文摘
重症监护unit-acquired弱点(ICUAW)是一个越来越认可和重要的临床重要疾病的结果。它是与重要的发病率和死亡率相关。这种疾病的病因学是不清楚。本文的目的是回顾我们对ICUAW的分子发病机制的理解上下文中的当前临床危险因素和病因学的知识。
关键特性的疾病转变造成的肌肉损失肌肉蛋白质合成和分解的动态平衡和减少作用产生能力。这些后续二级神经病变,肌丝结构和功能的破坏,破坏肌浆网,电无反应性和bioenergenetic失败。
作为ICUAW生长的知识和理解,潜在的治疗目标会被识别,希望领导为预防和治疗多种策略的重要条件。
重症监护unit-acquired弱点(ICUAW)是一个越来越认可和重要的临床重要疾病的结果。它是与重要的发病率和死亡率相关。最近的临床研究的临床危险因素定义这个条件,描述其流行病学和领导推动更好地了解其病理。
ICUAW的特点是骨骼肌浪费和软弱。在严重情况下,会发生完全瘫痪,多达30%的病人只剩下长期残疾(1]。ICUAW与失败使脱离机械通风,增加的长度在重症监护室(ICU)和医院,和在一些研究中与死亡风险的增加2- - - - - -4]。至少有25%的患者插管开发ICUAW(超过7天2]100%的那些有严重脓毒症和全身炎症反应综合征(SIRS)5]。很难知道ICUAW的患病率,定义和诊断技术差别很大。然而,全世界拯救败血症患者运动的数据表明,每年有750000患者发展严重脓毒症在北美,与欧洲相似的数字估计(6];每年170000的病人承认英国的急救护理(7),估计6%的重症监护病床都被断奶患者(8];因此,当结合估计在这些病人的发病率25%,ICUAW是一个巨大的临床和经济负担,因为,到目前为止,还没有有效的治疗或预防策略。
先生们,败血症和多器官衰竭是主要的临床危险因素ICUAW [9,10]。不受控制的高血糖症也是一个重要的危险因素。更确凿的证据支持的其他临床因素包括:糖皮质激素(gc)和神经肌肉阻断剂(10]。ICUAW发展的患者通常是固定通常由于其重要的疾病和受损的意识。虽然是一种常见的废弃萎缩综合征,静止的证据是一个关键因素在ICUAW间接和模型比较骨骼萎缩在废弃和脓毒症显示出明显的差异11,12]。
肌肉ICUAW患者表型和功能的变化
患者的肌肉ICUAW展示一系列的改变。肌肉力量的作用产生能力取决于肌肉和肌肉质量,并且都被认为是影响ICUAW。临床上,这表现为肌肉萎缩之前肌肉电生理异常。疾病的一个关键特性是明显的损失厚与中断肌动蛋白肌球蛋白丝:肌球蛋白比例(13- - - - - -16)和中断的肌丝组织组织。通常情况下,骨骼肌中存在常规的有条纹的模式,由该组织的作用,需要一代的力量以一种有组织的方式。ICUAW患者的肌肉,这是一个重大的破坏组织,这可能有助于减少肌肉的作用产生潜力(17,18]。如肌肉萎缩与老化和其他萎缩性国家有关,如慢性炎症或饥饿,转向快速纤维表达2型肌凝蛋白一直在报道ICUAW [14,19]。此外,这些2型纤维表现出更强的萎缩性变化,迅速被认为浪费更多14,20.),建议增加2型纤维的敏感性重要疾病的多因子的侮辱。然而,健壮和可复制的数据微分脆弱性的肌肉纤维ICUAW和组织学变化与此疾病相关的分析缺乏。最近开发了猪模型研究不同的潜在风险因素ICUAW未能显示主要组织相容性复合体差异表达谱或中断肌动蛋白:肌球蛋白比例(12),但作者所提出的,这可能是由于研究的持续时间相对较短。更长期的模型,研究慢性ICUAW患者需要描述细胞和可能发生在ICUAW的组织学变化。
其他的机制,导致权力的损失包括神经病变,减少能源通过胰岛素抵抗和线粒体功能障碍,肌肉失调的钙处理和电无反应性。这些都是单独在本文后面讨论。
大部分的证据所涉及的分子途径ICUAW的发病机理推断在体外肌肉萎缩的和动物模型。常用的动物模型来模拟固定去神经,后肢悬挂或石膏固定;内毒素引起的脓毒症模型,促炎细胞因子或盲肠的结扎和穿刺(CLP)。这些模型往往与政府结合使用大剂量地塞米松或神经肌肉阻断剂。其中的一些研究进行解释时应特别谨慎,因为supra-physiological剂量有时使用。ICUAW的侮辱是多方面的,但正如上面所讨论的证据为风险因素以外的其他临床研究脓毒症/炎症是矛盾的和变量。因此,虽然这些模型是有限的,它们的使用有助于识别候选路径参与ICUAW,目前需要在临床研究进行验证。然而,临床研究是出了名的难以执行成功,部分原因在于关键的异质性疾病。因此,目前缺乏人类ICUAW分子病理学研究。
本文的目的是审查现有的分子发病机制的理解上下文中的ICUAW知道是什么临床危险因素和病因学。的知识和理解这种情况的增长,潜在的治疗目标会被识别,希望领导为预防和治疗多种策略的重要条件。
肌肉在ICUAW
肌肉是由肌肉蛋白质合成和分解之间的平衡。这允许快速响应不断变化的需求。在肥厚性反应,蛋白质合成和降解途径可以增加,增加了更大的蛋白质合成的速度;同样,反过来可以一样在萎缩性反应。的合成和分解代谢平衡的破坏是在1968年首次演示了在去神经(模型通常用于表示ICUAW) (21]。在健康的肌肉,这种灵活性允许修复肌肉纤维和糖质新生的氨基酸。在正常健康成人,合成蛋白质降解的速率匹配,这样有营业额,但没有净肌肉蛋白的变化。严重疾病,这种平衡被打破了,总体异化的状态造成的转向萎缩性通路的优势(图1)。
在ICUAW Upregulation肌肉蛋白质的分解
蛋白质降解发生通过许多途径,包括ubiquitin-proteasome()通路,半胱天冬酶和calpain活动,自噬。其中,上升途径被认为是蛋白质水解的主要机制(22]。
这个过程是高度复杂和具体,使受监管的特定蛋白质的降解。从本质上讲,途径包括标记蛋白(s)与泛素降解半个。这个标记目标蛋白质的蛋白酶体,一个大型多复杂的降解蛋白质氨基酸组成。涉及三个蛋白的泛素酶。Ubiquitin-activating蛋白质(E1)和泛素载体蛋白(E2)准备ubiqutin分子结合。泛素连接酶(E3),那么催化泛素特定蛋白质的结扎(22]。除了目标特异性,这些泛素连接酶也可以限制他们的表达在不同的组织:例如,atrogin和肌肉环图一(MuRF1)肌肉特定22- - - - - -24]。这两个蛋白,MuRF1目标肌球蛋白丝厚,因此,针对特定的厚纤维损失,这可能是特别重要的在ICUAW [25]。
了通路被激活的肌肉萎缩的条件,包括缺乏运动和炎症反应(22]。MuRF1和atrogin首次发现与废弃萎缩(23,24为这些连接)和动物基因敲除模型对去神经引起的萎缩(24]。同样,卸载肌肉在太空飞行了通路的激活增加大鼠(26]。表达的蛋白质是由转录因子核因子(NF) -κB,相应的负调节的抑制剂NF-κB (IκB)。败血症和炎症的作用机制可能upregulation的途径是增加的IκB泛素化和降解反应促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF) -α[27,28]。NF-κB激活也增加MuRF1的表达,表明在阳性萎缩(29日]。虽然激活NF-κB往往与炎症有关,增加10倍的活动NF-κB记者展示了7天后大鼠比目鱼肌的肌肉卸货(30.]。CLP增加引起的败血症的信使rna阳性连接(31日)和增加gc受体拮抗剂可抑制,表明一个潜在的GCS增效机制在脓毒症肌肉萎缩。这些数据是一致的与已知的GCS在肌病中的作用和途径,增加gc可以引起32]。此外,去神经被证明能增加敏感度GCS-induced干扰蛋白质合成和分解之间的平衡21]。然而,这种反应的重要性ICUAW并不清楚,随着临床证据为GCS ICUAW的一个因素是不确定的10]。
增加蛋白质泛素化ICUAW患者的肌肉已被证实与肌球蛋白丝结构损伤(33所示),增加了信使rna也被败血症的病人的肌肉(34]。最近,增加活动的蛋白酶体和增加肌肉蛋白水解作用的直接证据所示呼吸道(30%的增长相比,控制)和四肢肌肉(45 - 55%的增长与控制)败血症的病人在ICU (35]。
其他萎缩性因素也会增加MuRF1和atrogin的表达。例如,肌肉生长抑制素的转化生长因子(TGF) -β家庭和一个强有力的负调节肌肉的36),增加许多萎缩性通路包括MuRF1和atrogin [37]。过度的肌肉生长抑制素活动涉及遗传性肌肉萎缩症和男性有关肌肉浪费心力衰竭、癌症和艾滋病毒(38- - - - - -41]。肌肉生长抑制素的信号也提高GCS [42与日常活动[]和负相关43),然而,随着肌肉生长抑制素并没有被证明是在ICUAW相关。溶酶体活动也被卷入sepsis-induced肌肉萎缩和治疗脓毒性大鼠与亮抑酶肽(溶酶体组织蛋白酶B)蛋白酶抑制剂可以抑制相关的肌肉萎缩。在这项研究中,激活组织蛋白酶B依赖前列腺素的作用是消炎痛抑制组织蛋白酶B的萎缩和激活(44]。其他细胞内蛋白酶也可能参与ICUAW,而是看他们是否有助于增加蛋白质的销售量而不是破坏myosin-actin复杂(在本文后面讨论)还不清楚。
在ICUAW Downregulation肌肉蛋白质合成
与增加肌肉分解是一个相对的减少肌肉蛋白质合成和修复。许多研究在人类和动物显示明显减少肌肉蛋白质合成后立即手术,持续至少3天(45]。减少的时间不清楚,一些研究表明,效果持续30天(45),而其他人则证明增加肌肉蛋白质合成ICUAW-like条件后1周。然而,即使在这些研究中,蛋白质分解的速度仍然超过了蛋白质合成,导致分解代谢(46,47]。蛋白质合成下降也发生在响应败血症和静止(48- - - - - -50),在健康的志愿者,在应对注入内毒素(51]。
的主要信号通路认为驱动蛋白质合成肌肉的胰岛素样生长因子(IGF) 1 / Akt信号级联52,53]。在此系统中,igf - 1受体结合,丝氨酸/苏氨酸激酶能够激活增殖作用的蛋白激酶(MAPK)级联,提高成肌细胞增殖,或Akt通路的激活蛋白质合成通过激活哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),并抑制糖原合酶kinase-3β,本身的蛋白质合成抑制剂(52,54]。除了刺激蛋白质合成,Akt还能抑制MuRF-1的表达,通过磷酸化的forkhead atrogin盒(福克斯)O蛋白质55,56),从而抑制萎缩。
人们一直认为介质的脓毒症降低igf - 1水平,在两种在体外和在活的有机体内模型(48]。例如,igf - 1是减少感染性隔膜的老鼠57]。与此一致的是,CLP-induced小鼠肌肉蛋白损失可以被植入一个小型igf - 1颗粒进入肌肉(58]。这种变化在二级直接败血症igf - 1与肌肉蛋白质合成减少,通过减少mTOR平移的激活和表达的蛋白质(59]。同样,一种蛋白激酶信号FoxO磷酸化是减少和MuRF-1 atrogin感染性啮齿动物模型中表达增加(60]。
igf - 1也引起肌肉收缩和减少废弃(61年)建议第二个机制igf - 1可能抑制ICUAW患者。在一起,这些数据表明igf - 1通路可能将在ICUAW表达下调,但目前缺乏直接证据和最近的一项研究未能识别患者的血清igf - 1水平差异ICUAW从那些没有和水平62年]。这个观察演示了将实验室实验转化为临床研究中存在的问题。也展示了实验模型的局限性是固定的观察,一些人类研究显示更大的蛋白质合成减少而增加分解(63年),观察许多啮齿动物模型的交谈64年]。
另一个潜在的机制建议是蛋白质合成减少的原因是合成阻力。假定在设置重要的疾病,肌肉展品综合症的合成电阻,它无法使用可用的供应氨基酸对合成信号的反应或维持足够的蛋白质合成(64年]。这可能是由于微循环损伤继发败血症和随后的减少供应氧气,营养和生长激素的肌肉(65年]。
减少在ICUAW作用产生能力
肌肉损失显然有助于长期疲软ICUAW病人。然而,许多ICUAW病人变得脆弱之前检测到肌肉萎缩和异常肌电图(EMG)预测ICUAW和穷人的结果(66年]。这种早期的弱点也发生在脓毒症的动物模型,在降低作用产生能力一直在测量膜片独立于任何肌肉萎缩(67年,68年]。类似的反应被发现在外围肌肉12),例如减少大于50%力一代的肢体和呼吸肌肉内毒素,再次任何肌肉萎缩的证据之前,据报道(69年]。随着这些变化发生后数小时内脓毒症的发病和纤维浪费任何迹象之前,机制可能是独立于上述途径,降低蛋白合成途径(70年]。同样,许多因素可能会发挥作用,但是提出了五大机制:1)神经病变;2)改变肌细胞结构和肌丝完整;3)肌浆网功能障碍;4)电无反应性;5)生物能量学的失败和氧化应激(图2)。
神经病变和神经活动
ICUAW患者经常有不正常的神经传导(更通常比长轴突丧失传导时间(71年])和疾病最初提出“关键疾病神经病变”(72年]。去神经肌肉的影响是复杂的,因为紧张刺激的维护需要肌肉收缩表型以及。重要的是要注意当你考虑直接影响炎症介质的肌肉去神经可以增加组织对这些因素的敏感度。这是最初在动物模型。坐骨神经切断结合高剂量类固醇会导致肌凝蛋白损失和纤维在大鼠无反应性,由re-innervation[逆转73年]。然而,考虑到速度的降低作用产生能力,发生在ICUAW,似乎不太可能,这仅仅是由于神经病变。
神经尤其相关的交通ventilator-induced隔膜功能障碍(VIDD)自通气支持的目的是减少呼吸肌肉的工作。很难单独VIDD和ICUAW的病因学。全身败血症和炎症明显影响其他肌肉和隔膜一样的一些证据表明,我们已经讨论了关于ICUAW生成从隔膜啮齿动物模型。然而,不仅是隔膜的不同肌肉不同的表型,但肌肉从来都不是固定的。相反,它是活跃在呼吸功能,或总机械通气的情况下,它是受到不同程度的被动伸展。因此,VIDD不是纯粹的ICUAW隔膜。VIDD的完整讨论超出了本文的范围和条件已经回顾了最近在其他地方(如。在[74年]);在这一点上,它能充分注意到隔膜的弱点是普遍插管患者(75年,76年),可能会增加通风的时间(77年),通风模式,需要继续(78年)(或至少在啮齿动物,甚至是间歇性的79年])膈活动可能阻止或减弱VIDD。
肌细胞结构和肌丝完整性:最大力量代需要一个有组织的肌丝结构和功能
引起的肌丝结构的破坏,例如TNF-α[80年),或收缩的机制调节过程因此潜在贡献者减少力的一代。肌球蛋白和肌动蛋白的主要组件是收缩纤维,蛋白质,打通肌丝结构的潜在干扰。这样还存在包括钙蛋白酶和蛋白质,其中一些被认为是需要打通肌凝蛋白,从而使其去除之前从肌节泛素化和蛋白水解作用。这些蛋白质因此行为不仅增加的蛋白质可以被分解为氨基酸,而且破坏肌原纤维的结构,从而降低纤维的收缩潜力(81年,82年]。
钙蛋白酶是calcium-dependent半胱氨酸蛋白酶,在基底条件下是不活跃的,在健康和疾病的作用并不完全理解。至少有14个不同calpain蛋白质,其中一些是广泛表达(如。μ——m-calpain),而其他组织:例如calpain 3中,也被称为p94,肌肉特定[81年]。在肌肉萎缩,μ- m-calpain调节(81年),而p94与某些肌肉营养不良(83年和可能在去神经萎缩表达下调84年]。增加calpain-dependent蛋白质降解在脓毒症已是不争85年]。主要由细胞内钙蛋白酶被认为是激活钙,可以增加在脓毒症(在本文的后面看到,86年])。钙蛋白酶的激活也因此减少一种蛋白激酶磷酸化,可能有助于减少蛋白质合成(87年]。增加calpain活动减少收缩功能在脓毒性模型肌肉萎缩(88年,89年];因此有可能激活钙蛋白酶有助于早期损失迫使一代,以及导致蛋白质水解。
还在细胞死亡和凋亡的作用是认可的,但是他们最近与肌肉萎缩,现在被认为是导致sepsis-induced肌病。还可以激活通过一种内在的或线粒体途径通过外在受体也可以激活细胞凋亡(89年),与半胱天冬酶3最后共同的中介。也还存在干扰肌丝结构,暗示作用的力量。因此,小鼠的作用产生的损失的能力内毒素引起的隔膜是伴随着还存在增加和减毒的半胱天冬酶抑制剂(70年]。
虽然还存在的作用和钙蛋白酶在ICUAW似乎令人信服,大多数这些研究已经进行隔膜肌肉从动物模型和人类也还没有有效的数据证实了这一点。
肌浆网功能的改变
适当的水平和变化在细胞内钙在肌肉收缩的关键,因为直接影响钙的肌球蛋白atp酶活性在收缩周期,通过糖酵解和氧化能量代谢的调节。然而,钙也是一个重要的监管机构的蛋白质分解,激活钙蛋白酶和泛素化。骨骼肌的肌浆网钙稳态和贡献是细胞器钙在肌肉负责绑定和释放。脓毒症有显著影响钙稳态,增加细胞内钙在肢体骨骼肌86年),减少钙绑定在孤立的肌质网状膜(90年),肌浆网的钙释放的减少和增加的敏感性收缩蛋白钙(91年]。这些活动的几个(如。增加细胞内钙和肌纤维钙敏感性)可能会增加预测增加力量的一代。然而,所有的变化的净效应似乎是减少力代,暗示激活蛋白水解的影响,减少肌浆网的钙释放占主导地位的影响。除了这些动物研究,危重患者的血清ICUAW减少calcium-activated力代permeabilised肌肉纤维通过阻断钙释放。血清分数低分子量,使用< 30 kDa,表明在这一过程中炎性细胞因子的作用[92年]。
电无反应性
假设,败血症和关键疾病导致电无反应性的一般系统综合症(17]。肌肉和神经都相对冷静的在败血症的病人93年- - - - - -95年),这种观察导致的想法重要疾病肌病和神经病变并存的一个共同的病理。虽然在ICUAW患者存在一个轴突神经病变,神经组织学通常是正常的,建议功能而不是结构异常(17,96年]。作为一个数量的细胞因子是已知的神经毒性,炎性细胞因子在ICUAW发现患者的增加可能导致电兴奋性,尽管缺乏数据支持这一论点是很难解释的。例如,暴露培养神经细胞来自患者血清ICUAW导致神经毒性在12的16例在一项研究中,但50%的控制血清也引起神经毒性(97年]。膜的变化也发生在ICUAW,导致慢性两极化和神经兴奋性降低93年),因此相邻的功能去神经肌肉(98年]。ICUAW因此可能是神经和肌肉损伤的结果。心脏无反应性脓毒症也被证明了降低发生在败血症患者心电图势(99年)贷款的理由无反应性的普遍综合症。
无反应性的机制都进行了广泛的调查。然而,大多数这些研究在动物和在体外模型。一个常见的模型是类固醇denervation-induced肌病,但已经在本文中所讨论的,这些病原学的因素是无法让人信服的证据。肌肉纤维的静止膜电位降低大鼠肌肉去神经的。然后结合接触GCS去神经时,纤维不能产生动作电位(One hundred.]。膜本身是中断在脓毒症(证明了低分子量的增加吸收染料,一般不能够穿透膜),这改变了膜电位(101年]。此外,炎性细胞因子和GCS似乎引起急性hyperpolarisation钠离子通道,但在ICUAW的鼠模型,全面减少钠离子通道可用性和钠电流。钠离子通道由两个亚基,在通常的支配的肌肉都是Nav1.4同种型。在去神经的肌肉,胚胎形式(Nav1.5)表示,这将导致异常分化(102年]。电压依赖性钠通道,但在ICUAW,正常功能是转移到一个更消极的阈值,这在动物模型导致99%的钠离子通道被灭活(102年]。因此,肌肉纤维无法产生动作电位。并非所有纤维都影响到相同的程度和影响的百分比确定缺陷的严重程度(17]。增加NaV1.5也被证明在大鼠慢性败血症模型(103年)和脂多糖相互作用和破坏的通道已经证明在体外(104年]。然而,这些影响尚未ICUAW肌肉所示。
Bioenergenetic失败,氧化应激和血糖控制
的结合,组织缺氧,胰岛素抵抗,增加氧化应激造成脓毒症和关键疾病导致葡萄糖摄取减少和ATP形成,线粒体功能障碍和自由基增加生产。这种情况称为bioenergenetic失败(105年]。葡萄糖是主要的能源使用的肌肉。发生在缺乏足够的葡萄糖,肌肉蛋白质水解为氨基酸糖质新生。葡萄糖的吸收进肌肉是由胰岛素依赖型GLUT4受体的刺激。胰岛素抵抗在肌肉与重要疾病和脓毒症降低葡萄糖的吸收和ATP生产这导致线粒体功能障碍。
缺氧也是增加氧化应激,在健康个体和慢性阻塞性肺病患者,缺氧会导致肌肉萎缩(106年- - - - - -108年]。许多危重病人也hypercapnic;事实上,这种趋势将会增加医生试图减少气压性创伤。血碳酸过多症导致的系统性和细胞酸中毒导致进一步扰乱新陈代谢功能,减少了ATP和增加自由基的生产。这些血碳酸过多症的影响减少隔膜和肢体骨骼肌收缩力(109年- - - - - -111年];因此,缺氧和高碳酸血症可能恶化bioenergenetic失败。然而,直接证据的相对重要性在缺乏ICUAW气体交换异常。
可以发生在线粒体内,恶性循环,sepsis-induced增加线粒体自由基的生产加剧了线粒体功能障碍,导致进一步的激进的生产(112年,113年)(图3)。此外,endotoxin-induced脓毒症的动物模型显示的直接抑制作用电子传递组件、编码基因的表达水平的线粒体蛋白质和线粒体耗氧量(112年,114年,115年]。在脓毒症的长期模型和器官衰竭,这可能是更具有代表性的ICUAW的病因学,减少呼吸链复杂酶1是持久的116年]。类似的减少总线粒体活动被发现在多器官衰竭患者最近被诊断出患有严重脓毒症但现在心血管稳定(117年]。减少化验是减少总柠檬酸合成酶和呼吸复杂酶我和IV肌肉。然而,在复杂的活动我没有差别相比,柠檬酸合成酶活性,表明没有个别线粒体的电子传递能力不足。事实上,相对复杂的IV正常化柠檬酸合成酶的表达明显升高。剩下的线粒体显示出持续的线粒体蛋白质合成,提高超氧化物歧化酶的活性;然而,这不足以维持正常的线粒体功能(117年]。此外,微阵列研究这些病人识别upregulation相关控制基因转录的调节线粒体生物起源(核呼吸因子(NRF) 2α/ GA结合蛋白(GABP))和网络分析研究表明氧化应激相关途径激活(117年]。线粒体功能障碍在急性肢体肌肉的危重患者感染性休克和ICUAW被观察和注意到死亡的一个独立危险因素(118年]。然而,并不是所有的人体研究表明线粒体功能异常的肌肉危重患者(119年]。
在骨骼肌自由基导致的氧化应激增加涉及许多的路径可能导致ICUAW,包括那些导致肌肉蛋白损失(120年,121年和减少潜在作用产生112年]。例如,氧化应激增加细胞蛋白的泛素化和活动的本身(122年,123年]。同样,钙蛋白酶和还可以诱导自由基(88年,124年,125年)和自由基已被证明导致sarcolemmal损伤,可减少抑制一氧化氮合酶(101年]。最后,它也表明,自由基可能直接与肌丝的收缩装置交互修改蛋白质结构,减少收缩潜在(126年]。
除了线粒体自由基的主要来源在肌肉sarcolemmal NAPDH氧化酶和一氧化氮合酶(82年,112年]。自由基产量增加这些来源在脓毒症127年- - - - - -129年]。在动物模型中,逆转的脓毒症的病理效应可以实现与自由基拾荒者和自由基抑制剂生产(88年,130年,131年]。尽管潜在的抗氧化剂治疗已经证明在某些肌肉萎缩的原因,至今没有证据ICUAW [132年]。
严格的血糖控制与强化胰岛素治疗在外科手术和医疗两项大型研究icu ICUAW从49%下降到25% (133年分别从50%到38.9%)和(134年]。这种疗法是目前唯一药理干预,已被证明是有效地预防ICUAW。的机制尚不清楚,但它认为,胰岛素治疗有助于对抗胰岛素抵抗,从而防止生物能量学失败(105年]。胰岛素治疗移植GLUT4和己糖激酶,从而增加insulin-controlled骨骼肌葡萄糖的吸收,因此,更多的线粒体功能的可用性。除了提供严格的血糖控制,胰岛素对骨骼肌其他潜在的有利影响。研究在动物或执行在体外表明,胰岛素是合成代谢(通过促进蛋白质合成135年)和抑制(136年]),可能是抗炎(137年),提高dyslipidaemia [138年),是神经139年]。符合人类胰岛素的合成代谢作用,事后剖析危重病人的研究表明增加骨骼肌蛋白质浓度在那些接受强化胰岛素治疗与控制(119年]。类似的结果已经被证明在烧伤病人135年)和癌症恶病质(140年]。在人类最近的一项研究的患者ICUAW所有参与者接受强化胰岛素治疗,igf - 1和骨骼肌蛋白质合成增加,蛋白质分解途径减少与控制。(141年]。然而,在上面的事后剖析研究中,胰岛素是保护肝脏线粒体的但不显示骨骼肌(119年),进一步展示使用的困难在体外和动物研究作为ICUAW模型。
另一个潜在的有益作用的胰岛素是抵消hyperglycaemic GCS和允许他们消炎的效果。尽管证据ICUAW GCS作为风险因素是不确定的,GCS-induced肌病承认,一些研究表明大量增加的相对风险与GCS ICUAW接触(142年]。然而,在研究H厄尔曼et al。(134年)和V一个窝Berghe等。(133年),GCS实际上是发现预防ICUAW。也许过去临床研究没有控制胰岛素药物治疗高血糖症或胰岛素抵抗不太相关的当前实践。
不动
静止是一个很难量化的因素和控制病情严重,但它可能是一个主要贡献者ICUAW的病理。危重病人一般不动的原因。这些包括心血管不稳定,无法动员和减少的意识水平。停止使用外肌肉萎缩的背景下,关键疾病很认可,可以证明在健康志愿者(143年]。为了应对废弃,戏剧性的肌肉萎缩和肌肉力量损失(5%)在第一周。
在卸载和固定用于ICUAW模型,纯从ICUAW停止使用肌肉萎缩明显不同。石膏固定在一个研究中被证实不是减少作用产生能力的外展pollicus肌肉,但减少整体实力,导致肌肉萎缩。相比之下,败血症的病人在同一研究表明显著降低作用产生能力(11]。这种差异的原因尚不清楚。然而,至关重要的疾病和不动导致更糟糕的是肌肉损伤。在鼠模型感染性和控制老鼠一条腿固定,比较固定和控制腿显示,两者的结合治疗导致精神错乱的神经肌肉功能和萎缩多脓毒症或静止独自[144年]。一个可能的解释可能是,不用开开关从缓慢,含量1型2型纤维(19]呈现肌肉炎症侮辱更敏感;正如我们所看到的,它是2型纤维最影响ICUAW [14,20.]。
钙稳态和自由基过量也涉及immobility-related肌肉损伤。卸载增加自由基的生产,因此氧化应激(如本文前面所讨论的)145年(可能)和细胞内钙浓度通过自由基损伤肌浆网)146年]。如肌肉萎缩,每个多核的纤维细胞凋亡开始慢慢减少其数量的核(147年]。半胱天冬酶3是这个途径的核心在老鼠的后腿悬架模型浪费,半胱天冬酶3活动增加与减少的数量每肌肉纤维(核148年]。不动也已被证明能够微血管通透性增加,引起当地胰岛素抵抗,降低抗氧化电位(149年]。
神经肌肉阻断药物显然执行不动,一个潜在的机制在ICUAW病理影响。他们也常用于动物模型来模拟ICU条件(25]。但证据不确定的临床分析和与GCS,这些药物的使用往往是不可避免的。另一个潜在的机制是,长时间暴露于高浓度的神经肌肉阻断剂在神经肌肉接点上调乙酰胆碱受体表达。这些受体可能是乙酰胆碱功能不成熟和敏感信号(150年]。
抵消不动可能是一个简单的方法来防止ICUAW。早期康复理疗可能是有益的(151年,152年]。因此,刺激肌肉收缩的神经肌肉电刺激(nm)被调查越来越多的作为一个方法来减少ICUAW。一些小研究已经证明,纳米可以减少(153年)或阻止(154年肌肉萎缩在ICU和最近的一项研究表明减少断奶时间患者下肢纳米(154年]。纳米分子的影响开始探索。值得注意的是,一项研究表明,纳米的应用30分钟·天−1一条腿的危重病人减少泛素激活和增加总mRNA, igf - 1和蛋白质含量在肌肉活检而sham-treated控制(153年]。在这一领域有更多的工作要做,来识别潜在的利用途径和开发适当的物理干预措施。
结论
底层ICUAW是复杂的发病机制之间的相互作用不同的病原学的因素和许多的肌肉功能水平。在床边和实验室中创建的条件并不总是关联。这反映在许多潜在病理的分子机制,证实了实验模型尚未被证明是ICUAW的相关性。
显然,避免和败血症和炎症的早期治疗非常可取的,可以减轻其严重性或ICUAW发病率。增加体力活动,可能与纳米但目前物理疗法,也可能是有益的。严格的血糖控制也让ICUAW开发,但它有潜在的副作用,需要谨慎使用。这些策略是有限的,由于这种疾病的性质没有明显的特定疾病治疗目标或途径。抑制剂的许多病理介质,如calpain [120年和半胱天冬酶70年),确实存在,提高的可能性,他们可能有助于疾病的治疗。然而,这些目标,如一氧化氮合酶和igf - 1, ubquitous因此他们操纵可能深远,至今未被欣赏的效果。肌肉生长抑制素被认为是肌肉特定和肌肉生长抑制素抑制,例如anti-myostatin抗体的形式,提供了一个潜在的治疗(155年]。也有越来越多的证据表明,缺乏营养元素如谷氨酰胺可能有作用。谷氨酰胺水平减少疾病和它也有公认的抗氧化性能至关重要。然而,到目前为止,还没有直接的证据或其他抗氧化剂治疗(156年]。更好的阳性的治疗目标是必要的,为了确定这些,一个更加清晰的认识发展的病理机制ICUAW人类是迫切需要的。
脚注
支持声明
美国布洛赫是由英国医学研究理事会的资助。支持的项目是由国家卫生研究所呼吸道疾病生物医学研究单位在皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会和帝国理工学院(英国伦敦)。
感兴趣的语句
一份声明中对M.I. Polkey可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年5月27日。
- 接受2011年8月31日。
- ©2012人队