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立陶宛是世界卫生组织欧洲区域结核病控制的一个高度优先国家,是世界上耐多药结核病发病率最高的国家之一。最近,原发性耐多药结核病和获得性耐多药结核病的发病率都有所上升(2010年,9%的新发病例和50%的再治疗病例为耐多药),广泛耐药(XDR)结核病病例的出现占所有耐多药结核病病例的4.3% [1,2]。耐药性伴随着低治疗成功率(在2009年新诊断的新诊断和19%的患者中40%),尽管具有良好的治疗成功指标和低默认率的结识的TB控制计划,但在MDR-TB患者中,在MDR-TB患者中,患者的重新治疗病例(7%)敏感TB的患者[2]。
尽管有数据描述了立陶宛耐药性的分子流行病学[3.,有关耐药风险因素的了解相对较少。我们分析了立陶宛7年的国家监测数据:2002年至2008年在国家结核病登记册(2002年建立)中登记的所有经文化治疗确诊的结核病病例,包括新病例和再治疗病例。我们的目的是描述耐多药/广泛耐药结核病例的流行病学、临床和社会经济特征,并确定再治疗期间耐药获得和发展的危险因素。
标准案例报告包括具有初始和后续药物易感性测试(DST)结果的人口统计学和临床信息。涉嫌患有高艾滋病毒/艾滋病风险的个体患者根据国家政策对艾滋病毒进行测试。立陶宛生物技术研究所(立陶宛)的常规服务中,随机选择的菌株(~18%)的菌株(〜18%)的基因分型(通过IS6110限制性片段长度多态性分类和Spoligotyping)。
接受第二个治疗周期的非耐多药结核病患者被报告在这个治疗周期中对异烟肼和利福平敏感,被定义为“仍然是非耐多药结核病的非耐多药结核病患者”。同样,接受第二个治疗周期的非耐多药结核病患者被随后的DST报告为耐多药结核病患者被定义为“获得性耐多药结核病非耐多药结核病患者”。随访DST确定的随后发展为广泛耐药结核的非耐多药结核患者被定义为“获得广泛耐药结核的非耐多药结核患者”。
所有分析均使用STATA version 11 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行。
维尔纽斯生物医学研究伦理区域委员会(维尔纽斯大学,维尔纽斯,立陶宛)和玛丽女王学院研究伦理委员会(伦敦大学,伦敦,英国)审查了该项目。不需要患者的同意。
从2002年到2008年,立陶宛报告了总共10,664例文化证实的培养案件,可提供DST结果;2,074已在2002年之前治疗,没有关于其第一个治疗周期的数据,因此不包括分析。在8,590名患者中,7,833名(91.2%)病例定义为非MDR-TB,729例(8.5%)病例为MDR-TB,28(0.3%)是XDR-TB。在基线的非MDR的7,833名患者中,752患者至少有两个完成的治疗周期和关于第一和第二种治疗周期的所有兴趣变量的完整数据;164(21.8%)已收购MDR,其中20名(2.7%)已收购XDR,568(75.5%)仍然是非MDR。
典型的MDR- / XDR-TB案例是一名年轻立陶宛出生的城市住宅男性,被失业和虐待的酒精,曾经是一项初级或中等教育,报告了TB接触,并感染了北京家族TB菌株。药物滥用相对罕见。大多数患者有肺病,诊断淋巴阳性。超过60%的患者在射线照片上识别出腔体具有广泛的肺部损伤(表格1)。有关在第二次治疗周期的培养转换时间的信息,可用于758名患者中的286名,其中758名患者在基线上非MDR。培养转化时间为1至9个月(中位数2个月),患者在患者中剩余的非MDR,1和12个月(中位4个月),患者中的患者和2和7个月(中位数3个月)获得了XDR-TB。共有328名(3.8%)患者对HIV和42例(12.8%)的患者进行了阳性。由于小频率,HIV状态不包括在多变量分析中。
年龄较小,城市生活,已知的Tb接触和酒精滥用均与MDR- / XDR-TB菌株的原发性感染的风险不同。诊断和外肺结核病的涂片阳性与非MDR-TB菌株感染有关(表格1)。在基因分型TB患者的患者中,在单变量分析中,有证据表明北京菌株与MDR- / XDR-TB的感染风险增加有关(4.00,95%CI 2.30-6.97; P <0.001)。
在比较XDR-TB和MDR-TB时,由于某些类别的数量较少,部分因素(药物滥用、共病和TB类型)被排除在多变量分析之外,这些因素对结果的预测效果较好。其他因素均不能预测XDR-原发性感染风险的增加相对耐多药结核病菌株(表格1)。
失业(OR 2.28, 95% CI 1.21-4.32;p=0.011),第二个治疗周期涂片阳性(OR 3.18, 95% CI 1.99-5.10;p<0.001)和原发性单/多耐药(OR 1.60, 95% CI 1.02-2.52;p=0.041)均与治疗期间获得MDR-/XDR-TB的风险增加独立相关。北京菌株与获得MDR-/XDR-TB的风险增加相关的证据不足(OR 3.64, 95% CI 0.83-15.9;P =0.086),但未达到统计学意义。城市居民感染耐药结核病的风险较高(可能是由于过度拥挤),但在治疗期间,农村和城市居民的耐药风险没有差别,这反映了国家常用的治疗策略。
在获得性广泛耐药结核与获得性耐多药结核的比较中,已知结核接触者(OR 11.2, 95% CI 1.10-14.6;p=0.041)和首次诊断时无牙洞(OR 0.10, 95% CI 0.02-0.49;p=0.005)均与获得广泛耐药结核的风险增加独立相关。年龄与患XDR的风险呈u型关系,40 - 49岁年龄组风险最低。年龄和性别分布可能代表了男性人口中酗酒的一个主要社会问题,长期慢性酒精中毒导致混乱的生活方式限制了成功的治疗,并随后增加了老年群体中获得广泛耐药结核的风险。过去的一些问题现在已经得到解决,例如缺乏准确的二线DST、二线药物供应有限和治疗策略多变,这些问题可能是另一种解释。
根据单变量分析,培养转换时间越长,获得MDR-或XDR-TB的风险越大(or每月1.75,95% CI 1.40-2.18;p < 0.001)。与获得耐多药风险相比,它与获得广泛耐药结核病风险无关(OR每月0.88,95% CI 0.60-1.29;p = 0.52)。可在在线补充材料中找到耐多药/广泛耐药结核原发感染和发展的关键风险因素。这是在立陶宛开展的第一项全国性研究,目的是在一大批结核病患者中检查耐药性的风险因素,补充在其他波罗的海国家进行的较小的研究[4- - - - - -6得出了类似的发现。它表明,在所有新诊断的结核病患者中,有很大比例发展为耐多药结核病,这有助于形成一个易于进一步传播的传染性患者库。由于抗药性的初步获得和发展与酒精使用和失业等社会因素密切相关,解决社会支持和酒精依赖问题对于实现更高的依从性和治愈率至关重要。必须扩大艾滋病毒检测,以查明合并感染病例并及时给予抗逆转录病毒治疗。
MDR-/XDR-TB疾病和感染与北京毒株家族的密切联系支持了包括俄罗斯在内的东欧其他研究的发现[7,8],爱沙尼亚[9]及拉脱维亚[10]。由于基因分型结果相对较少,我们无法分析北京家族TB和XDR-TB的感染之间的关系。需要详细的研究来解决这个问题。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明
根据FP7- 223681协议,导致这些结果的研究已经获得了欧盟第七框架计划(FP7/2007 - 2013)的资助。资助方没有参与这项研究的设计或分析。
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