摘要
我们研究的目的是检查产前暴露于二氯二苯二氯乙烯(DDE)是否会增加婴儿下呼吸道感染(LRTIs)和哮喘的风险。
这项研究基于1455对母婴的出生队列。在怀孕期间测量了DDE、多氯联苯(PCBs)和六氯苯(HCB)的母亲血清浓度。在孩子12-14个月大时获得了父母关于LRTI和喘息的报告。
35.4%的儿童在生命的前12-14个月期间至少发生过一次LRTI发作,33.6%的儿童至少发生过一次喘息发作。中位DDE、PCBs和HCB浓度分别为116.3、113.7和46.4 ng·g−1.分别为脂质。DDE浓度与LRTI风险相关(相对风险(RR)每10%增加1.11,95%可信区间1.00–1.22),也在调整多氯联苯和六氯代苯后。在DDE暴露的所有四分位中,LRTI风险与最低四分位相比增加,但仅在第三个四分位中增加具有统计学意义(RR 1.33,95%可信区间1.08-1.62)。未观察到多氯联苯和六氯代苯之间的相关性。喘息的结果相似。
这项研究表明,与接触其他有机氯化合物无关,婴儿出生前DDE暴露与LRTI和喘息的高风险相关。
急性呼吸道感染(ARI)是5岁以下儿童发病率和死亡率的世界性原因[1.].下呼吸道感染(LRTIs),主要是肺炎和毛细支气管炎,被认为是造成幼儿急性呼吸道感染全球疾病负担的主要因素。据报告,婴儿期和儿童期易患LRTI的几个风险因素,如吸烟、母乳喂养的类型和持续时间以及熟悉的at病史过敏性哮喘[2.,3.].此外,越来越多的证据表明,产前接触有机氯化合物(主要是多氯联苯(PCB)-153和二氯二苯二氯乙烯(DDE))可能会增加生命最初几年出现呼吸道症状的风险,即使接触水平较低[4.–9]。此外,LRTIs是晚年患哮喘的主要危险因素之一[2.,10]出生前DDE暴露也与4岁儿童的哮喘和喘息有关[11]和6年[12].
有机碳是一种合成的持久性有机污染物,在世界范围内广泛使用,分布在环境、食物和人体组织中。在动物身上进行的研究中已经报道了OCs的免疫效应[13–16]和人类[17–20.]然而,由于各化合物浓度之间的高度相关性,以往关于OCs和LRTI之间相关性的流行病学研究未能明确确定哪种化合物(多氯联苯、DDE或其他OCs)对这些影响负责[5.,6.,8.]在西班牙萨巴德尔的一项出生队列研究中安尼尔等. [9]他们是第一个将DDE确定为主要负责化合物的人,但该研究规模太小,无法得出强有力的结论,也无法检验其他风险因素作为可能的效应调节剂的作用。
在我们的研究中,我们使用了一个更大的西班牙出生队列,包括之前的研究[9为产前DDE暴露对婴儿LRTI和哮鸣发生的影响提供更准确的估计;2)从包括六氯苯(HCB)和多氯联苯在内的其他OCs中分离出这些效应;3)探索其他危险因素在这种关联中的作用,包括母亲吸烟、母亲过敏性哮喘和过敏性哮喘史以及母乳喂养行为。此外,由于最近的研究表明,在怀孕期间高度坚持地中海饮食可以防止儿童哮喘和特应性疾病的发展[21]怀孕期间的母亲饮食也是一种可能的影响调节剂。
方法
研究人群
本研究基于西班牙INMA项目的三个西班牙地区(吉普兹科亚、萨巴德尔和巴伦西亚)[22].所有地区都遵循相同的方案,并在2004年至2008年期间开始招募怀孕女性进入队列(萨巴德尔,n=657;瓦伦西亚,n=855;吉普兹科亚,n=638)。招募到在主要公立医院或健康中心进行孕早期常规产前检查的孕妇,她们符合纳入标准(年龄>16岁,打算在城市分娩,没有沟通问题)。协议细节在其他地方描述[22].本研究是在参与地区医院伦理委员会的批准下进行的,并得到了所有儿童家长的书面知情同意。
结果
医生确认的LRTI诊断信息是在儿童1岁时通过问卷调查从父母那里获得的(平均值±)sdValencia为12.4±1.1个月,Gipuzkoa为14.3±1.2个月,Sabadell为14.5±0.7个月)。发生下呼吸道感染的事件被定义为一个肯定的答复一个一般性的问题(“自上次面试,医生告诉你,你的孩子有一个胸部感染?”)和一个特定问题类型的感染(细支气管炎、支气管炎或肺炎)由医生决定。对这两个问题回答都是否定的儿童被定义为没有LRTI,对这两个问题回答都是肯定的儿童被定义为有LRTI。对这两个问题的回答不一致的人(n=58)被排除在研究之外。喘息被定义为对以下问题的肯定回答:“从出生到12-14个月大,您的孩子是否经历过胸部的呼啸声或喘息,但没有鼻子的嘈杂呼吸?”所有问题均基于经过验证的国际儿童哮喘和过敏研究(ISAAC)问卷[23].
暴露评估
在妊娠第7周至第26周(平均12.9周)期间从外周静脉提取的母体血清中的OCs浓度(HCB、p、p′-DDE和PCB同系物28、118、138、153和180)储存在20°C的水晶管中,并使用其他地方描述的方法用气相色谱仪进行分析[24].检测限(LOD)为0.071 ng·mL−1.在Sabadell和Gipuzkoa中,在0.01和0.071 ng·mL之间−1.在巴伦西亚。国际间校准练习表明,区域间水平的差异不是由于实验室差异造成的。出于比较目的,巴伦西亚的值<0.071 ng·mL−1.设为不可检测。不可检测水平的样品被设定为LOD的一半。PCBs的总和(ΣPCBs)是通过对除PCB-28(在小于1%的样品中可检测到)以外的所有同类的浓度进行求和计算得出的。PCB-138、-153和-180是主要的同系物。所有暴露均以ng·g的脂质基础表示−1.使用其他方法提取脂类[25].脂质调整值和未调整值之间的相关性较高(p,p′-DDE为0.97,∑PCB为0.95)。
其他变量
有关协变量的信息是从女性在怀孕第三个月和12-14个月的孩子回答的问卷中提取的。当前研究的相关协变量包括:母亲年龄、社会阶层(基于国际标准职业分类)、教育程度和母亲的原籍国、孕期吸烟、产后一年吸烟、胎次(是否为第一胎)、日托出勤率、,主要母乳喂养的持续时间(从不母乳喂养、母乳喂养1-16周、17-24周、>24周)、母亲过敏史和/或过敏性哮喘史,以及母亲在怀孕期间食用肉、鱼和蔬菜的时间(分为三个阶段)。由于母亲特应性和过敏性哮喘高度相关(p<0.001),我们将它们合并成一个新的单一变量:“特应性-哮喘母亲”。从临床记录或母亲报告中收集孕前母亲体重、胎龄和出生时体重。
统计方法
在招募的初始母子配对人群(n=2150)中,279人在12-14个月的随访时失去随访,416人缺少接触OCs、结果之一或来源国的信息,共有1455对母子完全暴露-结果信息。由于西班牙母亲(n=1342)和拉丁美洲母亲(n=79)的接触情况非常不同,因此分别对她们进行了分析;其他出身的母亲不包括在内(n=34)。
我们分析中感兴趣的一些协变量有缺失信息(在0.1%和3.4%之间)。这些缺失值是通过多重归算得到的[26]该方法基于将缺失变量的密度调整为给定的预测变量,在我们的案例中,这些预测变量是出生国、胎次、胎龄、母亲年龄、母亲孕前体重、母亲社会阶层和母亲教育程度、性别和出生体重、主要母乳喂养持续时间、日托护理、吸烟和肥胖在怀孕期间或出生后1年,作为一名患有特应性哮喘的母亲,母亲在怀孕期间食用肉类、鱼类和蔬菜,以及母亲血液中的脂质和OC水平。这些估算按研究区域分别进行。
使用对数二项回归模型分析DDE、HCB和∑PCBs浓度与LRTI和喘息之间的关系。使用广义加性模型以图形方式检查OC暴露与结果变量之间的关系形状。这些没有显示偏离(对数)的统计显著证据线性关系(线性增益的p值介于0.12和0.23之间)(图1).然而,由于图表上的证据不是很有力,特别是对于多氯联苯,我们使用OC浓度作为(对数转换)进行分析使用四分位数作为截止值的连续暴露变量和as暴露类别。模型中逐个包含潜在的混杂变量。如果变量与结果相关,则在最终模型中保留变量(p<0.2),或将暴露与结果之间关系的β系数改变>10%。不符合这些标准但被认为是LRTI或喘息的重要风险因素的变量也包括在最终模型中(孕期母亲吸烟、产后一年母亲吸烟、社会阶层和主要母乳喂养持续时间)。结果部分显示了每个结果的最终模型中包含的协变量。
通过将这些化合物纳入一个模型,考察了多种污染物对DDE、HCB或∑PCBs和LRTI之间关系的影响。鉴于参与者和OCs混合物的某些特征因区域而异,进行了敏感性分析,并按区域进行分层。使用单污染物模型进行分析,我们根据潜在影响因素,如过敏性哮喘母亲、孕期母亲吸烟、孕期1年后母亲吸烟、主要母乳喂养持续时间、孕期蔬菜和水果消费量以及鱼类消费量,进行进一步分层。采用Wald检验检验相互作用的统计显著性自发表萨巴德尔队列的类似分析以来[9,我们进行了敏感性分析,排除了来自Sabadell的受试者。
拉丁美洲人群的单独分析采用了与西班牙人群相同的方法。由于人口较少,因此创建了DDE浓度的三分位数而不是四分位数。由于在该人群中检测到的浓度非常低,因此未对六氯代苯和∑多氯联苯进行分析(54.4%和78.5%的样本低于LOD)。所有分析均使用STATA 10(美国德克萨斯州学院站StataCorp)进行。
后果
西班牙人口:主要分析
主要分析中包括的西班牙母子对与排除的西班牙母子对之间存在显著差异(表S1);被纳入研究的母亲年龄较大,受教育程度较高,孕前体重较高,吸烟较少。她们还吃更多的水果、蔬菜和鱼,母乳喂养孩子的时间更长。在被纳入研究的受试者中,早产儿和低出生体重儿较少,喘息病例比例较高受试者中六氯代苯和∑多氯联苯的ons显著高于受试者,但DDE浓度和LRTI患病率与排除受试者无显著差异(分别为p=0.21和p=0.32)。
35.4%和33.6%的儿童在出生后的第一年内分别至少发生过一次LRTI或喘息(表1)。LRTI和喘息高度相关,76%的LRTI儿童也报告有喘息症状。男性、儿童日托、母亲过敏性哮喘和吸烟、多产母亲和母乳喂养时间较短的儿童患LRTI和/或喘息症状的风险较高(表1).
在早产儿、低出生体重儿和未参加日托服务的儿童中,母亲DDE水平较高(表2)。DDE水平较高的母亲年龄较大,孕前体重较高,受教育程度较低。肉类消费量较高也与母亲DDE水平较高有关。总体而言,六氯代苯浓度较低(46.4纳克·克)−1.脂质含量)高于DDE(116.3 ng·g−1.或ΣPCBs (113.7 ng·g−1.(脂肪含量)(表3).相关系数分别为0.43 (DDE与ΣPCBs)、0.49 (DDE与HCB)、0.40 (ΣPCBs与HCB) (p均<0.001)。
最终回归模型中的协变量与结果之间的关联如表S2所示。LRTI的风险随着DDE暴露的增加而增加,并且在调整潜在混杂因素(粗相对风险(RR))后具有统计学意义对于DDE浓度10%的增加1.04,95%可信区间为0.95–1.14,调整后的RR 1.11,95%可信区间为1.00–1.22)。对其他污染物的调整给出了临界统计显著性的RR(RR 1.11,95%可信区间为0.99–1.24)。在DDE的所有四分位数中,LRTI的风险与最低四分位数相比有所增加,但仅在第三个四分位数中增加具有统计学意义(经调整的RR 1.33,95%可信区间1.08–1.62)。在对其他OCs进行调整后,这种增加仍然存在(第三个四分位数DDE的RR 1.40,95%可信区间1.13–1.73)(表4)。产前六氯代苯水平不会增加LRTI的RR。在多污染物模型中,PCB暴露最高四分位的LRTI风险在统计学上显著低于最低四分位的LRTI风险(表4).喘息的风险估计与LRTI的非常相似(表5).
DDE和LRTI之间的相关性在按地区(表S3)、主要母乳喂养持续时间、孕期或第一年母亲吸烟、特应性哮喘母亲或母亲食用蔬菜和水果、肉或鱼(数据未显示)定义的阶层之间没有差异。对早产进行调整或将这些儿童(n=51)排除在模型之外的敏感性分析并未改变结果。没有估算数据的分析也提供了类似的结果。
讨论
目前的研究表明,出生前接触DDE与婴儿发生LRTI和喘息的风险较高有关。DDE的影响与接触HCB或PCB无关,且未被其他风险因素明显改变,包括母亲吸烟、母亲过敏/哮喘病史、母亲孕期饮食习惯或母乳喂养ng实践。这些结果证实了我们之前在本研究子样本中的发现(使用不同的结果定义)[9].
在加拿大,只有其他三项队列研究[5.,6.],梅诺卡(西班牙)[11,12]还有瑞典[9,评估了幼儿呼吸感染或喘息与产前DDE暴露的关系,结果不一致。在加拿大人群中[5.,6.], DDE水平较高(几何平均294 ng·g−1.在6-12个月龄时,DDE浓度没有明显增加LRTI的风险[5.]但在5岁时,接触OCs(DDE和其他使用PCB-153浓度作为替代物进行评估)确实会增加LRTI的风险[6.]相同的研究确实发现两个年龄组的上呼吸道感染和/或中耳炎的风险增加。瑞典的研究[9]发现DDE暴露与LRTI风险的非统计显著降低有关,但DDE水平低于我们研究中的水平(中位数88 ng·g)−1.对3个月大的儿童进行评估,几乎没有时间发生感染[8.].在Menorcan出生队列中[11,12],产前DDE中值水平为∼170ng·g−1.在4岁和6.5岁时,DDE与哮鸣和哮喘的高风险相关,但与出生第一年的早期哮鸣或LRTI无关[11,12]这与我们的结果有些冲突,但Menorca队列(n<400)中的儿童数量可能太少,无法检测早期效应。在我们目前的老年人群中,评估DDE效应是很重要的。以往的大多数研究无法将DDE对LRTI的影响与其他OCs的影响区分开来[5.,6.,8.],而我们的研究明确指出DDE是主要责任化合物。这可以部分地解释在不同研究中DDE和其他OCs之间的不同相关性;在瑞典语中[8.]及加拿大人组[5.,6.],DDE和其他OCs之间的相关性在0.66和0.89之间,而当前西班牙队列的非移民人群之间的相关性小于0.49。在我们的研究中,在接触多氯联苯的最高四分位中,LRTI和喘息的风险降低;只有在调整DDE和HCB后,这种降低才具有统计学意义。我们没有对这些结果有一个真实的解释,但这可能是一个偶然的结果,无法通过混淆或OCs之间的多重共线性问题来解释。我们的四分位数结果(仅在第三个四分位数中显著增加)表明DDE和LRTIs之间的关联可能不是严格单调的,即使我们观察到连续暴露的线性趋势,并且额外的线性样条分析表明,没有统计证据表明样条斜率之间存在差异(表S4)。其他人也报告了非单调函数[5.,6.].
在我们的队列中,来自拉丁美洲的母亲与来自西班牙的母亲接触OCs的模式非常不同,DDE水平非常高,PCB和HCB水平较低,DDE与其他OCs之间的相关性较低。饮食、其他生活方式因素和工业发展的差异可能解释了部分差异[27]在拉丁美洲,DDE的母体化合物二氯二苯三氯乙烷(DDT)的使用一直持续到1990年代末,用于农业和疟疾病媒控制[28]。我们对西班牙和拉丁美洲儿童的DDE效应的相似性表明,这种效应可能广泛适用于具有不同接触OCs模式的人群。这一点特别令人感兴趣,因为如今,在许多发展中国家,使用滴滴涕控制疟疾病媒的做法仍然存在或计划引入地方性疟疾[29].然而,我们的研究结果受到拉丁美洲人口规模较小的限制,需要在DDE高水平和其他OCs低水平的地区进行进一步研究。
DDE和其他OCs可能产生LRTI和喘息的机制尚不完全清楚。然而,一些研究表明,DDE暴露水平与细胞因子的失控产生和巨噬细胞中一氧化氮生成的增加之间存在关联,从而导致炎症反应、细胞因子失衡和免疫系统紊乱管制[16,17,20.].DDE还与免疫系统细胞(巨噬细胞、淋巴细胞和单核细胞)的水平改变、活力和增殖能力降低有关[8.,17,18],主要是通过细胞凋亡(程序性细胞死亡)[13,30],这似乎是由氧化应激引起的[30].虽然细胞凋亡在正常生理条件下起着非常重要的作用,但如果不受调控,细胞凋亡可导致免疫失调和免疫缺陷[31]此外,最近的研究表明,凋亡细胞通过释放免疫抑制细胞因子积极调节免疫反应(例如转化生长因子-β1)和抑制促炎细胞因子的分泌(例如肿瘤坏死因子-α),表明免疫抑制反应[30,32]这可能导致感染的风险增加。需要进一步的研究来更好地理解DDE干扰免疫系统的机制[31];虽然细胞计数是免疫状态的一般指标,但未来的研究应该集中在细胞因子检测的性能上,因为它们可以提供一个更机械性的检查暴露的影响[32].
我们研究的一个局限性是缺乏血清学或培养来确认LRTI诊断。然而,我们使用重复的问卷项目来定义LRTI,无论选择哪种定义标准,我们的结果都是一致的(数据未显示)我们发现了与此年龄段LRTI相关的喘息相关结果,以及最终模型中的协变量与预期结果相关,这一事实也为我们的结果提供了依据。我们的队列具有一定的选择性,因为随访失败和问卷不完整更多地发生在年轻的mo教育程度较低的人[27]; 这也反映在我们纳入的研究人群和被排除在外的母亲之间的差异上。这不太可能导致虚假的关联,但这意味着这些群体在我们的样本中代表性不足。我们观察到队列中各区域之间的结果有些不一致(表S3),但没有证据表明区域之间存在异质性(交互作用的p值为0.30–0.82),不一致可能是由小的对照组引起的,尤其是在四分位分析中。对每个区域的估计值进行荟萃分析,结果与汇总分析结果相似(表S4)。各地区之间的任何微小差异都可能是由于在孩子出生的第一年报告LRTI或喘息的母亲的百分比,瓦伦西亚的这一比例低于吉普兹科亚或萨巴德尔。这可能是因为在巴伦西亚,呼吸问卷是在∼12个月大,而不是其他地区的14个月大。当前研究的优势在于其前瞻性研究设计和庞大的人口规模。此外,在敏感性分析中,我们能够证明DDE效应不仅仅是由于一个区域的影响,该区域的数据已经发布(数据未显示)[9].
结论
本研究进一步证实了产前接触DDE与婴儿LRTI和哮鸣风险较高的假设。由于LRTI在婴儿时期造成大量发病率,而且LRTI和哮鸣是随后儿童哮喘的可能风险因素,在目前使用滴滴涕控制疟疾的国家,应特别注意这些因素。
致谢
作者要感谢参与本研究的家庭。他们也感谢所有现场工作人员在联系家庭和管理问卷方面提供的帮助。INMA项目研究人员的完整名单可在www.proyectoinma.org.
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
通过回答有关本文的问题获得CME认证。您可以在本期印刷本的背面或在线上找到这些问题www.www.qdcxjkg.com/misc/cmeinfo.xhtml
支持声明
这项研究得到了国际癌症研究所(Red de Grupos INMA)卡洛斯三世研究所的支持(G03/176;CB06/02/0041)。它也得到了Caixa基金会(00/077-00)、卡洛斯三世研究所、红色中心研究中心(C03/09)、FIS(03/1615、04/1436、04/1509、04/1112、04/1931、05/1079、05/1052、06/0867、06/1213、07/0314、08/1151、09/02647)、加泰罗尼亚将军(CIRIT 1999SGR00241)、吉普奥亚论坛的部分支持(DFG06/004)、巴斯克政府卫生部(2005111093)、巴伦西亚卫生委员会和罗杰·蒂雷基金会。
利益陈述书
没有人申报。
- 收到了2011年1月21日。
- 认可的2011年10月13日。
- ©2012人队