摘要
哮喘的特征在于气道高反应性,其主要用β-肾上腺素能支气管扩张剂和抗炎剂治疗。然而,呼吸过程中的机械应变是气道反应性的重要调制器,我们以前在连续正气道压力(CPAP)导致的动物模型中展示了较低的动物模型体内气道反应性。我们现在评估是否使用夜间CPAP在临床稳定的成年人中减少了胃道反应性的哮喘。
哮喘稳定且肺量正常的成人使用夜间CPAP (8-10 cmH2O)或假处理(0-2 CMH2o)7天。在治疗之前和之后获得肺活量和支气管挑战。主要结果是甲素的挑衅性浓度,导致1 s(PC)在强制呼气量下降20%20.).
CPAP组(n=16)有明显的气道反应性降低(改变(Δ)logPC20.0.406,p <0.0017),而假手术组(n = 9)对气道反应性没有显着变化(Δlogpc20.0.003, p = 0.9850)。CPAP在气道反应性变化上有显著性差异与假组(ΔLogpc20.0.41, p < 0.043)。
我们的研究结果表明,夜间CPAP持续7天所产生的肺部慢性机械劳损降低了临床稳定哮喘患者的气道反应性。需要进一步的长期研究来确定CPAP是否也能减少哮喘症状和/或药物使用。
哮喘的特点是反复出现可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症,主要用β-肾上腺素能支气管扩张剂和抗炎药治疗。这些疗法对绝大多数哮喘患者的症状预防是有效的;然而,它们受到高成本、依从性差和对长期副作用日益关注的限制。因此,迫切需要新的、安全和有效的方法来治疗哮喘。呼吸时施加于肺部的机械张力是气道反应性的重要调节因子体内[1].深吸气和潮汐呼吸会降低健康成人和动物的气道反应性,而没有深吸气或潮汐呼吸会增加气道反应性[2- - - - - -6].然而,在人类中,急性机械应变对支气管的保护作用仅持续10-20分钟,在哮喘患者中效果较差[3.,4].
慢性力学应变对气道组织的应用在体外也已被证明诱导其活性和被动生理特性的变化[7,8].使用体内在动物模型中,我们的实验室已经证实了持续气道正压(CPAP)所产生的慢性肺机械劳损可导致较低的气道反应性体内和在体外[9,10].我们最近报告说,管理高CPAP(6 CMH2O),连续4天,然后1天低CPAP (0 cmH2O)导致了持续的减少体内与低CPAP处理5天的兔子相比,气道反应能力[11].此外,高CPAP对家兔的积极作用也可以在同一时间段仅采用夜间高CPAP [11].最后,慢性高CPAP也被抑制体内气道反应性在发生过敏气道炎症的情况下,兔子敏化并挑战卵烧[11].由于临床前研究提示夜间CPAP可能会降低哮喘患者的气道反应性,我们假设临床稳定的哮喘患者使用夜间CPAP 7天可能会降低气道反应性。
方法
主题
临床稳定哮喘的成人被招募参加这项研究。受试者从印第安纳大学哮喘临床研究中心维护的数据库、印第安纳大学的诊所和当地的广告中招募。
纳入标准是:1)医生诊断的哮喘;2)强制呼气量1 s(FEV1)> 70%预测;3)FEV增加15%1使用吸入式支气管扩张剂后;4) Juniper评分<1.5的临床稳定期哮喘[12];甲基胆碱的刺激浓度会使全氟化氢伏特下降20%1(电脑20.)<16 mg·ml−1.排除标准是:1)吸烟香烟或雪茄;2)急性呼吸疾病或在过去2个月内使用全身皮质类固醇;3)胃食反流回流需要医疗管理,慢性阻塞性肺病,缺血性心脏病或高血压需要与利尿剂以外的药物治疗;4)柏林调查问卷,睡眠呼吸暂停,有两分类的正面分数[13].
该研究得到了印第安纳大学机构审查委员会的批准,并获得了所有受试者的知情书面同意。
学习规划
该研究的主要目的是确定CPAP治疗与假治疗相比,在稳定哮喘成人患者中,甲胆碱(MCh)挑战评估的气道反应性是否有更大的降低。在确定合格性的筛选访问中,获得了哮喘评分(Juniper)以确定临床稳定性;只有评分≤1.5分的受试者才被纳入[12].此外,为了尽可能减少阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)受试者的纳入,实施了柏林问卷调查;在两个或两个以上类别中得分为正的受试者被排除在外[13].使用便携式Niox设备(Aerocrine Inc., Morrisville, NC, USA)测量呼出的一氧化氮(eNO),以评估CPAP治疗是否可能影响eNO,一种气道炎症指数。使用KoKo®肺活量计(nSpire Health Inc., Longmont, CO, USA)和FEV患者进行肺活量测定1<70%的pred被排除在研究之外,没有进行进一步的测试。那些有FEV的受试者1≥70%的pred使用美国胸科学会推荐的五呼吸剂量计方案进行吸入MCh支气管激发[14].初始吸入支气管刺激以生理盐水作为对照,随后增加MCh浓度0.0625、0.25、1.0、4.0和16.0 mg·mL−1直到fev有一个堕落1基线剂量或最终剂量的20%被吸入。个人电脑20.由剂量响应曲线线性插值计算。受试者在筛查时完成支气管激发,FEV未下降20%1最后的剂量被排除在研究之外。在CPAP或假手术治疗后的随访中,在一天的同一时间重复支气管激发。随访时,FEV未下降20%1MCh剂量为16 mg·mL−1被分配一台PC20.32毫克·毫升−1.
CPAP和假手术治疗
一名经验丰富的实验室技术员给受试者戴上大小适当的口罩,并指导受试者使用设备。CPAP治疗设置为8-10 cmH2这取决于臣民的忍耐力。假设备由ResMed (Bella Vista, Australia)提供;在面罩连接处产生泄漏,导致面罩压力在0到2厘米h之间2o.受试者使用了七到10晚之间的CPAP或假处理,其中包括在肺活动量和MCH支气管挑战的后续评估前的夜晚。该实验室技术人员可通过电话提供,以解决与面罩和设备的使用相关的问题。通过在随访访问中从机器下载记录的信息来评估CPAP和SHAM设备的使用。
分析
主要结果是比较(Δ)日志转换PC的变化20.(logPC20.),通过非配对t检验进行评估。FEV也进行了类似的比较1, eNO和哮喘评分。总结人口统计学特征,并使用适当的双样本t检验或皮尔逊卡方检验比较CPAP治疗组和假治疗组的受试者。我们评估ΔFEV1,ΔlogPC20.并在每个组中更改eno,并使用具有组的重复测量Anova模型(CPAP)对两组之间的变化进行比较(CPAP与假的),时间(之前和之后)和他们的互动作为预测。显著的交互作用代表组间变化的显著差异。ΔlogPC20.每一组也在这个模型中进行了测试。所有分析均采用StatView 5.0.1 (Adept Scientific, Letchworth Garden City, UK)和SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)进行。
结果
主题
共纳入27名受试者(8名男性和19名女性),年龄在19 - 38岁之间;然而,2名接受治疗的受试者没有返回进行随访评估。表1总结了完成研究的25名受试者。CPAP组(n=16)和假手术组(n=9)在年龄和性别上没有显著差异。在研究开始时,CPAP组和sham组在使用哮喘控制药物方面没有显著差异(p=0.69),哮喘评分(0.85)与0.72, p = 0.39), FEV1(86.8与logPC 89.6%, p = 0.46)20.(0.36与0.73, p=0.12)或eNO (48与28日,p = 0.17)。所有受试者使用CPAP≥7天,每晚≥4小时。此外,所有受试者在治疗后随访前一晚使用CPAP或假手术设备。
CPAP组(n = 16)对气道反应性的显着降低(ΔLogpc20.0.406, p<0.0017),而假手术组(n=9)的气道反应性无明显变化(ΔlogPC20.0.003, p = 0.9850) (图1).ΔlogPC20.对于CPAP与假组进行治疗,对CPAP进行显着更大(ΔLogpc20.0.41, p < 0.043)。此外,16例CPAP治疗组中有15例PC升高20.与假治疗组中的五分之一;PC增加的频率差异20.Fisher的确切测试是显着的(P <0.05)。
CPAP-和假治疗的组都没有表现出哮喘评分的显着变化,治疗哮喘评分,治疗之间的哮喘评分的变化没有显着差异(图2一个b)。在研究期间,没有受试者改变了他们使用吸入的皮质类固醇。同样,FEV没有显着变化1两组的FEV变化均无显著性差异1或eNO之间的治疗(图2氟).
讨论
我们的研究表明,临床稳定的哮喘成人短期夜间CPAP可降低气道反应性,通过MCh支气管刺激评估。这些当前的发现延伸到人类,我们之前的工作表明夜间CPAP降低了动物模型中的气道反应性[11].由于气道反应性提高是哮喘患者的表型特征,我们在成年哮喘的研究表明CPAP具有减少气道反应性的非药物干预的潜力。然而,将需要更长时间的治疗方法来确定CPAP是否可以降低哮喘症状和/或使用药物,然后将CPAP成为哮喘患者的新疗法。
我们评估了临床稳定的哮喘患者,以确定短期使用夜间CPAP是否能降低气道反应性,正如我们之前在过敏性肺部炎症动物模型中观察到的那样[11].在我们的动物研究中,我们使用6 cmH的CPAP2O,其耐受性良好,并将呼气末容积(EEV)置于肺中部范围。由于成年人的胸壁比兔子和雪貂更硬,在当前的研究中,我们使用的CPAP为8-10 cmH2o,其还应将EEV放置在功能性残余容量和中肺体积范围内。在具有OSA的成年人中,这种CPAP水平往往是治疗的起始压力,并且受到受试者的耐受性相对良好。从我们的研究来看,我们无法确定CPAP对气道反应性的剂量反应效果。
我们筛选了我们的受试者,排除了那些有阻塞性睡眠呼吸暂停病史的人;然而,我们并没有进行睡眠研究来证实阻塞性睡眠呼吸暂停的存在。由于我们主要对CPAP对气道反应性的影响感兴趣,我们排除了两名对我们的MCh支气管激发方案无反应、FEV下降的受试者1的20%。这样做是因为我们不可能检测到气道反应性的进一步下降与我们使用的简短支气管激发协议。此外,它还可以评估气道反应性很低的受试者。对于那些接受CPAP或假手术治疗的受试者,但在随访期间,支气管刺激没有反应,FEV下降20%1MCh剂量为16 mg·mL−1,我们分配了一台电脑20.32毫克·毫升−1.虽然这是一台人工电脑20.,由于该剂量从未传递,采用非参数分析时,我们得到了相同的结果;CPAP-,而非假药治疗,受试者的气道反应性显著降低。
我们没有发现夜间CPAP改变了哮喘评分;然而,这并不奇怪,因为我们在相对较短的时间内评估了临床稳定的哮喘组。我们的患者选择在没有其他重大健康问题的情况下创建了相对均匀的临床稳定哮喘组。因此,我们无法将我们的研究结果推断为具有更严重的哮喘症状的受试者。重要的是,我们还不知道继发于CPAP治疗中的气道反应性的减少对哮喘症状有临床影响;这个问题需要更长的治疗时间来评估。
我们评估了CPAP治疗是否可能改变ENO,以便对其行动机制提供一些潜在的见解。在睡眠期间穿着面罩可能会降低睡眠期间肺的过敏原暴露,从而通过降低过敏性炎症来降低生产。或者,我们之前证明了培养的支气管上皮细胞的机械菌株增加了一氧化氮产生[15].因此,如果CPAP治疗后肺的机械应变增加了一氧化氮的产生,气道中增加的一氧化氮可能对气道反应性有支气管保护作用[16].我们没有发现CPAP或假治疗对eNO有影响;因此,一氧化氮生成的改变似乎不能解释CPAP对气道反应性的影响。
CPAP和SHAM治疗对FEV无显著影响1;然而,我们的受试者没有出现严重气道阻塞的证据,因为所有受试者都有FEV1> 70%pred。慢性机械菌株或CPAP的施加更长的时间更长的时间可能是可能引起肺的重塑。已经证明了慢性CPAP治疗几周以增加动物的肺体积,并且已经提出了机械菌株作为先天性肺发育性的潜在治疗方法[17,18].我们之前发现雪貂用6 cmH的CPAP治疗2当计算机断层扫描评估时,不仅增加了肺容积,还增加了导气管的横截面积[9].在这些动物研究中,气道墙中的气道平滑肌(ASM)的数量没有差异[10,这表明低气道反应性体内可能与ASM收缩特性的显著可塑性以及气道壁有关,而不是与ASM数量的减少有关。机械负荷对离体气管肌肉组织收缩力的影响在体外已归因于细胞骨骼和收缩蛋白的重组[19- - - - - -22].可以通过机机敏蛋白质复合物引发这些方法,该蛋白质复合物定位为平滑肌细胞细胞骨骼/细胞外基质连接[22- - - - - -25];然而,目前还不清楚这些过程是否会发生体内,尤其是哮喘患者。
此前有一些研究以前评估了CPAP治疗对哮喘患者气道反应性的影响。l在et al。[26]使用CPAP来评估机械应变对气道反应性的相对急性影响。8 cmH CPAP治疗临床稳定型哮喘2O作用10分钟后气道反应性降低,以支气管刺激评估[26].我们的发现与L在et al。[26];但是,我们大大将CPAP治疗从10分钟扩展到1周。Ciftciet al。[27]评估CPAP治疗2个月对成人哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停的疗效。研究人员根据每个受试者的多导睡眠图(PSG)研究,选择了CPAP水平以减少OSA。作为一组,CPAP治疗2个月后哮喘夜间症状显著减少,FEV无变化1;然而,气道反应性没有评估,没有对照组或假治疗组。C韩et al。[28]对9例OSA和不稳定哮喘患者进行为期2周的夜间CPAP对呼气流量峰值、哮喘症状和支气管扩张剂使用的影响进行了评估。与无CPAP相比,CPAP与支气管扩张剂前后呼气峰流量的改善以及哮喘症状的减少相关,尽管气道反应性没有通过支气管激发试验直接评估。在一项仅对4名患有阻塞性睡眠呼吸暂停和气道高反应性的受试者进行的研究中,L在和我在[29]的研究报告显示,在接受CPAP治疗2个月后,所有4名受试者的气道反应性均有所下降。最后,我afet al。[30.]对接受6周治疗的OSA患者和稳定哮喘患者进行评估,并通过多导睡眠监测(PSG)测定其CPAP水平来治疗OSA。这些研究人员发现,夜间CPAP改善了哮喘患者的生活质量评分,但对支气管刺激评估的气道反应性没有影响。这些研究在研究设计、受试者评估类型、CPAP治疗水平和持续时间以及结果参数(峰值流量、气道反应性、哮喘症状和药物使用)方面差异很大;然而,他们的累积发现,连同我们目前的研究,以及我们的临床前动物模型,强烈提示CPAP可能为哮喘受试者提供一种有效的治疗方法。
总之,7天的夜间CPAP减少了哮喘成年人的气道反应性。未来的持续时间研究是必需的,以确定慢性CPAP还可以降低哮喘症状和/或药物用途,以及鉴定最佳CPAP可以治疗的哮喘受试者。
脚注
支持声明
这项研究得到了美国国立卫生研究院HL48522基金的支持。
感兴趣的语句
M. Busk的兴趣声明可以在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
临床试验
这项研究是注册www.clinicaltrials.gov.标识号NCT00592631..
- 已收到2012年4月10日。
- 接受2012年4月17日。
- ©2013年