抽象的
Omalizumab治疗非特应性哮喘患者可减少支气管粘膜IgE和炎症,并且当疾病通过分阶段撤回治疗时疾病令疾病稳定时,炎症和改善肺功能。
18症状,非特应性哮喘患者随机(1:1),除了现有治疗外,还接受omalizumab或相同的安慰剂治疗20周。在治疗前12-14周之前和之后收集支气管活组织检查,然后患者通过大量稳定,监督其定期治疗的衰退。主要结果措施是支气管粘膜IgE的变化+细胞在12-14周内,在常规治疗之前,在20周内稳定下稳定后肺功能(1 s强迫呼气量)的变化。还监测了生活质量。
Omalizumab而非安慰剂治疗显著降低了中位总支气管黏膜IgE+细胞(P <0.01)但没有显着改变中值的总肥大细胞,血浆细胞,B淋巴细胞,嗜酸性粒细胞和血浆,尽管后者难以枚举,分布为分散簇。到20周,安慰剂治疗患者中肺功能下降,但在奥马拉姆人治疗的患者中有所改善,绝对(p = 0.04)和%预测强制呼气量均有显着差异(p = 0.015)。
omalizumab非特应性哮喘疗法减少支气管粘膜IgE+尽管常规治疗撤离,但肥大细胞并改善肺功能。
抽象的
omalizumab减少粘膜IgE并改善非特应性哮喘的肺功能http://///wly/chfu3034fcc.
介绍
哮喘仍然是全球痛苦的主要原因[1].在英国,估计有520万患者的10%仍然存在症状和易受恶化的影响[2].人源化的单克隆IgG1抗IgE抗体omalizumab是一种新生物制剂的先锋,以改善严重哮喘患者的生命。其临床效果在全球有关机构,包括英国胸部社会(BTS)和国家健康和卓越研究所的临床效果现已承认3.] 在英国。
在患有严重哮喘的生物学展开治疗时的主要挑战是疾病的机械变异的可能性,需要预先鉴定任何特定药剂的潜在响应者。在omalizumab的情况下,Prima Facie.其作用是防止IgE与其高亲和力和低亲和力受体的结合[4.那5.[默契假设是它通过通过适当敏化的“特应性”患者的过敏原交联通过交联或消除肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化,从根本上改善哮喘稳定性。因此,调查其疗效的关键临床试验,例如创新(严重哮喘治疗中奥马拉姆的调查(创新)研究)[6.]仅限于特应哮喘学,而其营销授权限制其对患者的“令人信服的IgE介导的哮喘”的患者。这句话不普遍定义,但实际上通常等同于IgE致敏的证据(通过皮肤刺或体外测试到一个或多个常见的多年生Aeroallergens。相反,该治疗已被拒绝,我们估计,20 000否则符合英国的非特征性严重哮喘,以及更多全球(非特应性,严重哮喘的患病率估计为总量的50%Enfumosa(欧洲对严重哮喘的理解机制网络)研究[7.SARP(严重哮喘研究计划)研究中的17-34%)[8.].
无论常规的特应地位如何,IgE都可能在哮喘中发挥作用。流行病学上,哮喘在非特应性受试者的群组中普遍存在,血清IgE升高[9.].我们和其他人表明,在其支气管粘膜细胞和分子免疫病变方面,特应性和非特应性哮喘几乎是相同的[10-17],局部B细胞切换到IgE合成的证据[18那19]局部FcεRi受体表达升高[20.]总支气管粘膜IgE浓度[21].此外,IgE针对除了Aeroallergens之外的抗原,例如病毒抗原[22]及葡萄球菌肠毒素[23]已经涉及哮喘发病机制。IgE可以通过抗原独立机制影响肥大细胞功能[24那25],并通过不涉及肥大细胞和嗜碱性粒细胞的机制,如增强抗原捕获,理论上加剧哮喘性支气管黏膜炎症[26].所有这些数据赋予重量,观点是根据操作所定义的存在或不存在的存在可能不是用于预测对omalizumab治疗的响应性的适当标准。
因此,我们选择了概念证据,以解决非特应性哮喘的omalizumab治疗的假设减少了IgE的数量+靶器官支气管黏膜内的白细胞(B细胞、浆母细胞和肥大细胞)在短期内对肺功能有良好的影响,通过1 s用力呼气量(FEV)的变化来评估1).为实现这一点,我们在患者之前和之后获得了支气管活组织检查,在12-14周的疗程中与奥马拉姆或安慰剂进行治疗,同时保持其目前的治疗和评估的粘膜IgE+细胞数量作为共同原发性结果措施。然后,我们在6-8周的时间内将患者稳定下来,同时保持omalizumab /安慰剂治疗,根据能够检测到FEV的变化的议定书的现有抗哮喘治疗1,主要结果测量。
研究设计,患者和实验室方法
学习规划
这是一个随机,安慰剂控制,双盲,并行组,概念验证研究20周的持续时间。omalizumab和与良好的临床实践标准制造的相同的车辆控制均由制造商(诺华,巴塞尔,瑞士)提供。该审判由Guy的研究伦理委员会(REC参考:09 / H0804 / 43)和药品和医疗保健制品监管机构(CTA No:14523/0219/001/00001)并在ClinicalTrials.gov上注册(参考NCT01113437).符合条件的患者是未受控制的非特应性哮喘患者,他们提供了来自英国伦敦Guy's和St. Thomas' s哮喘诊所、Royal bronmpton和Homerton大学医院的书面知情同意。
哮喘被定义为有相关症状并有记录。i) FEV可逆性≥12%1对吸入式支气管扩张剂和/或ii) 24小时内呼气流量峰值变异性≥8%或1-2周内变异性≥20%的反应。尽管根据BTS指南进行了常规步骤3 - 5哮喘治疗,但在筛查前的3个月内,仍将常规(每周至少3天)的日间和夜间症状定义为未控制疾病。非特应性被定义为阴性皮肤点刺和/或体外IgE测试(0级或≤0.35ku·l-1瑞典乌普萨拉,ImmunoCAP, Phadia)到以下英国当地的空气过敏原:混合草,混合树,混合霉,猫,狗和屋尘螨。通过对患者血清和支气管活检匀浆进行全免疫固相变应原芯片(ISAC;Phadia)筛查,进一步证实了这些参与者的非特应性状态(其他资料)[21].排除标准列于补充材料中。
概述了研究方案的阶段图1。
筛选/基线
在提供书面知识同意之后,在最多4周的基线期间,患者被评估遵守纳入/排除标准,并准备将来访问。现有的抗哮喘药物没有改变但鼓励合规性。
第一支气管镜检查和疗法开始
在第二次访问患者,完成了瞻博网络哮喘控制问卷(ACQ)[27]和迷你哮喘的生活质量问卷(mini-aqlq)[28],然后进行支气管扩张剂前肺活量测定(Minispir PC-based Spirometer, Winspiro Pro version 4.1.5 software;使用Olympus BF XT40 OES型支气管镜(Olympus,东京,日本),在纤维支气管镜下从右侧或左侧支气管获得10个技术上合适的支气管黏膜活检。然后患者接受第一次皮下注射试验药物(奥马珠单抗或相同安慰剂,由医院药房使用随机表分配,患者和主诊医生不知情),其剂量和频率(2周或4周)按照标准临床实践根据患者初始体重和血清总IgE浓度确定,如omalizumab产品特性概述所述。当血清总IgE低于产品特性给药表总结中的最低浓度时,我们给药表中的最低剂量(每4周75 mg)。术后观察2 h。在随后的每次给药访问中,患者接受临床检查并被鼓励遵守他们通常的药物治疗。
第二次支气管镜检查
在开始omalizumab/安慰剂治疗后12 - 14周的2周窗口期内(时间a,图1),重新测量肺功能并重复以前获得的支气管活组织检查。
治疗还原阶段
仔细指导患者如何使用涡轮母设备(AstraZeneca,UK)并询问,并在第二间支气管镜检查后开始,停止所有现有的吸入和口服抗白酮或茶碱的抗哮喘药物,并用常规代替它们Budesonide / formoterol组合疗法(Symbicort 100/6涡轮母2次泡芙每日两次,每天两次,每天两次降至1次泡芙,直至研究结束)与必要时额外的特许林(Bricanyl Turbohaler(Astrazeneca)500μg)立即缓解症状。对于采用常规额外的口服泼尼松龙的患者,还通过根据进入研究的剂量(补充表E1)的剂量来逐渐减少剂量以减少剂量。在追求这种新的治疗方案时,奥马拉姆布/安慰剂治疗持续20周。
研究结束
在他们倒数第二次就诊时,即奥马单抗/安慰剂治疗开始后20周(时间B,图1),患者完成了最终的ACQ和Mini-AQLQ问卷,然后在被要求恢复原始抗哮喘治疗之前进行重复肌肉测定。最后一次访问2周后,检查患者的幸福,并询问任何不良反应。
在研究期间的任何时候,如果发生哮喘的恶化,定义为患有症状和/或肺功能恶化的患有抢救口腔皮质类固醇药物,患者和研究医师之间的商定,患者被10分泼尼松龙课程30 mg·日-1由学习医师制定。这些患者留下了这项研究,恢复了他们的常规抗哮喘药物,并根据需要进行跟进。
免疫荧光
使用双重或单一免疫荧光,单一免疫组织化学和共聚焦显微镜加工支气管活组织检查,并根据补充材料中描述的所建立的方案适当。通过操作者无知的原子能机构客观地分析活组织检查部分。
电力供电
在以前的治疗还原研究(CQAE397A2202)在类似患者组中进行的Novartis进行,FEV差异的标准偏差1在减少吸入皮质类固醇的之前和之后发现为9.550。使用每组20个受试者,这将提供90%的机会检测10%的差异,使用双面测试为0.1的alpha。调查员蒙蔽了FEV差异的临时分析1,主要结果措施,后续招募18名患者表明FEV的重大改善1在omalizumab,而不是安慰剂治疗组支持我们的假设,所以研究在这个阶段终止。IgE数量的变化+细胞,共同原发性结果措施是前所未有的,因此不能正式动力。
统计分析
使用描述性统计来概述基线特征和人口统计数据。研究开始和结束的数值变量的变化以及非参数统计(Mann-Whitney U-Test,Wilcoxon Rank Sum Test)分析了omalizumab和安慰剂治疗组之间的变化的差异。所有测试都是双面,P值<0.05被认为是显着的。使用的统计软件包是GraphPad Prism版本5(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)。
结果
耐心
随机向omalizumab或安慰剂的患者在年龄,性别,体重指数,血清总浓度,吸烟病史,肺功能,哮喘症状评分和吸入皮质类固醇剂量(表格1).两组吸入糖皮质激素剂量均减少至400 μg·d-1BECLOMERSONE等同于12-14周,进一步到200μg·日-1在16到20周之间。在omalizumab.相对安慰剂治疗组,七相对八名患者服用长效β2- 一个,四个相对一个服用口服白三烯受体拮抗剂,另一个服用相对其中两人正在服用口服茶碱制剂。所有这些在A时间被停止或取代(图1).一名患者随机化为omalizumab,三到安慰剂正在服用15mg·日剂量的口服泼尼松龙-115,10和5 mg·日-1分别减少到7.5 mg·d-1和7.5,5和0 mg·日-1分别根据预定的方案(补充表E1)。18名患者随机化,15例完成了这项研究。一名患者分配给安慰剂和两个到omalizumab过早地撤回(参见讨论部分)。
气道炎症
胰蛋白酶的中位数+肥大细胞,CD20+B细胞,CD138+血浆细胞,CD38+Plasmablasts,总IgE+细胞,IgE+/ tryptase.+肥大细胞,IgE+/ cd20.+B细胞,IgE+/ CD138+血浆细胞,Barkans Moqbel Kay-13(BMK-13+)每单位面积的支气管活组织检查部分的嗜酸性粒细胞均在omalizumab开始之前(奥马拉姆拉的12-14周或安慰剂治疗后,没有改变现有药物,请参阅图1)显示在表2.中以图形方式描述所选择的更改图2。我们观察到总IgE的中位数显着减少+细胞(P <0.001),在患者中的支气管粘膜中,用奥马拉姆布治疗但不是安慰剂的支气管粘膜。在Omalizumab或安慰剂治疗后分析的任何其他细胞的中位数没有观察到显着变化。B细胞和血浆细胞中很少显示可检测的IgE免疫反应性(表2.),因此评估更改是不现实的。CD38的集群+Plasmablasts和CD20+在粘膜的每10个部分中的大约一个细胞中检测到B细胞(图2f.),但同样,这些数字不足以量化可能的变化。
肺功能和哮喘症状分数
本研究的主要结果措施是中位数FEV的变化1在研究期间与安慰剂治疗的患者相比,在omalizumab中(基线和时间B之间图1).中位绝对和%预测的fev1在此期间,接受omalizumab治疗的患者有所改善,尽管现有治疗显著减少,但安慰剂治疗的患者如预期的那样恶化(中位数(半四分位数范围)变化0.26(0.07-0.64))。相对-0.06(-0.14-0.27)l;p = 0.04;11(2-18)相对-2.0(-11-1.5)%预测;P = 0.015;看图3.).作为一种探索性的测量方法,我们还记录了哮喘症状得分。所示表格1,基线和20周(时间b)之间的中位数ACQ评分因将患者随机化的临床意义程度改善,尽管现有治疗中的持续降低,但在奥拉格替欧元的患者中被视为临床有意义的程度,尽管组之间的差异没有达到统计学意义。相比之下,中位Mini-AQLQ分数在这两个群体中得到了类似的程度。
讨论
根据目前的知识,我们认为这项研究挑战了奥马珠单抗治疗在常规定义的非特应性哮喘患者中没有临床益处的默认假设。由于缺乏支持性证据,很难资助大规模、长期、传统的临床试验,通过FEV的变化评估,我们选择为这些患者的omalizumab治疗降低了支气管黏膜内靶细胞的IgE表达和IgE敏化,同时在短期内对肺功能产生了有利的影响这一概念提供了证据1。在保持现有治疗的同时,在综合治疗的同时和安慰剂治疗12-14周之前和之后获得支气管活组织检查,推理在这些条件下观察到的活性和安慰剂群之间的粘膜细胞群之间的任何差异将归因于omalizumab。我们在粘膜IgE中设置了变化+细胞作为一个共同主要的结果测量,尽管我们无法为研究提供动力来检测这些变化先验由于缺乏任何预先存在的数据。为了获得omalizumab可以改善肺功能的概念证明,我们根据诺华先前验证的议定书,通过分阶段的疗法进行了对患者的疗效而破坏了患者并向FEV检测到FEV的变化1。虽然我们未能招募40名患者,如原始电力计算所建议的(患有严重哮喘患者患者愿意接受两种支气管镜手术,其次是监督其现有治疗的减少,并在6个月内出席10个研究访问是一个相当大的挑战),我们能够较少较少的患者陈述omalizumab的明显和统计学显着效果,但在改善FEV中没有安慰剂1在临床上用于衡量响应性的时间范围内。事实上,用omalizumab治疗的所有患者都改善了他们的FEV1在研究的20周期间,尽管其现有的治疗减少了大幅减少。我们还探讨了生活质量的变化,虽然该研究没有得到支持这些研究,但它揭示了进一步的有趣数据,特别是ACQ评分的改善,这可以比Mini-AQLQ更具反映短期哮喘稳定性,这可能响应临床试验背景下的监测而改善。这些数据与先前,地面突破,安慰剂控制的概念证明临床试验一致arcia等等。[29]检查omalizumab在非特应性哮喘中的临床影响,他还能够证明FEV的改进1在他们的患者中和趋势趋势改善临床效果和哮喘加剧率的全球评估。
两名随机接受omalizumab治疗的患者退出,第一个患者在开始omalizumab治疗后出现病情恶化,且在任何治疗改变之前。第二个患者选择在治疗减少期退出,尽管缺乏任何恶化的客观证据。该患者的支气管活检数据,但临床资料未纳入最终分析。一名接受安慰剂治疗的患者在筛查后立即退出。虽然在大型研究中,停药率可能反映了一种新疗法的疗效,但这显然不适用于目前的研究。一名患者被分配到omalizumab组,三名患者被分配到安慰剂组,他们正在服用口服皮质类固醇。因为我们假设,奥马珠单抗降低了非特应性哮喘患者靶器官IgE的表达,且奥马珠单抗治疗保留/提高了FEV1面对显着的治疗减少,我们的结论不太可能受此影响。
表明IgE在非特征性哮喘的支气管粘膜中增加了[21[我们在这里还表明omalizumab治疗基本上减少了表现出相关的IgE的细胞数量,与我们的假设一致。这可能反映了支气管粘膜内的omalizumab的omalizumab被螯合,导致其对局部靶细胞的受体的调节[30.-32].同样,在对温和的特征性哮喘的研究中[33],用omalizumab治疗减少的支气管粘膜fcεri+和IgE+细胞。虽然这是omalizumab的唯一明确描述的抗炎活性,但对哮喘严重程度和控制的功能后果几乎没有了解,特别是在非特征性疾病的环境中。实际上,在没有明确的调节和IgE之间的明确相关性+在我们研究中的奥马拉姆治疗患者中的细胞和临床疗效,可以假设这种效果是癫痫症,与哮喘的改善无关。很明显,omalizumab的临床效果以不受基线预测的方式在单个患者中而异,循环Ige浓度[34],表明反应性并不仅仅反映IgE的总体产生(至少在循环中)。此外,C霍恩等等。[35[虽然在一组严重的特征性哮喘型治疗中,但在血液嗜碱性粒细胞和血浆胸腺细胞的表达减少了FcεRi的表达(在G的研究中也证实了发现arcia等等。[29]),与临床反应性没有相关性。
为了进一步探讨omalizumab疗法可能的功能后果,我们寻找支气管粘膜中炎性细胞数的变化(这种变化不能证明原因和效果,而是可以提供机械线索)。在此次活动中,我们观察到没有。该研究可能没有足够的动力来检测这些变化。进一步的警告是细胞簇的问题。我们非常兴趣,我们指出了CD38的集群+Plasmablasts和CD20+B细胞在支气管粘膜的10个部分中大约一个部分,与我们之前的观察结果一致,即这些细胞在本地切换到IgE合成[18]:这可能伴有多个蜂窝分裂[36].在技术上挑战,以枚举作为离散集群分布的细胞数量的变化。然而,虽然假设omalizumab也抑制了支气管粘膜中的局部B细胞分化和IgE合成,这与其对IgE表达B细胞和抗原呈递细胞的已知作用一致[37那38),这对于哮喘是否重要以及为什么重要仍然不清楚。
设计的概念证明是设计的,目前的研究具有局限性。该研究既不是设计,也不能够检测omalizumab治疗对“常规”临床结果的影响;特别是,生命质量或疾病的变化恶化率。如上所述,我们无法为所提出的组织病理学终点进行研究,因为原始的,相关数据的缺乏,并且由于难以在支气管粘膜的非常小的样品中枚举细胞中的细胞。
尽管有这些观察结果,我们的调查结果和本文提到的其他观察结果可谓可以更接近于常规临床结果的较大研究中的非特应性哮喘治疗抗IgE疗法的治疗价值。潜在地解决大量治疗需求。
未来更大的挑战将是揭示进一步的机制,IgE可以调节哮喘的严重程度和稳定性,使任何特定个体对抗IgE治疗产生临床反应的可能性得到更实质性的评估,使用的标准超越了传统过敏性状态的界限。这是我们正在进行的研究的一个关键主题。
确认
作者感谢临床研究团队的其他成员的支持和帮助,包括Kheem Jones、Helen Bull、Cherylin Reinholtz、May Rabuya、Leonard Siew和Victor Turcanu(均来自英国伦敦国王学院)。作者还感谢了Ghada Eid、Jack Barker、Patrick White(全伦敦国王学院)和Neil Barnes (Bart's Health NHS Trust, London, UK)在研究各个阶段的支持。
脚注
编辑评论EUR RESPIR J.2016;48: 1538 - 1540。
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
临床试验:本研究登记Clinicaltrials.gov.使用标识符号码NCT01113437。
支持声明:本研究得到了Guy's and St. Thomas' Charity和Novartis UK的研究资助。作者承认了来自卫生部的财政支持通过国家卫生研究所(NIHR)综合生物医学研究中心颁发给Guy's&St Thomas的NHS基金会信托与伦敦国王大学和国王大学医院NHS基金会信托。本文的资金信息已存入资助者打开注册表。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com.
- 已收到2015年9月9日。
- 公认2016年8月3日。
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