抽象的
本研究的目的是在预升尼蛋白酶/福莫特罗维持和救济疗法概念中比较两种蛋白质/福莫特罗维持剂量,并在基线上识别可能的患者特征,这将预测对高于标准维持剂量的更好反应。
使用吸入的皮质类固醇(ICS),共有8,424名患有症状哮喘(ICS)或没有长效β2- Aganist被随机化为蛋白质/福莫特醇160 /4.5μg,一种(1×2)或两(2×2)吸入投标.患者使用相同的吸入器来缓解症状。主要结局变量是首次严重哮喘加重的时间。
在全部研究人群中,使用2×2后,首次严重哮喘发作的时间延长了18%相对1×2(危险比0.82; p = 0.03)。肺功能(峰值呼气流动)是对2×2的更好反应的唯一统计学意义的预测因子。平均每日IC剂量分别为2×2和1×2组的737和463μg。
在现实生活中,2×2维持剂量的布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗确实延长了首次严重恶化的时间,但药物负荷较高。肺功能低下的患者从较高的维持剂量中获益最大。
Budesonide / Formoterol(Symbicort®Curbuhaler®,Astazeneca; Symbicort干粉配方Turbuhaler目前未在美国批准)维护和救济疗法(SymbicortSmart®,Astrazeneca; Symbicort Smart Posology目前未在美国批准)建立作为适当哮喘患者的有用治疗方法1那2.在临床研究中,这种治疗概念一直显示出哮喘加剧率的降低,与较高剂量的水果苷一起3.-5.或fluticasone6..也证明了预蒙诺德/ Formoterol维护和缓解疗法的优越性相对相同7.或更高版本8.维持剂量的水果苷/蛋白质或乳酪醇/氟醇8.-10短作用β2- 一个角质(SABA)7.-10或formoterol.7.减压装置。此外,使用这一概念来防止病情恶化已经在较低的皮质类固醇总负荷下实现1那2.
使用固定吸入的皮质类固醇(IC)/长效β2目标(Laba)方案,为个体患者的类固醇维持剂量选择将取决于哮喘严重程度,类似于IC单药治疗。最近使用氟硅烷/萨尔米特的研究进行维持治疗和SABA症状浮雕表明,25%的患者未在起始IC剂量水平上获得控制,当IC剂量加倍时取得了控制11.当患有维护和救济疗法的疗法/福莫特洛尔时,患者将在出现症状时吸入额外的ICS剂量,这可能允许较低的维持剂量而不会损失功效。
在先前的预先吃水/霉菌维持和残疾试验中,每天给予两次或两种维持剂量。每天维护治疗方法,每天服用一次剂量的研究表明,与每日两次的剂量相比,哮喘控制天较少12.因此,每天两剂量被认为是预皂苷/福莫特尔维护和救济疗法概念的最低推荐的维护剂量。然而,迄今为止没有比较研究评估每天从两到四个吸入量增加维持剂量的潜在益处。
因此,本研究的目的是通过比较标准剂量,160 /4.5μg,一种吸入来评估倍增蛋白质/甲酚维护和救济剂量概念的维持剂量加倍的影响投标。还需要,具有最高推荐的维护剂量,160 /4.5μg,两个吸入投标。还需要。此外,计划分析鉴定基线患者特征,这些特征将在主要结果测量方面预测对较高维持剂量的更好反应,这是第一次严重哮喘恶化的时间。可以前瞻性开发的数据收集计划。
方法
研究设计和患者
这是一个开放,随机的并行组,6个月的多期组,患有中度至严重的哮喘患者,尽管每天使用有或没有Laba的IC,但仍然存在症状。患者应≥18岁,并根据美国胸部社会指导,患有≥6个月的哮喘历史13.患者需要有症状,如在前一个月使用SABA缓解症状的历史,尽管ICS(伴或不伴LABA维持治疗)≥1个月,每天持续剂量≥500 μg二丙酸倍氯米松,或其他同等剂量的ICS。
当患者继续他们目前目前的哮喘维持治疗和使用的Terbutaline(Bricanyl®Curbuhaler®; Astrazeneca,Södertälje,瑞典)作为救济药物时,该研究开始于2周的运行期。
要随机化,治疗IC和NO Laba治疗的患者应该使用至少一个Terbutaline吸入症状浮雕,≥4的持续时间≥4时≥4时,并且用ICS和Laba治疗的人应该根据需要使用Terbutaline用于左右7天的≥2的症状浮雕。在排除在牛档期间没有允许哮喘维持治疗的变化,并且排除了在运输过程中加剧的患者。
研究进入标准广泛以反映现实情况。在可逆性测试之前,请求撤离SABA或LABA。吸烟者可以注册,但不是那些年龄> 40岁,吸烟历史≥10包 - YRS,也没有人们诊断慢性阻塞性肺病。在运营期后,符合条件的患者随机分配给以下两种治疗之一;Budesonide / Formoterol(SymbicortTurbuhaler®,Astrazeneca)160 /4.5μg投标。(1×2)或2×160 /4.5μg投标。(2×2)。通过治疗概念的定义,预先用途/果肉蛋白剂也用作依赖药物。
执行随机通过瑞典隆德的Astrazeneca开发的互动Web响应系统。在研究中有四次访问,第一个之前和第二个后的第二个经历期间(参观1和2),一个经过3个月的治疗(参观3)和持续6个月的治疗后(访问4)。
第一位患者于2007年3月进入该研究,最后的患者于2008年12月完成了该研究。
评估
在基线收集人口统计学,生活方式和临床数据。在2周运行期间和在访问3和4之前的2周期间,患者记录在笔记本上,作为维修药物的吸入数量,使用的缓解吸入量,哮喘症状(是/否)由于哮喘,夜间觉醒(是/否)。随机化(访问2)和在研究结束时(访问4),进行肺功能评估;峰值呼气流(PEF),如果可用(由于研究的真实环境),肺活量测定(强制呼气量1秒; FEV1)。
五个问题哮喘控制问卷(ACQ-5)14那15不包括FEV.1(作为FEV.1完成了未在所有诊所测量的),并完成使用SABA(作为培养蛋白酶/福莫特醇应用作依赖药物))通过在访问2,3和4时自我管理。每个ACQ-5组件的比例为0-6,最佳0。ACQ-5总分数在三组中报告:平均分数<0.75(良好控制的哮喘),0.75-1.5(中间)和> 1.5(哮喘不良)。这些间隔基于来自之前的大型临床研究的数据16.
功效的主要变量是时间第一次严重的哮喘恶化,定义为哮喘恶化导致需要口服或系统性皮质激素≥3天,和/或住院,急诊室或其他patient-initiated不定期访问一个医疗中心。第二个疗效变量是严重哮喘发作的总数和第一次发作的时间,以及因哮喘而住院或急诊的总加重数,需要全身性皮质类固醇治疗。对治疗的依从性没有进行正式的监测,以使患者的行为尽可能接近现实生活。安全性通过报告严重的不良事件和导致研究中止的不良事件来评估。
基线患者特征在基线和延时的日记变量中,可能用于预测能够达到更好的维持剂量的表型,是:年龄,性别,体重指数,IC,吸烟剂量,吸烟,在之前的情况下加剧12个月,多年来,哮喘,ACQ-5分数,不需要的吸入数,症状和夜间觉醒和肺癌前后肺功能值(PEF和FEV1)。当在真实环境中管理患者时,这些易于访问的因素被认为是对临床医生的潜在用途。
该研究是根据良好的临床实践和赫尔辛基宣言进行的。所有当地伦理委员会批准了研究议定书。所有患者均提供书面知情同意参与。该研究在14个欧洲国家进行。
确定样品大小
在每组中的4,000名患者的样本量和显着性水平为5%,该研究的动力是检测到经历严重的患者比例的10%至7.9%(减少21%的风险降低)的权力在6个月的研究期间哮喘恶化。
统计分析
使用Cox比例危害模型进行比较第一次哮喘加剧的时间,由国家分层和治疗为因子。使用泊松回归模型控制与国家和治疗作为因素的泊松回归模型的处理比较了加剧的总数,以及作为偏移变量的研究总时间。
在两种Cox回归模型中研究了与2×2有益于2×2的患者群体的基线预测因子;一个单变量的方法和多变量向后选择方法。两种计算都基于总随机群。
以治疗和国家为因素,以基线值为协变量,采用ANCOVA模型分析ACQ-5评分、日间症状、觉醒和肺功能的变化。
结果
共有9,695名患者,并随机注册8,424名。研究设计的流程图图1.随机研究人群的基线特征显示在表格1.有1,239名患者> 65岁(占学习人口的15.4%),11%的吸烟者是目前的吸烟者,含有5.7包装的疫苗历史。由于诊断为15.5年,因此哮喘的平均持续时间为15.5岁。两组患者共有92%的患者完成了6个月的研究。
加剧
第一次严重哮喘的时间加剧(原发性变量)在2×2组中延长18%相对1×2组(危险比0.82; p = 0.03)(图2)。在研究之前,患者每年100名患者的自我报告的历史为145例。在6个月的研究期间,在2×2组的264名患者中,219名患者中有322例加剧,2×2组219名患者266例,相当于加剧总数的18%(P = 0.0176).这转化为每100名患者的1×2组和8.0组的8.0次加剧的发病率,IE。19.4和15.9每100名患者每100例加剧。报告了导致住院治疗的一些恶化:48在2×2组中的1×2和37(差异不显着)。绝大多数Exacterbations(95%)与口腔皮质类固醇进行管理,没有医院入院。
使用药物治疗
1×2组的患者使用平均总共463μg·日-1Presonide(318μg作为维护和145μg作为救济药物)。2×2组患者使用平均共计737μg·日-1(635μg作为维护和102μg作为依赖药物)。总共0.91和0.64吸入·日-1有效率分别为1×2和2×2组(p<0.001)。
哮喘控制问卷
基线时,61%的患者ACQ-5评分>为1.5,表明哮喘控制不良,12%的患者ACQ-5评分<0.75,表明哮喘控制良好。在治疗期间,ACQ-5评分随时间逐渐下降(图3)。1×2和2×2组之间的差异有统计学意义(p <0.001),但临床上不重要(平均差异为0.1点)。
在该研究期间,哮喘较低的患者的数量分别从61%降至30%和27%,分别为1×2和2×2,而患有良好的哮喘患者的数量同期增加到12%至42研究结束时%和47%。ACQ-5中> 0.5点的临床相关变化图4..在1×2组中,51%的患者报告了改善,而2×2组中的56%。该得分变化的这种差异有统计学意义(P <0.001)。
白天哮喘症状和夜间觉醒
两种治疗组每周出现症状的天数均减少,1×2组从4.38天减少到2.8天,2×2组从4.39天减少到2.3天(2×2的p<0.0001)相对1×2)。治疗过程中每周减少每周夜间觉醒的数量,从1.10〜0.65,2×2组中的1.15〜0.58(P <0.001 2×2)相对1×2)。
肺功能
共有99%的患者记录了基线PEF值。其中三分之二具有基线后支气管扩张剂PEF值≥80%预测正常(PN)。在治疗过程中,平均支气管扩张剂PEF提高了16.7升·分钟-1(1×2)和19.4 L·min-1(2×2)和后支气管扩张剂平均值9.3 L·min-1(1×2)和11.8 L·min-1(2×2)。两组之间的改善差异无统计学意义(p = 0.145和0.159)。FEV1在75%的研究人群中进行了测量支气管扩张剂前FEV增加1,为0.092升(1×2)和0.129升(2×2)和支气管胆管FEV10.059 L(1×2)和0.086 L(2×2)。对于预先和后支气管扩张器FEV,1×2和2×2剂量之间的变化差异是统计学意义的1(p < 0.001)。
对更高维持剂量的反应预测器
在分析患者基线特征与1×2和2×2之间首次严重哮喘加重时间差异(主要疗效变量)的关系时,结果显示在表2..唯一对2×2的唯一统计学上的单一预测因子是支气管扩张剂PEF。PEF后支气管扩张出来的是具有单变量和多变量的后向选择方法的剂量选择的最强预测因子(仅为单变量分析显示的数据)。基于用于哮喘指南的样条分析和全球倡议,选择PEF的截止点80%PN的截止点。17.在具有后支气管扩张剂PEF <80%PN的组中,2×2组的恶化次数与1×2相比减少了26%,而在核心过渡剂PEF≥80%PN的组中,观察到群体之间18%的恶劣减少的无显着性降低(图5)。虽然没有统计学意义,但对2×2的更好反应的下一个最佳预测因子是后支气管扩张剂FEV1(表2.)。在一组患者(n = 5,995)中,两个fev1和PEF可用,显示出后支气管扩张剂FEV1和PEF显著预测2×2的更好反应(p = 0.0122和0.0028)。因此,肺功能变量是比研究中任何其他基线变量更好的预测因子,以更好地响应2×2。
安全
在1×2组中报道了两次死亡;一种颅内出血,另一个未知。在2×2中,报道了由于结肠癌的癌症和由于结肠癌加急性心脏衰竭而导致的死亡。两组患者的〜2%经历了严重的不良事件。最常见的严重不良事件分别在1×2和2×2组中的13名和九个患者中发生哮喘的恶化。
由于不良事件,在停止时间内没有显着差异(1×2相对2×2;p = 0.40)。哮喘恶化分别是在1×2和2×2组中停药的最常见的原因,分别为20和11名患者。
讨论
本研究的目的是在预蒙酮/福莫特尔维护和救济疗法概念中比较两种维持剂量。我们比较标准维持剂量,160 /4.5μg1×2,具有最高批准的剂量,2×21那2.与1×2相比,较高的维持剂量将首次严重恶化的时间延长了18%。这种差异是显著的,p值略低于0.05,说明本研究的功率计算是适当的。使用2×2和1×2维持剂量后,严重加重率分别下降到每年每100例患者中15例和19例,这些数字低于此前报道的相同维持剂量的布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗研究的数字。IE。197.和24.9.每100名患者每100名患者加剧,1×2和249.和25102×2。用Salmeterol /氟替卡塞和SABA作为救济者,每100例每100名患者为31-38个8.-10.不出意外地,1×2组的所需的ICS使用比2×2组在略高,但重要的是,1×2组的每日总糖皮质激素的总量低得多。在ACQ-5分数,日间和夜间症状或肺功能值中没有观察到1×2和2×2组之间的临床上重要差异。在这两种治疗组中,与先前的预培养基/福莫特尔维持和救济治疗研究相比,这些哮喘控制变量中的基线的变化具有相同或更大的幅度7.-10.
该研究没有提出任何安全顾虑,这与其他露天蛋白质/福莫特尔维持和救济疗法研究的结果一致18.我们可以得出结论,较高的2×2维持剂量是优越的,这种剂量通常应从安全的观点中没有任何担忧18.然而,在大多数国家,1×2被认为是标准的维持剂量,患者和临床医生都担心如果没有必要的话摄入高剂量的ICS。因此,我们研究了哪些基线因素可能预测2×2更好的反应,并假设吸烟、哮喘加重史、较长的哮喘持续时间、较高的ICS剂量和较差的哮喘控制可能是最相关的预测因素。然而,所有假设的因素都不能预测对2×2有更好的反应。相反,基线前和后支气管扩张剂PEF是2×2更好反应的唯一具有统计学意义的预测因子。FEV1在患有FEV的患者的亚组分析中,核糖后胆管显示出类似的趋势。1和PEF可用,FEV1支气管扩张术后预测对较高维持剂量的反应具有统计学意义。对于支气管扩张剂后PEF值≥80% PN的患者,包括本研究中三分之二的人群,布地奈德/福莫特罗的维持剂量没有显著影响病情加重的风险。出乎意料的是,低PEF值是预测对2×2更好响应的唯一变量。可信的解释包括两组之间和福莫特罗剂量之间的气道炎症和肺沉积的差异。这可能是由于肺功能低下患者的气道阻塞较研究人群更严重,肺沉积受损,因此,较高的肺剂量可能导致更好的反应19.它也可能是肺肺功能较差的患者在气道中具有更严重的炎症过程,因此需要更高的ICS剂量。然而,与这种假设相反,观察结果是,当与2×2相比,当随机化为1×2时,具有高基线剂量的IC的患者的观察结果并不不同,表明用高ICS剂量治疗可能不一定反映哮喘严重程度和此外,不能排除与基线的ICS过度处理。关于蛋白质剂量的影响,PEF患者当然,肺功能的改善余地;因此,更高的支气管扩张剂剂量可能具有临床重要性。
ACQ-5分数表明,只有12%的患者在基线(ACQ-5 <0.75)处具有良好控制的哮喘。ACQ-5分数的临床相关改善,例如>0.5评分在研究期间的变化在两组中都很明显。评分<0.75的患者比例增加,>评分1.5的患者比例减少,两组间0.1分差异有统计学意义,但临床意义不重要。报告哮喘改善的患者比例只有5%的差异。
我们发现,ACQ-5分数中基线的变化与先前受控的果肉/福莫特尔维护和救济性研究与1×2相似。7.和2×2维持剂量9.那10.症状分数和唤醒的减少大于引用的研究7.-10同样地,缓解药物的使用也减少了7.-10.
我们的研究表明,大多数患者受益于标准剂量的布地奈德/福莫特罗。考虑到本研究中较低皮质类固醇负荷和1×2剂量较低成本的结果20.那21,对于未完全控制此标准剂量的患者,建议初次使用此剂量,并将维持剂量增加到2×2似乎是合适的。这种治疗方法尤其适用于肺功能持续低下的患者,尽管使用标准维持剂量。
我们得出结论,在现实生活中,在2×2维持剂量的实际环境中,预先渗透蛋白酶/福莫特尔维持和缓解治疗延长了第一次严重加重和减少症状,但在较高的药物载荷下延长了时间。低肺功能患者受益于较高的维持剂量。
致谢
作者希望感谢调查员和学习护士,他在14个国家的878名学习中心随机化,其时间和努力对研究进行了大大贡献。
脚注
支持声明
O. Selroos起草了这份手稿,并得到了阿斯利康的财政支持。
临床试验
这项研究是注册www.clinicaltrials.gov.临床试验标识符号。NCT00463866..
感兴趣的语句
所有作者的利益陈述都可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl.
- 已收到2010年2月9日。
- 公认2010年6月4日。
- ©2010 ers.