摘要
在观察性研究中,早期绝经与较低的强迫肺活量(FVC)和较高的肺活量限制风险相关,但与气流阻塞无关。然而,尚不清楚这种相关性是否是因果关系。因此,我们采用孟德尔随机法(MR)该方法不受经典混杂因素的影响,用于评估自然绝经年龄对肺功能的影响。
我们纳入了来自英国生物样本库的94 742名自然绝经的女性,并对绝经年龄对1秒强制呼气量(FEV)的影响进行了MR分析1.), FVC, FEV1./FVC、肺活量限制(FVC<正常下限(LLN))和气流阻塞(FEV1./ FVC < LLN)。我们使用反方差加权方法,以及调整多效性的方法,并将MR与观察分析进行比较。
MR分析显示FEV较高1./FVC和早期(<45岁)绝经妇女气流阻塞的风险比正常(45 - 55岁)绝经妇女低15%。尽管有一些多向性的证据,但当使用多向性稳健的MR方法时,结果是一致的。在从不吸烟和一直吸烟的人群中也发现了类似的结果,而在曾经使用过更年期激素治疗的女性和超重女性中,这种保护作用似乎不那么强。没有强有力的证据表明这与肺活量限制或肺活量限制有关。在同一数据集的观察分析中,早期绝经与FVC显著降低和肺活量限制风险增加13%相关。
我们的MR结果表明,早期绝经对气流阻塞有保护作用。有必要进行进一步的研究,以更好地理解与观察结果的不一致性,并调查女性性激素的潜在机制和作用。
摘要
孟德尔随机法,一种不受经典混淆影响的方法,表明早期绝经对气流阻塞有保护作用。这表明了研究女性性激素对气道影响的重要性。http://bit.ly/2JAZuXh
介绍
女性比男性更容易患慢性阻塞性肺病(COPD),尤其是从不吸烟的女性[1.,据推测,这些性别差异部分是由于生活中不同的性激素模式[2.].Amajor shift in sex hormone levels occurs during menopause. Age at natural menopause shows considerable variability among women, normally occurring between 45 and 55 years of age, with an average of 51 years in European women [3.].As populations age, the proportion of the female population living in a post-menopausal state is increasing and we need to better understand the impact of this major biological event on respiratory health and health in general.
最近的一项系统综述支持绝经与1秒用力呼气量(FEV)降低之间的联系1.)及降低强迫肺活量(FVC) [4.].Alarge study in the UK Biobank (UKB) showed that women with an earlier age at menopause had lower FEV1.肺活量受限的风险较高,而与气流阻塞没有关联[5.].即使根据已知混杂因素(包括人体测量学、生活方式、社会经济和生殖特征)对分析进行调整,这些观察性研究也可能存在残留混杂。潜在的混杂因素可能还包括早期生活事件、饮食和体育活动,可能还有其他尚未发现的因素与绝经年龄和肺功能有关[6.,7.].
孟德尔随机(MR)方法有助于评估更年期年龄对肺功能的因果影响[8.].对于MR,基因变异,即。单核苷酸多态性(SNPs)被用作更年期年龄的替代指标(“工具变量”)[9].遗传变异的等位基因在受孕时是随机分配的,因此不受经典混淆的影响。只要MR的假设成立,在绝经早期的snp易感与肺功能相关的发现将提供因果关系的间接证据(图1) [8.].尤其值得关注的是多效性,当SNP与其他影响肺功能的特征相关时,就会出现多效性,与绝经年龄无关[8.,10].
在目前的研究中,我们使用MR评估绝经年龄对五种肺功能结果(FVC、FEV)的影响1.,钒铁1./FVC、肺活量限制和气流阻塞)使用来自UKB的数据。我们将更年期分为早期、正常和晚期,以便研究可能的非线性效应。早期更年期具有特殊的临床意义,在以前的研究中,它与健康结果的相关性是最常见的。我们使用调查和调整多效性的方法评估主要MR结果的稳健性,并进行亚组分析,以调查绝经年龄对肺功能的影响是否因吸烟状况、绝经激素治疗(MHT)的使用和体重指数(BMI)的不同而不同。我们还对同一数据集进行了经典的观察分析,以与MR进行比较。
方法
详细方法见补充数据。
研究人群
我们纳入了大量基于人口的UKB研究中自然绝经后的白人女性[11],并排除手术绝经的妇女和绝经时年龄极端(<40岁)的妇女 自然绝经年龄以自我报告的“月经停止”年龄为基础,并被归类为早期(40-45岁) 年),正常(45-55岁) 年),或晚期(55-60年),使用正常作为参考类别。我们调查了FEV的连续结果1., FVC和FEV1./FVC(最佳测量),以及肺活量限制(定义为FVC<正常下限(LLN))和气流阻塞(定义为FEV)的双重结果1./ FVC < LLN。LLN是基于全球肺功能倡议2012方程式[12].
SNP的选择
基于已发表的全基因组关联研究,我们鉴定了80个与绝经年龄持续相关的snp,其p值阈值为5×10−8.[13–18].用F-统计量去除SNPs后≤10避免弱仪器偏差和SNPs彼此高度相关(r2.≥0.8),63个SNPs共同解释了绝经时UKB人群年龄差异的6%[19].在选择的SNPs中,39个SNPs是绝经早期的有力工具,40个是绝经晚期的有力工具。
分析了先生
作为我们的主要分析,我们估计早期和晚期绝经对肺功能的因果影响。作为二次分析,我们将绝经年龄作为一个连续变量进行MR分析。对于每个纳入的SNPs,我们从UKB获得了两个估计(图1):一是SNP与更年期早、晚的关联与正常绝经期(GX),使用logistic回归对中心、前10个祖先主成分和三个基因分型批次进行调整;以及一个与肺功能结果(GY)相关,使用logistic(气道阻塞和肺活量限制)或线性(FEV1./FVC、FVC和FEV1.)回归调整的年龄,年龄2.,高度,中心,10个主成分和三个批次。对于每个SNP,MR估计值是GY与GX的比率(Wald估计值)及其使用Delta方法获得的标准误差[20].然后使用反方差加权(IVW)固定效应meta分析方法合并snp特异性MR估计,该方法解释了snp之间的相关性(R包)孟德尔随机化R,统计计算基金会,维也纳,奥地利)19,21]我们使用IVW双样本MR方法,因为单样本设置中的标准MR方法(如在我们的研究中)即两阶段最小二乘法(2SLS)不考虑多效性。
评估基因多效性
多向性的存在是通过IVW MR估计的仪器间异质性进行研究的,基于I2.统计与Q检验[22]在二次分析中,我们基于对可能的多效性效应方向的不同假设,使用MR方法研究了我们的发现对多效性的稳健性:1)IVW随机效应荟萃分析(假设随机多效性效应);2) 加权中值分析(假设至少50%的SNP是有效的反向方差,不假设多效性效应的方向);3) 带有惩罚权重的MR-Egger回归(假设方向性多效性效应);4)MR-PRESSO(通过去除多效性异常SNPs校正水平多效性)[10,23–25].此外,我们先天的认为身高、体重指数和初潮时的年龄是多向性的潜在来源。我们排除了与这些性状相关的snp,其p值<7.9×10−4.(Bonferroni校正,0.05/63)基于在线物候扫描仪的信息[26].
敏感性分析
我们进行了几次敏感性分析,以评估我们的发现对所做选择的稳健性先天的对于我们的MR分析,这些与所使用的MR方法、所使用的样本以及用作仪器的SNP的选择有关:1)我们对一个样本设置进行标准MR分析,即。2SLS回归分析,与IVW固定效应方法相似,假设无多向性[27];2)我们将主要的MR分析限制在观察分析中包含的女性人数完全相同的范围内,以便在两种方法之间进行比较(n=84 844);3)我们排除了哮喘女性,因为这些女性可能有可逆的气流阻塞;4)我们将MR分析局限于最近和最大的关于绝经年龄的全基因组关联研究确定的54个snp [18并没有进行相关性调整(54个SNPs是独立的)或去除这些分析中的弱SNPs。最后,我们使用GX估计从D开始绝经的持续年龄唉等.[18],以及来自UKB的GY估计,以进一步调查当使用两个独立数据源(双样本MR)而不是单一数据集(单样本MR)时,我们的发现的稳健性。
后果
人口特征
来自英国广播公司,94 742名自然绝经的白人妇女被纳入MR分析,其中7206名绝经早期,8468名绝经晚期(表1和补充表S1).平均年龄60岁,绝经期平均年龄51岁;57%的女性从未使用过MHT, 7%的女性有肺活量限制(FVC
详细的结果,所有的MR和观察分析,分别为早期和晚期更年期,可以在补充表S2(GX和GY效应估计)和补充表S3(结果)先生。
分析了先生
早期更年期(表2), MR分析显示较高的FEV1.(5.55 mL, 95% CI 0.92-10.18 mL), FEV较高1./FVC (0.29%, 95% CI 0.22%-0.36%),气流阻塞风险降低15% (OR 0.85, 95% CI 0.82-0.89),与正常绝经期(图2和补充表S3).未发现早期绝经对FVC的影响(−4.98 mL,95%可信区间−10.5–0.53 mL)或肺活量限制(或1.03,95%CI 0.99–1.08)。
更年期晚期(表3), MR分析显示FEV较低1.(−11.0 mL, 95% CI−16.4 - −5.68 mL)和低FEV1./FVC(−0.18%,95%可信区间−0.26%– −0.10%),气流阻塞风险较高(OR 1.06,95%CI 1.01–1.11)(图2和补充表S3).绝经后期也与较低的FVC显著相关(- 7.10 mL, 95% CI - 13.5 - - 0.75 mL),但与肺量限制无关(OR 1.00, 95% CI 0.95-1.05)。
当将绝经年龄作为一个连续变量时,这些结果是一致的,绝经年龄的增加与低FEV相关1.,降低FEV1./FVC和更高的梗阻风险(补充表S4).
评估基因多效性
对肺活量限制和气流阻塞的分析异质性低(I2.= 0% - -20%;问p = 0.098 - -3.2×10−4.整体测试p=0.05–0.22)。对于持续肺功能结果,高2.(46%-53%),显著Q检验(p=1.0×10−5.–5.2×10−10)和MR-PRESSO重要的全球测试(p<0.0005)提示存在(水平)多效性(补充表S3).MR- presso校正水平多效性增加了效应估计的大小,但与原始MR估计没有显著差异(失真检验p= 0.43-0.94)。
总的来说,其他多效性稳健的MR方法的结果与主分析的结果一致(图2和补充表S3).对于FEV1./FVC和气流阻塞,对绝经早期的所有MR方法均有保护作用。对于肺活量限制和肺活量限制,除了MR- egger对早期绝经的肺活量限制估计(OR 1.12, 95% CI 1.00-1.24)外,MR估计仍然不显著。
我们进一步评估了多效性的影响,通过去除具有潜在多效性效应的snp。在63个SNPs中,16个SNPs之前与身高有关,5个与(成人)BMI有关,4个与初潮年龄有关。去除这些SNPs后,两种FEV的结果相似1./FVC和气流阻塞与主要分析相比,表明多效性的稳健性(表2和3.和补充表S3)然而,当排除可能的多效性SNPs时,我们发现早期绝经对FVC有小的不利影响(−6.77 mL,95%可信区间−12.8– −0.067 但对肺活量限制仍无影响(OR 1.03,95%可信区间0.98–1.08)。
敏感性分析
结果与主要分析一致的所有敏感性分析,评估我们的发现的稳健性作出的选择先天的(表2和3.对于FEV1./FVC和气流阻塞;补充表S3所有的结果)。这些与所使用的MR方法有关(一个样本2SLS (图2),使用的样本(与观察分析相同的数量,仅限于非哮喘女性),以及使用snp作为工具的选择(仅限于D唉等.[18])。我们也发现了一致的结果当使用GX估计的持续年龄在更年期从文献[18]和来自UKB的GY估计数(补充表S4).
子群分析
我们假设在吸烟者中可能有更强的影响,但在FEV的MR估计中没有发现统计学上显著的差异1./FVC和从不吸烟者之间的气流阻塞(图3和补充表S5).此外,我们还假设,对于绝经后女性性激素水平仍然较高的女性,提早绝经的保护作用可能不那么明显(即。MHT使用者和超重/肥胖女性),我们的研究结果支持这一假设(图3和补充表S5).我们发现从未和曾经使用过mht的人在效果上存在显著差异;相互作用对早期和晚期绝经期的气流阻塞有显著影响(p=0.002和0.004),而对FEV有显著影响1./FVC-该相互作用对绝经早期(p=0.04)和绝经晚期(p=0.07)具有显著性。在基于中位BMI的亚组分析中,该相互作用对FEV具有显著性1./绝经早期和晚期的FVC(p=4.6×10−7.和0.005)。对于气流阻塞,这种相互作用对绝经早期(p=0.026)和绝经晚期(p=0.07)有显著影响。
讨论
与观察结果相反,我们的MR研究表明,早期绝经对气流阻塞有保护作用,但没有明确证据表明其对FVC或肺活量限制有影响[5.,31–35].我们发现45岁前绝经的女性与正常绝经年龄的女性相比,气流阻塞的风险降低了15%,这种保护作用在使用MHT的女性和超重女性中不那么强烈。虽然有一些证据表明多向性,但总的来说,我们的发现是一致的,当使用磁共振方法稳健的多向性。
MR研究可被视为与随机对照试验(RCT)相似,因为在受孕时对特定遗传变异的暴露是随机分配的。因此,MR估计值不受经典混杂因素的影响。然而,只有在MR研究的三个关键假设成立时,MR研究才能提供因果效应的证据(图1) [36,37]第一个假设(相关性假设)是用作工具的SNP与更年期相关,我们通过去除弱工具(F-统计量<10)加强了这一假设。第二个假设(独立性假设)第三个也是最重要的假设(排除限制)是没有多效性,即。SNP与其他独立影响结果的特征无关。与假设2相关,遗传关联的主要混杂因素是群体分层,我们通过调整祖先的主要成分来解决这一问题。通过排除已知与可能影响肺功能的特征相关的snp,可以评估违反假设2和3的影响。我们先天的考虑到身高、BMI和初潮年龄是混淆和/或多效性的潜在来源,因为这些特征与肺功能相关,63个包含的SNP中分别有25%、8%和6%以前与这些特征相关。删除这些SNP会导致与主要分析相似的结果,这表明通过这些性状的遗传关联对MR结果没有重大影响。也可以通过观察单个SNP的MR估计值之间的差异来研究多效性的存在。如果所有包含的SNP都是有效的工具,我们预计单个MR估计值只会偶然变化(即。没有基因多效性)(22].在我们对FEV的主要分析中存在多效性1./FVC、FVC与气流阻塞(I2.= 16-48),但不适用肺活量限制(I2.= 0)。然而,当我们排除可能的多效性SNPs时,仍然存在残余异质性(I2.= 2-57),可能与其他(未知)独立通路有关。需要注意的是,我2.不是独立于样本量或仪器数量的,而且样本量大,I2.在没有多向性的情况下,可以观察到数值[22].不同MR方法结果的一致性提供了保证,并表明了我们有关气流阻塞的研究结果的稳健性。
我们将绝经年龄作为连续变量的研究结果与绝经早期和晚期的研究结果一致。值得注意的是,这项MR分析有90%的能力检测到FVC的最小差异为6.4 绝经年龄每年增加mL,因此我们不能排除绝经年龄对FVC的较小影响[38]我们的主要分析表明,早期绝经可能对FVC产生微小的不利影响(−5. mL,p=0.08)。当我们排除可能的多效性SNPs时,这种关联变得显著(p=0.03),其方向与观察分析中的方向相同,但幅度要小得多(−6.7 毫升与−36 因此,我们无法确认观察分析中发现的早期绝经对FVC的有害影响,但如果存在真正的因果影响,则可能很小。
大多数观察性研究报告FEV较低1.绝经后妇女的FVC与绝经前妇女相比,但FEV没有变化1./植被覆盖度或气流阻塞[5.,31–35].A马拉尔等.[5.研究了绝经年龄(分为五组)对UKB肺功能的影响,发现绝经年龄越早,FVC和FEV越低1.,并有较高的肺活量限制风险。与本研究一致,但重点关注绝经早期和晚期,并调整其他潜在混杂因素,我们在UKB的观察分析显示,早期绝经与FVC较低和肺活量限制风险较高13%密切相关。基于相同的UKB研究人群,但使用MR,我们发现早期绝经与较高的FEV密切相关1./FVC和气流阻塞风险降低15%。我们无法证实MR对FVC和肺活量限制的强烈影响。我们可能已经发现早期绝经对MR气流阻塞的保护作用,但我们在观察研究中没有发现,因为增加ris的因素混淆了观察结果早期绝经和肺功能降低,这可能包括早期生活因素、饮食和职业暴露。与MR相比,在观察分析中,混淆也可能解释为什么早期绝经与FVC更强的降低相关。可以解释更多潜在混淆的未来研究可能有助于解释观察结果与MR结果不一致。
更年期标志着生育期的结束,生育期的定义是初潮和更年期之间的时间。在我们的数据中,绝经年龄与生殖周期的长度高度相关(相关系数为0.93)。因此,提早绝经可能反映了生命中女性性激素“暴露”较短的影响。对于绝经后女性性激素水平仍然较高的女性,包括接受激素治疗的女性和内源性激素水平较高的肥胖女性,我们预计早期绝经对气流阻塞的影响较小。因此,我们通过使用MHT和BMI进行亚组分析,发现早期绝经对气流阻塞的影响在这些组中不是很明显,支持这一假设。性激素在肺中的作用是复杂的,有生物学上的原因支持是有益的还是有害的,这取决于激素的类型、浓度、暴露时间、细胞类型和它们的相互作用[2.,39].激素治疗对3-6周后肺功能的有益影响 小规模随机对照试验报告使用MHT数月,而交叉随机对照试验报告使用MHT后肺功能无改善[40–43].先前对小鼠的研究表明,雌激素可能增强吸烟后的氧化应激,从而有助于气道重塑[29]因此,我们根据吸烟状况进行了亚组分析,但没有发现吸烟者和非吸烟者之间存在差异的证据。
虽然从技术上讲,生殖周期也由初潮来定义,但初潮年龄与更年期年龄相比变化很小,因此对性激素终生暴露的影响要比更年期年龄小得多。有趣的是,在之前的一项MR研究中,早期初潮与成年女性的FVC降低有关,而与FEV没有发现关联1./FVC[38]早期月经初潮的作用机制与肺发育的过早完成和肺功能的降低有关,这已被一项纵向观察研究所证实[44].因此,初潮年龄对肺功能的影响可能不是通过性激素,而不像我们假设的绝经年龄。
我们研究的一个局限性是使用自我报告的绝经年龄信息。然而,错误分类可能是随机的,测量误差会降低功率而不是造成偏差。UKB没有进行支气管扩张剂后肺功能测量,因此我们无法区分可逆性和固定性结构。当我们从MR分析中排除自报哮喘患者时,我们发现与主要分析结果几乎相同。我们研究的优势在于MR所需的大样本量,以及MR中使用的SNP解释的绝经年龄6%的差异,这一差异相对较高。
总之,这项MR研究表明,女性更年期越早,气流阻塞的可能性越小。未来的研究需要进一步评估女性性激素和生育期对肺功能的影响。此外,我们的MR研究无法证实早期更年期对F观察研究中发现的VC和肺活量限制,以及进一步的研究可能解释这种不一致性。
补充材料
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脚注
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支持声明:目前的研究是欧洲队列中肺老化(ALEC)研究的一部分(www.alecstudy.org),该项目已经获得了欧盟“地平线2020”研究和创新计划的资助,资助协议编号为633212。本研究使用申请号为19136的英国生物库资源进行,我们感谢参与者、现场工作人员和数据管理人员的时间和合作。ISGlobal是CERCA项目(Generalitat de Catalunya)的成员。本文的资金信息已存入交叉参考基金登记处.
- 收到2018年12月20日。
- 认可的2019年7月8日。
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