摘要
bedaquiline - delamanid暴露在耐多药/广泛耐药结核病患者中的良好耐受性http://ow.ly/4uvr30i7az4
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耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核病(TB)是一项治疗挑战[1].两种抗结核药物,bedaquiline和delamanid,最近已被批准用于治疗耐多药/广泛耐药结核。Bedaquiline的半衰期为5.5个月,而delamanid的半衰期较短(38小时)。这两种药物均可增加QTcF(弗里德里克校正QT)间隔,尽管在使用其中一种药物治疗的患者中没有临床显著心脏事件的报道[2,3.].使bedaquiline和delamanid获得批准的临床试验通过添加其中一种药物来测试这些药物,分别持续24周和6-8个月,以优化背景[2,3.].迄今为止,只有6例使用贝达奎林-德拉曼联合治疗的病例被报道过,大多数呈中期结果[4- - - - - -6].世界卫生组织(世卫组织)建议使用这些药物的标准持续时间为24周,同时使用贝达奎林和德拉曼尼的患者应限于"没有其他治疗选择"的患者。否则,建议在洗脱期6个月后,即从贝达奎林切换到德拉曼,5天后,即从德拉曼切换到贝达奎林[7].我们报告了作为多药耐多药/广泛耐药结核病方案一部分的贝达奎林和德拉曼联合和顺序治疗的结果,包括超过24周的治疗疗程。
建立了一个多中心病例系列,包括从2013年1月1日至2015年8月31日开始接受培养证实的耐多药结核病治疗,并暴露于bedquiline - delamanid组合≥30天的患者。参与的中心是法国巴黎地区的三家医院(Bligny, Pitié-Salpêtrière和Bichat)和拉脱维亚里加的里加东大学医院。bedaquiline和delamanid的暴露定义为:1)伴随治疗的天数;2)停药后暴露于一种药物(按洗脱期定义)的天数,同时服用另一种药物(顺序治疗)。采用了耐多药/广泛耐药结核标准定义和世卫组织治疗结果。测量从治疗开始到连续两次痰培养结果为阴性的第一次痰培养转换的时间。根据世卫组织指南为每个患者量身定制治疗方案:使用贝达奎林和德拉曼的同时或顺序治疗,为二线药物耐药或不耐受的患者提供至少四种有效药物的方案。根据其他标准,贝达奎林和德拉曼尼治疗疗程延长超过24周[8].法国和拉脱维亚结核病协会提供了个体化治疗监督。实施充分的治疗监测,包括推荐的定期心电图检查和药物警戒。治疗通常从住院病人开始,然后在门诊继续。不良事件的严重程度根据美国国立卫生研究院CTCAE 4.0版本定义[9].资料是从病历中回顾性收集的。法国协调中心(Bligny医院)的机构审查委员会和拉脱维亚大学批准了这项研究的伦理学许可。患者被告知治疗的潜在益处和风险,包括bedaquiline - delamanid暴露,并提供接受治疗的口头同意。
研究共纳入10例患者(表1).所有患者均为男性;其中9人以前曾接受过结核病治疗。中位年龄为32岁(四分位差(IQR) 28-41岁)。所有患者均进行了表型药敏试验,显示基线时对利福平和异烟肼有耐药性,对8种药物的中位有额外耐药性(IQR 6-9)。其中6个符合广泛耐药结核的定义,4个有氟喹诺酮耐多药结核。如以前报告的,在4例病例中发现了对bedaquiline的耐药性[10].3例患者(患者2、7和9)在基线标本中发现bedquiline耐药,并导致用delamanid替代药物。如其他地方报道的,第8例患者在治疗中出现bedaquiline耐药性[8然后开始了一种新的含delamand的治疗方案。所有患者均为空洞型肺结核,其中8例双侧肺受累。9例患者在基线时痰涂片呈阳性。没有人患有肺外结核。其中4人感染了聚合酶链反应阳性的HCV, 1人患有慢性乙型肝炎。没有患者感染HIV或糖尿病。总的来说,6名患者同时接受了贝达奎林-特拉曼尼治疗,4名患者最初接受贝达奎林治疗,然后切换到特拉曼尼治疗,没有(或不完全)洗脱。6例患者接受延长(>24周)bedaquiline治疗,9例接受delamanid治疗:各自的中位治疗时间分别为391 (IQR 66-733)和532 (IQR 286-701)天。bedaquiline和delamanid联合使用的中位暴露时间为171天(IQR 138-327),其中2例患者在整个治疗过程中同时接受了这两种药物。最常见的联合用药是氯法齐明(70%)和利奈唑胺(60%)。 Notably, four patients received one QT-prolonging drug, namely clofazimine or moxifloxacin, and four received both. Three patients underwent lung surgery (lobectomy) after a median of 125 (range 114–328) days from treatment start; all of them had converted their sputum cultures prior to the surgery date. All patients experienced at least one adverse event, and four patients had a serious adverse event (表1).治疗期间未见>60 ms QTcF增加。在2例患者中报道了QTcF >500 ms值。一组接受包括贝达奎林、德拉曼和氯法齐明在内的治疗方案;停用氯法齐明后QTcF间隔时间恢复正常。另一组接受的治疗方案包括贝达奎林和莫西沙星800mg·d−1;莫西沙星停药后,QTcF间隔下降到500 ms以下,允许引入德拉曼尼。总的来说,没有心律失常或其他心脏事件的记录。Delamanid在发生肾上腺功能不全的患者停用,bedquiline在发生少关节炎和骨坏死的患者停用。在8例治疗开始时痰培养阳性的患者中,所有患者在治疗3个月后都实现了痰培养转换(培养转换的中位时间为77天(IQR 43-88))。治疗8个月后,9例患者治愈,1例随访失败;上次就诊时痰培养阴性。
我们报告了10例耐多药结核病患者使用贝达奎林和德拉曼。长时间接触这两种药物,包括超过24周的使用,似乎相当耐受。两例同时给药的qt延长药物QTcF >500 ms;然而,这些患者的总体心脏安全性是好的,这证实了最近的研究[11,12].定期心电图监测可以及时识别和管理超过500 ms的QT延长,这可能有助于预防心脏事件。导致贝达奎林(患者10)和德拉曼尼(患者4)停用这些药物的不良事件以前未被描述,因此因果关系评估不确定。尽管有晚期耐药模式(包括所有病例的氟喹诺酮耐药),10例患者中有9例观察到成功的治疗结果。总的来说,这些结果表明,在治疗选择稀缺的情况下,这些药物可以同时使用,而不是依次洗脱,以防止耐药性的选择[13].本研究有一些局限性,包括样本量小,回顾性数据收集,无法系统监测贝达奎林和德拉曼胺的血药浓度。
总之,我们的结果表明贝达奎林和德拉曼联合治疗耐多药/广泛耐药结核具有良好的暴露耐受性。正在进行的临床试验(NCT02583048)和endTB (NCT02754765)将提供有关合并的高质量证据。与此同时,这些发现应该鼓励对治疗方案有限的患者考虑这种治疗方案[14,15].
确认
作者感谢Camille Diallo, Bénédicte Lemaire和Dominique Szmigiel-Perret对这项研究的帮助。
脚注
作者的贡献:l . Guglielmetti作出了实质性的贡献的概念和设计工作,采集,分析和解释数据的工作,进行统计分析,撰写了手稿,至关重要的知识内容的修订后的手稿,给当前版本发布的最终批准。l . Barkane d·勒杜和m . Frechet-Jachym作出了实质性的贡献的概念和设计工作,采集,数据的分析和解释工作,写的手稿,至关重要的知识内容的修订后的手稿,给当前版本发布的最终批准。所有其他作者都为获得该著作的数据做出了贡献,对重要知识内容的手稿进行了严格的修改,并最终批准了当前版本的出版。所有作者同意对工作的所有方面负责,以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。
利益冲突:L. Guglielmetti属于一个研究团队,该团队在提交的工作之外接受了Janssen制药的研究资助。
利益冲突:L. Barkane是213号delamanid试验的副调查员,并在2016年ERS大会上介绍了拉脱维亚在delamanid试验中的经验。
利益冲突:J. Robert属于一个研究团队,该团队接受了Janssen制药的研究资助,在提交的工作之外。
利益冲突:N. Veziris在提交的工作之外获得了来自大冢的参加第48届联合肺健康世界会议的财政支持。
利益冲突:Y. Yazdanpanah一直担任ABBVIE、BMS、吉利德、MSD、强生、辉瑞和ViiV Healthcare的董事会成员,直到2016年11月。
利益冲突:L. Kuksa是delamanid试验204、208和213的研究员,并在韩国的发布会上介绍了拉脱维亚在该化合物方面的经验。
- 收到了2017年12月8日。
- 接受2018年1月7日。
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