腺。
队列的基线全身糖皮质激素暴露量是可观的,符合NICE生物治疗资格的准入要求[16]。101名参与者中有18名在美波珠单抗治疗前的12个月内有4个或更多的糖皮质激素救援疗程,其余患者使用强的松龙维护性治疗(图1).在V1前一年,糖皮质激素暴露的中位数(IQR)为每年4280 (3082.5-5475.0)mg强的松龙(中位数(IQR)日剂量11.7 (8.4-15.0)mg),在V2时mepolizumab减少至每年2450 (1242.5-3360)mg强的松龙(日剂量6.7 (3.4-9.2)mg) (p<0.001),累积糖皮质激素暴露的中位数(IQR)减少44.5%(34-64%)。将mepolizumab治疗前12个月(V1)与mepolizumab治疗前12个月(V2)进行比较,哮喘加重下降(中位IQR) 5(2-7)。与1 (0-2), p<0.001),急诊就诊减少88%,住院人数减少72%。在V1和V2之间,支气管扩张剂前的肺活量或呼出的一氧化氮分数没有差异(表2,补充表E2).
毒性变化
特异性毒性的变化显示在表2和补充表E2.在V1和V2之间,平均身体质量指数(BMI)下降,38%(38 / 101)的患者BMI下降,5%(5 / 101)的患者BMI不变,57%(58 / 101)的患者BMI升高。BMI变化与泼尼松龙暴露减少百分比之间的相关性不显著(ρ=0.14, p=0.18)。
血糖控制
在开始mepolizumab治疗后,13例患者在V2时糖化血红蛋白(HbA1c)显著下降(补充图E1).101例患者中88例不知道在V1时患有糖尿病,64.8%(57 / 88)的HbA1c在正常范围内,27.3%(24 / 88)的HbA1c在高危糖尿病前期范围内,8%(7 / 88)的HbA1c在糖尿病范围内。糖化血红蛋白变化与累计糖皮质激素暴露减少百分比之间无显著相关性。
脂质
27人(26.7%)接受V1抗脂药物治疗,中位(IQR)低密度脂蛋白(LDL)浓度为2.8 (1.6-3.8)mmol·L−12.4 (1.5 ~ 3.2) mmol·L−1在V2, (p=0.07);从V1到V2, 27例患者中有24例抗脂药物没有变化,27例患者中有2例抗脂药物减少,27例患者中有1例抗脂药物增加。从V1到V2, LDL与累积糖皮质激素暴露的百分比变化之间没有相关性。
感染
在开始mepolizumab治疗前的12个月,18.6%(18 / 97)的患者患有假丝酵母菌病(口腔或阴道)或带状疱疹,但没有神经痛或眼部受累,在V2时下降到5% (5 / 101)(p=0.002)。在V1之前的12个月,有2例患者出现伴有神经痛或眼部受累的带状疱疹,但没有发现V1和V2之间的病例。在mepolizumab治疗开始前的12个月里,18.8%(19 / 101)的患者至少有一次感染住院。在V2时,这一比例下降到7.9%(101人中有8人)(p=0.04)。
皮肤
在V2时皮肤毒性明显降低。在V1和V2时,101例患者中分别有6例和2例出现痤疮状皮疹(p=0.046);在V1和V2时,101例患者中分别有68例和54例报告容易出现淤青(p=0.003);在V1和V2下,分别为35 / 101和20 / 101 (p=0.003)。在该队列的58例女性患者中,25例(43.1%)在V1时多毛,但只有9例(15.5%)在V2时多毛(p≤0.001)。
神经精神障碍
mepolizumab起始期最常见的毒性是神经精神障碍.抑郁症状在基线时非常普遍,并且一直到V2都是一个重要问题(补充表E3).在V2时,101例患者中有45例(44.6%)报告抑郁症状减轻,101例患者中只有5例(5%)报告症状加重。
易怒或情绪升高的情绪障碍在V2时得到改善,101例患者中有43例(42.6%)报告情绪改善,101例患者中只有8例(7.9%)报告情绪障碍恶化。2例患者在接受V1高剂量糖皮质激素治疗时曾发生过精神病发作;在V2中没有描述发作。
大多数患者(101例中的56例(55%))在mepolizumab开始时报告了某种程度的失眠。在V2时,30.7%(101人中有31人)的失眠得到改善,8.9%(101人中有9人)的失眠症状恶化补充表E4有关神经精神变化的进一步细节)。
Patient-reported结果
prom的变化情况见表2和补充表E5.对于ACQ5, 59%(98份配对问卷中的58份)的患者达到或超过了ACQ5的MCID(≥0.5),而对于mini-AQLQ和SGRQ,分别有60%(96份问卷中的58份)和71%(96份问卷中的68份)的患者达到了MCID。在V2时,患者报告用EuroQoL-5L5D健康量表测量的整体健康状况有所改善。
总体焦虑和抑郁评分在V2时有所改善(表2);重度HADS焦虑类别(评分≥11)患者减少10%,正常范围患者增加9%。HADS重度抑郁类别(评分≥11)的患者数量减少11%,中度类别增加4%,正常范围的患者数量增加8%。GTI抑郁评分与HADs抑郁评分在V1 (ρ=0.6, p<0.001)和V2 (ρ=0.53, p<0.001) (补充表E6).
泼尼松龙降低百分比与mini-AQLQ变化之间存在弱相关性(ρ=−0.25,p=0.015);然而,与ACQ5、SGRQ、HADS抑郁或HADS焦虑评分的变化无相关性。
量化毒性随时间的变化
均值±sd该队列的AIS为−35.7±57.8。在个体患者水平上,毒性变化的程度差异很大(AIS范围为−165至+130;图2).70%(101人中有71人)的毒性降低(AIS<0), 3%(101人中有3人)的毒性没有变化(AIS=0), 27%(101人中有27人)的毒性增加(AIS≥1)。AIS与基线糖皮质激素相关毒性评分或prom变化无相关性(补充图E2).毒性变化(AIS)与口服糖皮质激素从V1到V2的减少量没有显著的线性相关,以糖皮质激素减少的百分比、糖皮质激素的累计减少量(mg)或糖皮质激素挽救疗程的减少量(补充图E3).
总改善评分在队列中的分布(n=101): 70%(71 / 101)患者的总改善评分(AIS) < 0,3% (3 / 101) AIS=0, 27% (27 / 101) AIS >0。
101例患者中,62例患者达到AIS MCID≤- 10(平均±10)sdAIS - 71.4±37.2,范围- 165 ~ - 10;图239例(AIS为21.1±34.3,- 9 ~ +130)。遇到MCID的参与者在V2时对病情加重使用更少的糖皮质激素救援疗程(一个救援疗程(IQR 0-2))与2个抢救课程(0-3);或0.73,95% ci 0.55-0.98;p=0.04),从V1到V2,泼尼松龙暴露减少的百分比更大(48.6%,34.8-70.0%)与40.8%, 26.1 - -57.2%;Or 0.80, 95% ci 0.66-0.96;p = 0.02)。然而,在满足MCID和不满足MCID的患者中,接受维持性糖皮质激素和每日剂量的患者比例没有差异(表3).开始mepolizumab时的基线糖皮质激素相关毒性和prom变化在满足AIS MCID的患者和未满足AIS MCID的患者中没有差异(表3).
将每年糖皮质激素暴露量从V1到V2减少≥50%定义为临床显著性降低,32%(101人中有32人)的患者未达到这一反应阈值,但糖皮质激素相关毒性在临床上有显著性降低(AIS≤−10)(图3(象限C)。此外,达到糖皮质激素降低阈值的12%(101人中有12人)患者没有达到糖皮质激素毒性降低的MCID (图3象限B)。
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/59/1/2100160/F3.medium.gif)
总改善评分(AIS)和年度泼尼松龙的减少。象限A:泼尼松龙和AIS > - 10降低<50%;象限B: >泼尼松龙和AIS >−10减少50%;象限C:泼尼松龙降低<50%,AIS≤- 10;象限D: >泼尼松龙降低50%,AIS≤−10。AIS与泼尼松龙减少百分比之间的Spearman相关性为ρ=−0.18,p=0.08。
在该队列的101例患者中,38%(101例中的38例)的CWS为0,表明在V2时没有新的糖皮质激素毒性。其余62%(101人中有63人)的CWS呈阳性,个人得分从1到167 (图4).无论是基线糖皮质激素相关毒性,还是口服糖皮质激素从V1减少到V2,都与CWS测量的新毒性的发生相关(补充图E4).
![图4](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/59/1/2100160/F4.medium.gif)
累积恶化评分(CWS)在队列中的分布(n=101)。CWS中位数为18,四分位数范围为0-30,范围为0-167。
在比较38例无新毒副反应(CWS 0)患者和63例新毒副反应(CWS≥1)患者时,两组患者在V1和V2维持泼尼松龙的比例无差异,糖皮质激素减量无差异(表4).虽然在V1时糖皮质激素治疗哮喘加重的次数没有差异,但在V2时没有新的毒性反应的组中,哮喘加重发生的次数较少(表4).CWS为0和CWS≥1的两组均报告哮喘症状和生活质量有所改善,两组间无差异。
哮喘持续时间与CWS恶化风险相关(OR 1.03, 95% CI 1.00-1.06);然而,没有其他人口统计学、人体测量学或基线临床因素与CWS恶化的风险相关。这些因素与AIS之间没有观察到关联。
讨论
先前的研究为口服糖皮质激素暴露的不良事件增加提供了证据,并在哮喘中提供了证据,与匹配的对照组(轻度-中度哮喘和非哮喘患者)相比,口服糖皮质激素暴露的严重哮喘患者糖皮质激素相关不良事件增加[8- - - - - -11]。在这里,我们前瞻性地评估了现实世界SEA队列中12个月mepolizumab的糖皮质激素减少,并将其与糖皮质激素毒性和prom的变化联系起来。SEA队列的参与者自己作为对照,将基线生物制剂前的毒性评估与保留糖皮质激素药物治疗12个月后的毒性评估进行比较。糖皮质激素需求量显著降低,大多数患者糖皮质激素相关毒性显著降低,PROM改善;然而,糖皮质激素的减少与毒性变化之间并不是线性关系。
在开始mepolizumab治疗之前,该队列接受了大量哮喘治疗(表1),但仍有T2细胞因子驱动疾病的证据。为配合临床试验[1,12],在现实世界队列中,mepolizumab使哮喘加重、住院、急诊就诊减少,12个月累积糖皮质激素暴露减少44.5%。
虽然糖皮质激素的显著降低导致BMI、收缩压、血脂和糖化血红蛋白的显著降低,但总体变化很小,临床意义似乎值得怀疑。然而,人们认识到,这些血管和代谢功能障碍标志物的升高代表着风险的累积连续统[25- - - - - -27];因此,即使是少量的减少也可能是有益的。此外,糖皮质激素的暴露并不是影响这些指标的唯一因素,卡路里摄入量、运动和日常活动反映了多年来患有严重哮喘和大量糖皮质激素暴露的人出现的复杂行为和社会习惯。这些因素可能更具挑战性,生物诱导的糖皮质激素减少可能需要与锻炼计划和饮食教育相结合,以改变行为,促进降低代谢风险。药物管理风险因素发挥作用,尽管重要的是,GTI评分在计算毒性变化时考虑了药物变化。
情绪障碍的改善是常见的,在V2时报告无抑郁症状的患者数量增加了一倍,报告严重抑郁症状的患者数量减少了一半。情绪障碍/躁狂和失眠也明显改善。情绪改善的病因是多因素的;在大多数患者中,糖皮质激素的降低和疾病控制的改善(ACQ5, SGRQ, mini-AQLQ)伴随着整体健康状况的改善(EuroQoL-5D5L健康量表)和总毒性负担的减轻。
在三次呼吸PROM中,60-70%的患者符合PROM MCID的症状得到改善;总体健康感知有平均改善(EuroQoL-5D5L健康量表)。PROMs的改善与糖皮质激素暴露或AIS毒性改变的减少既不强也不显著相关。
AIS的广泛分布反映了引入mepolizumab后个体患者水平的不同毒性变化。尽管大多数患者的毒性显著降低,但30%的患者的总体毒性没有变化或恶化,考虑到V2剂量下强的松龙的中位日剂量为6.7 mg·天,这可能并不令人惊讶−1IQR 3.4-9.2 mg·day−1),这个剂量的糖皮质激素毒性可能继续发生在一些患者。
虽然这些数据表明在大多数mepolizumab治疗的患者中,糖皮质激素暴露显著减少,总毒性负担减少,PROMS改善,但这三种结局指标之间的关系是复杂的。与未遇到AIS MCID的患者相比,遇到AIS MCID的患者的糖皮质激素救援疗程更少,在V2时糖皮质激素减少的百分比更大,但糖皮质激素剂量的减少与AIS并无线性相关。事实上,将糖皮质激素暴露减少50%定义为对mepolizumab充分的糖皮质激素保留反应,导致该队列中三分之一的人被定义为“无反应”,尽管糖皮质激素毒性有显著改善。补充图E5进一步说明了这一点,并不是所有患者都能从口服糖皮质激素治疗的给定减少中获得相同程度的减毒受益。此外,在使用美波珠单抗时,糖皮质激素的更大减少并不等于新的糖皮质激素毒性发生率的降低。
这些数据的优势包括严重哮喘队列的规模,前瞻性数据收集,以及根据特定方案使用标准化、经过验证的仪器进行毒性评估。虽然在GTI范围内评分的成分被包括在内,因为它们可能在合理的临床观察期间表现出变化(如。在3个月到3年之间),正如本文中所证明的,许多糖皮质激素相关的毒性得到改善,一个潜在的限制是,从糖皮质激素减少到毒性改善可能存在一个时滞,并且一些毒性可能一旦存在,一些毒性可能是不可逆的。我们希望通过GTI对毒性变化的进一步纵向评估来解决这个问题,并预计许多hpa轴抑制的患者将有肾上腺恢复,并能够完全停用强的松龙。
总之,在这个糖皮质激素依赖队列中开始糖皮质激素保留治疗的毒性观察显示,大多数患者的糖皮质激素暴露显著减少,糖皮质激素毒性降低,PROMS改善。毒性变化在个体患者水平上差异很大,糖皮质激素减少并不是测量毒性变化的简单替代品。由于糖皮质激素保留药物的目的是减少糖皮质激素引起的毒性,当仅使用糖皮质激素减少作为对mepolizumab反应的衡量时,应谨慎使用。
补充材料
可共享的PDF
确认
我们要感谢Martha Stone在GTI 2.0应用程序开发过程中的支持。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者投稿:所有作者均符合国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)的作者标准。188bet手机版188bet手机版L.G.希尼、P.J.麦克道尔和J.H.斯通对作品的设计做出了贡献;P.J. McDowell, K. Honeyford, L. Dunn, R.J. Logan, C.A. Butler和L.G. Heaney对数据的获取做出了贡献;L.G. Heaney, P.J. McDowell, J.H. Stone和Y. Zhang分析了数据并对数据进行了解释。所有作者都参与了稿件的审阅和编辑,批准了稿件的最终稿提交,并同意对所有方面的工作负责。
利益冲突:P.J.麦克道尔报告了葛兰素史克公司在提交作品之外的讲座的个人费用。
利益冲突:J.H. Stone报道说马萨诸塞州总医院拥有糖皮质激素毒性指数的版权。
利益冲突:张颖没有什么可透露的。
利益冲突:霍尼福德没有什么可透露的。
利益冲突:l·邓恩没有什么可透露的。
利益冲突:r。j。洛根没什么可透露的。
利益冲突:L.P.A. McGarvey报告了来自葛兰素史克的讲座和顾问委员会工作的个人费用,讲座和顾问委员会工作的个人费用,以及来自Chiesi的非经济支持,在提交的工作之外。
利益冲突:C.A. Butler报告来自Chiesi和Napp的其他(会议注册),来自葛兰素史克的讲座个人费用,来自阿斯利康的讲座和顾问委员会工作的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:L.G. Heaney报告在研究进行期间获得了葛兰素史克的非财务支持;来自安进、阿斯利康、Medimmune、杨森、诺华、罗氏/基因泰克、葛兰素史克的资助。,Boehringer Ingelheim, Aerocrine and Vitalograph, other (support for advisory board work/lectures) from Novartis, Hoffman la Roche/Genentech Inc, Evelo Biosciences, Sanofi, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Teva, Theravance and Circassia, other (travel funding support to attend meetings; institution renumerated) from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK and Napp Pharmaceutical, other (project grant funding) from Medimmune, Novartis UK, Roche/Genentech and GlaxoSmithKline plc., other (clinical trials for which his institution was remunerated) from AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Schering Plough, Synairgen, Novartis and Roche/Genentech, outside the submitted work.
- 收到了2021年1月18日。
- 接受2021年6月2日。
- 版权所有©作者2022。
本版本根据创作共用授权协议4.0发布。