抽象的
LINEzolid可以有效地治疗多药结核和广泛的耐药结核病。我们进行了一项预期的多期,随机研究,进一步评估了LINEZOLID在中国耐药结核患者患者的疗效,安全性和耐受性。
65例患有广泛耐药结核的培养阳性痰的患者被随机分配给LINZOLID治疗组或对照组。两组患者采用了2年的单独化疗方案。将LINZOLID治疗组在每天1200毫克的开始剂量为4-6周,然后每天300-600mg的剂量。
苯并醇治疗组中痰培养次数的比例为24个月,明显高于对照组(37.6%,P <0.001)。Linezolid治疗组的治疗成功率为69.7%,显着高于对照组(34.4%,P = 0.004)。27(81.8%)患者在Linezolid组中患有临床显着的不良事件,其中25例(93%)患者有可能或可能与Linezolid有关的事件。在减少线唑胺或暂时停止的LINZOLID后,大多数不良事件解决。
LINEZOLID含有化疗,用于治疗广泛的耐药结核病可显着促进腔闭合,提高痰培养转化率,提高治疗成功率。
抽象的
XDR-TB中LINEZOLID的疗效,随机研究评估评估疗效,安全性和耐受性http:///ow.ly/ztvfd.
介绍
耐药结核病(XDR-TB)的增加发病率是全球结核病(TB)控制方案的主要关注点[1,2].XDR-TB定义为TB体外抗异喹啉和利福平加上任何氟喹诺酮(如。氧氟沙星或左氧氟沙星)和至少一种可注射药物(Amikacin,Capreomycin或Kanamycin)[3.,4].根据世界卫生组织(世卫组织),2012年全球估计有450万案MDR-TB [5].XDR-TB于2012年底,92个国家报告了[5].中国是世界上22个国家之一,最高人均结核病负担,是世界上27个国家之一,具有多药抗性TB(MDR-TB)/ XDR-TB负荷最高。XDR-TB的患病率在中国非常严重关切[1,6- - - - - -8].XDR-TB患者的治疗更加困难,毒性和昂贵。由于缺乏有效的抗结核药物,治疗也比其他形式的TB的效果较低,因此XDR-TB经常致命[9- - - - - -11.].
学习体外已显示利奈唑胺对多种分枝杆菌,包括耐药分枝杆菌菌株具有良好的活性[12.- - - - - -14.].最近的案例研究和回顾性分析表明LINEzolid可有效治疗MDR-TB和XDR-TB [15.- - - - - -22.].但是,如果使用LINEZOLID超过两周,则记录了严重的不良事件,尽管其良好的疗效[23.,24.].此外,这些研究都有主要的限制,包括少数患者,缺乏对照患者,以及有限的长期随访和回顾性分析。出于这个原因,我们进行了一项预期的多期,随机研究,以进一步评估XDR-TB患者患有XDR-TB患者的疗效,安全性和耐受性。
方法
研究患者
从2009年10月到2011年8月,我们注册了18至64岁的患者,他们患有XDR菌株的阳性痰,并且在前≥12个月内使用可用的化学治疗选择后持续涂阳性。所有患者均经过艾滋病毒,艾滋病毒阳性患者立即转移到中国艾滋病专业医院。排除标准包括:1)对Linezolid过敏;2)严重的心血管,肝,肾或血液系统疾病或其他严重疾病;3)精神病患者;4)怀孕或哺乳期女性;5)阳性HIV测试结果;6)无法以经济原因购买LINEZOLID。
学习规划
这家多方形,前瞻性,随机的受控研究是在中国的五个大型TB专业医院进行的。患者被随机分配给LINZOLID治疗组或对照组。然后将患者分配到2年的单独化疗方案,基于药物历史和药物敏感性测试(DST)结果,由世卫组织建议进行[3.,4].每个方案至少包含五种药物。根据谁推荐的五组抗结核药物选择药物[3.,4].林唑醛治疗组每天给予1200 mg线唑胺的11-6周,之后,它们根据体重和可耐受性,每天300-600mg的剂量继续进行线唑。这持续直到患者在2个月内提供两个连续的阴性痰培养物(至少30天分开)。根据以往的研究,与Linezolid相关的不良事件包括贫血,白细胞和外周神经病变。严重的不良事件被定义为血红蛋白<60g·l−1,白细胞<2000 mm−3或者在需要或住院治疗的活动或干预/治疗中标明限制的症状。如果发生不良事件,那么被认为与LINEZOLID有关,则为LINEZOLID的剂量将减少到每天300-600毫克。主要终点是痰培养转化。当发现两个连续文化至少30天结束时,考虑了转换,发现是消极的。在整个治疗过程中直接患有每只患者进行治疗(DOT)。DOT由训练有素的监事在社区中进行。
该研究得到了五大TB专业医院的伦理委员会的批准。个人参与者在入学之前给了书面知情同意书。试验按照良好临床实践的指导进行[25.并由一个独立的数据和安全监测委员会进行监测。所有患者的信息由主治医生例行收集和记录。本报告的所有作者完全负责研究设计、数据收集、分析、数据报告的完整性和数据的解释。
研究程序
微生物评估和结果措施
在治疗期间,至少每3个月采集一次早晨痰标本。痰培养转化前至少每1个月采集一次痰液。通过荧光显微镜涂片、Lowenstein-Jensen培养基和BACTEC MGIT 960系统(beckton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD, USA)对痰标本进行常规检测。根据世卫组织指南,通过MGIT 960系统对阳性培养进行dst,其中包括链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、氧氟沙星、阿米卡星和卷霉素7种药物[24.].所有测试在结核病参考实验室进行,质量控制经常进行[26.].
治疗结果是根据世界卫生组织(WHO)和国际抗结核及肺病联盟(IUATLD)指南确定的[3.,4,27.].“治愈”的定义是:按照规划方案完成治疗并在最后12个月的结核病治疗中提供持续阴性培养(至少有5个结果)的患者。“已完成治疗”的定义是:按照方案方案完成治疗,但由于缺乏细菌学结果而不符合治愈定义的患者。“死亡”类别包括任何在结核病治疗过程中因任何原因死亡的患者。“治疗失败”包括在最后12 m治疗中记录的5种培养中有2种或2种以上为阳性,或最后3种培养中任何一种为阳性的患者。“违约”被定义为因任何原因而连续中断治疗≥2个月的患者。此外,治愈和完全治疗类别被合并为“治疗成功”,而其他类别被合并为“治疗不良结果”。
成像评估
在治疗期间每3个月至少获得胸部射线照片和计算断层摄影图像。所有图像均由两名医生和放射科医生评估。
安全评估
患者每周接受基线和串行安全评估,直到纬度为4-6周减少,之后每2周进行一次,直至滴度止碱液,然后每月一次。白细胞减少定义为白细胞计数<4.0×109 L−1.轻度贫血定义为血红蛋白的范围为9-12g·dl−1.中度贫血被定义为具有6-9g·dl的血红蛋白−1.严重的贫血被定义为血红蛋白<6g·dl−1.一名内科医生评估所有患者的神经传导研究在进入,并咨询神经科医生,如果有任何周围神经病变。为了监测利奈唑胺引起的视神经病变,研究人员进行了视力和色度测试。每天记录不良事件,并立即报告事件和评估临床显著异常的实验室结果。
统计分析
所有统计分析都是使用SPSS14.0软件,版本14.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行的。使用Pearson Chi Squared测试或Fisher的确切测试进行分类变量的比较以比较不同的组。统计显着性设定为P <0.05。
结果
研究患者
评估了155例XDR-TB患者的资格。90例患者无法参加该研究。30名患者不符合纳入标准(由于呼吸失败排除14;由于严重的心力衰竭,五次被排除在外;由于严重的高血糖血症被排除在外;由于血液疾病,四个被排除在外;因为肝脏损伤被排除..由于肾脏被排除在外疾病)。60名患者拒绝参加该研究,因为它们无法负担线毒治疗的成本。65名患者随机分配治疗,33分为林唑胺治疗组和32〜对照组(图1).平均年龄44岁,两组之间的人口统计学或基线临床特征无显著差异(表格1).100%的患者患有肺腔。所有患者在入院前1年内接受了抗TB治疗。在林唑胺治疗组中,用LINZOLID治疗的最长时间长达24个月,最低为2个月,平均〜12个月。由于不利影响(第二周和第四周的第二周,一个在第四周的一周,在第四周的一个),四名来自林唑德组的患者停止治疗,并在第二周的经济问题(第四周的一个)。在对照组中的三名患者停止治疗,一个是因为由于不利影响(第三个月)和两个经济问题(第四个月和第五个月的一个)。
注册,研究药物分配,患者的后续和评估。2009年10月至2011年5月期间,评估了155名患者的资格和65名随机化。33名患者包含在林唑(LZD)治疗组中,对照组中包含32例患者。4例患有林唑林治疗组的患者停止试验(由于经济因素,两种具有不良事件和两种),而3患者在对照组中停止了试验(一个人因经济因素而导致的不良事件和两名左侧)。
痰转换
到24个月时,利奈唑胺治疗组通过BACTEC MGIT 960系统培养转化痰培养的比例为78.8%,显著高于对照组(37.6%,p<0.001)(图4)。2).
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/1/161/F2.medium.gif)
患者阳性痰培养的比例及其在痰中转化为阴性培养的时间。
腔闭合
南红外组的腔闭合率分别分别为六,十二,十八和二十四个月的72.7%,60.6%,66.7%,69.7%。这些显着高于对照组(P <0.05)(图。3.).具有XDR-TB的52岁男性的代表性放射学发现,然后从林唑德治疗开始到第90个月的治疗开始(图。4).
![图3.](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/1/161/F3.medium.gif)
具有腔的患者的比例和空腔闭合时间。
52岁男性广泛耐药结核病(XDR-TB)胸部ct图像。随访男性患者从利奈唑胺治疗开始到治疗9个月的影像学发现。5年前,他被诊断出肺结核;咳嗽、咳痰、发热、咯血。确诊后,医生给他开了各种抗结核药物。然而,症状没有缓解,痰涂片仍然呈阳性。痰培养和药敏试验通过BACTEC MIGT 960证实了XDR/多药耐药结核病(Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD, USA)。他被随机纳入利奈唑胺治疗组。他的抗结核治疗方案包括:6个月的旋霉素、对氨基水杨酸、丙硫酰胺、吡嗪酰胺、左氧氟沙星和克拉霉素;18个月对氨基水杨酸,丙硫酰胺,吡嗪酰胺,左氧氟沙星,克拉霉素。 A cavity of 4.0 cm × 4.2 cm was observed in the right upper lobe of the lung prior to the study (a). After 3 months of the treatment the sputum smear and the culture converted to negative, and the cavity shrank to 3.0 cm × 2.6 cm (b). In the sixth month of the treatment the sputum smear and culture remained negative and the cavity continued to shrink to the size of 1.9 cm × 1.8 cm (c). In the ninth month of treatment the sputum smear and culture remained negative, and the cavity closed (d).
治疗结果
LINIZOLID治疗组的治疗成功率为69.7%,显着高于对照组(34.4%,P = 0.004)(表2).两名患者在林唑德治疗组死亡,其中一个人死于大量血液睡眠,而另一个死于呼吸衰竭。同时,对照组中的两名患者死于呼吸衰竭,一名患者死于大量血质血液。
安全
27(81.8%)患者在林唑德治疗组中患有临床显着的不良事件,其中25名患者(93%)有可能或可能与LINEZOLID相关的事件(表3).大多数不良事件在减少利奈唑胺剂量或暂时停用利奈唑胺后得到缓解,只有2例患者因严重贫血而永久停用该药。利奈唑胺治疗组贫血、恶心/呕吐、视神经病变和周围神经病变发生率分别为51.5%、48.5%、24.2%和18.2%,高于对照组(p<0.05)。我们观察到血液不良反应包括贫血,血小板减少和白细胞减少发生在开始利奈唑胺治疗后2周到2个月。胃肠道不良反应包括恶心或呕吐发生在2至4周。此外,我们观察到周围神经病变发生在2个月至4个月之间,而视神经病变发生在之后,通常在5-6个月左右(图)。5).
![图5.](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/1/161/F5.medium.gif)
时间到Linezolid相关不良事件。
讨论
LINEZOLID由谁作为DR-TB治疗中的五种药物之一进行分类[3.,4].一系列研究评估了含利奈唑胺治疗耐多药和广泛耐药结核病例的有效性、安全性和耐受性。然而,大多数主要限于病例报告、回顾性分析和小病例系列[14.- - - - - -19.,28.- - - - - -31.].这是针对治疗XDR-TB的线唑的疗效,安全性和耐药性的预期,多期,随机研究。我们的研究包括65名患有65例“难以相容”的XDR-TB,他们对以前的长期治疗没有令人满意的反应,其二线药物为期≥1年,并且全部具有广泛的射线照相调查结果。我们发现,苯并醇组中的痰培养转化比例为24个月,明显高于对照组(37.6%,P <0.001)。NINEZOLID组的腔闭合速率在第二十四个月结束时为69.7%,明显高于对照组(P <0.05)。此外,黎唑胺治疗组中的23例(69.7%)患者具有治疗成功(治疗和治疗完成),显着多于对照组的患者(P = 0.004)。这些发现符合先前研究的结果[14.- - - - - -19.,22.,28.- - - - - -31.].因此,毫无疑问,含有LINZOLID的方案在治疗MDR / XDR-TB时表现出优异的功效。此外,我们发现LINEZOLID加速了腔闭合速率和痰培养转化率。在治疗后早期3个月,Linezolid组腔内闭合率较高(48.5%,P = 0.025)和痰培养转化率(60.6%,P = 0.034)。控制XDR-TB的传播,特别是在发展中国家,这是非常有意义的。早期的痰培养转换意味着与那些患者联系的人的传染性风险较少[23.].
没有一致意见对含线唑醛的方案的纬度剂量或持续时间;没有足够的证据。米Igliori.等等。[28.[表演了回顾性,非损害的未粘平的观察性研究,评估了每天每天每天一次或两次600毫克的线唑苷的安全性和耐受性。在四个欧洲国家的MDR / XDR-TB治疗中。在195名MDR / XDR-TB患者中,用含有含线唑德的方案治疗85例,均为221天。其中,35(41.2%)经历了归因于LINEzolid的主要副作用,需要在27例(77%)案件中停药。最近,K哦等等。[32.采用利奈唑胺(300mg / d)治疗耐多药/广泛耐药结核24例。平均治疗时间359 d。结果显示,22例(92%)患者平均使用利奈唑胺89天后痰液转阴,不良反应明显减少,特别是神经毒性。在我们的研究中,利奈唑胺开始剂量为每天1200毫克,持续4-6周,随后为每天300至600毫克。利奈唑胺治疗时间最长为24个月,最短为6个月,平均为12个月。在开始使用每日两次的利奈唑胺600毫克后,只有2例患者因严重贫血在2-3周内停止了利奈唑胺治疗。在强化期的前4-6周,使用高剂量利奈唑胺对对数生长期的分枝杆菌具有显著的杀菌活性。在持续治疗阶段,低剂量利奈唑胺的目的是对静止期生长的零星增殖分枝杆菌表现出长期的杀菌活性[33.].同时,治疗药物监测(TDM)可能会降低含铅剂量的剂量和不良事件在药物剂量的管理中[34.].在另外两种研究中,LINEZOLID规定了整个治疗持续时间,如。由18.6个月至20.6个月[22.,35.].与MDR / XDR-TB中长期使用LINEZOLID有关的最限制性问题是毒性。我们发现,与林唑醛相关的不良事件发生在治疗的前6个月内,长期使用LINEzolid并未增加不良事件的发生率或加剧前不良事件。除了毒性之外,其他一系列的线唑胺是药物的高成本,它的使用可能有限于MDR / XDR -TB发病率高以及低经济资源的许多国家[16.].在我们的研究中,由于经济因素,没有资格参加审判的XDR-TB患者的大多数患者。在我们的环境中,对MDR-TB / XDR-TB的完全治疗包括免费抗TB药物(Prothionamide,吡唑胺,莫西沙星,甲己酰氧化萘,氨基水杨酸,氨基水杨酸,氨基水杨酸,Amikacin,Clofazamine和Clarithromycin,适用于所有患者。相反,只有当患者能够负担得起并随机分配在LINZOLID组中,才能将LINEZOLID添加到这样的方案中。这可能导致“选择偏见”,但在人口统计,流行病学和临床数据方面,那些拒绝的人之间没有显着差异。
报道由于Linezolid的长期申请引起的不良反应发生率高[18.,19.,22.].一个ng等等。[20.发现,16例中有13例骨髓抑制;在起始线唑之后平均滞后时间为5周;在起始线唑治疗后,13例胃肠不良反应平均8周;7例患者在开始后平均18周的外周神经炎。11名患者在症状治疗后改善,减少线唑胺剂量,最终使用LINEzolid停止5例。男性和老年人更易于产生中性粒细胞脑,血小板减少症和周围神经炎。lEE.等等。[23.[报道,38例暴露于Linezolid的患者,31例(82%)在临床上具有临床显着的不良事件,可能或可能与Linezolid和三名患者停药治疗。第二个随机化后每天接受300毫克的患者比那些持续每天服用600毫克的人更少。根据荟萃分析,每两个患者中的一份患者中的一项经历了归因于LINEZOLID的不良事件。主要不良事件是贫血(38.1%)和周围神经病变(47.1%);其他血液学和非血液神经性不良事件发生在较低比例的情况下(即。胃肠障碍(16.7%),视神经炎(13.2%)和血小板减少症(11.8%)[24.].我们的研究结果表明,与线唑德有关的不良事件包括胃肠,血液病变,视神经病变和周围神经病变。我们意识到,尽管有不良反应的发病率较高(以及一些反应是严重的),但是,由于有密切观察,并且有时候和正确的干预措施,整体药物计划将不会受到LINZOLID的不利影响。,减少线嗪或输血的剂量等等。血液学不良反应首先发生在起始线唑胺治疗后的第二至八周;因此,在开始时需要每周重新检查血液和其他指数。外周神经炎的发作已经在2-4个月的治疗后,早于一些报告[31.].视觉损失后来发生,通常发生在治疗的第五个至第六个月。不仅临床医生,而且患者也应该是警报。我们还发现,未加剧过度的不良反应,并未发生新的毒药治疗半年后发生的不良事件。
根据现有证据和本研究结果,LINEZOLID似乎证实了它作为在能够管理其潜在严重不良事件的专业中心的严重案件中添加的重要额外药物。LINEZOLID的作用将是相关的,直到基于现在可用的新药物(包括DELAMANID和BEDAQUILINE)的新方案将在编程水平中引入[36.- - - - - -39.].
我们的研究有一些局限性。首先,我们的研究受到XDR-TB的相对较少的患者的限制。其次,我们的研究中未进行治疗结果的长期随访。需要调查这些患者的长期临床疗效,以进一步了解复发率。第三,没有证据表明有多少剂量的线唑是合适的。我们还不确定是否应该有一个强化阶段或连续阶段或者治疗期与LINEzolid的持续阶段。
尽管有这些局限性,但对于我们的知识,这可能是第一个预期,多期形,对中国XDR-TB治疗XDR-TB的疗效,安全性和耐受性的预期,随机研究。我们的研究表明,向XDR-TB的化疗添加了LINEzolid可以显着加速腔闭合和痰培养转化,促进腔闭合率和痰培养转化率,提高治疗成功率。因此,LINEzolid可以减少吐痰的分枝杆菌和传染性的风险。同时,在合适的干预后,可能会耐受不良反应并解决。总之,我们建议推荐LINEZOLID用于治疗XDR-TB。
致谢
我们承认上海技术人员和医务人员在上海肺胸部医院,安徽胸部医院,苏州第五人民医院和河南胸部医院的杰出贡献。我们还要感谢方媛媛和LV燕(上海肺医院,中国)的时间和努力在数据收集和患者的随访中。我们感谢Douglas Lowrie(上海公共卫生临床中心,中国上海)为他宝贵的帮助编辑手稿。
脚注
对于编辑评论看EUR RESPIR J.2015;45:25-29 [DOI:10.1183 / 09031936.00145014]。
基金资助:国家重点项目(No. 2009ZX10003-017)资助。
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2014年2月21日。
- 接受2014年6月27日。
- 版权所有©2015