抽象的
全身炎症可介导慢性阻塞性肺疾病(COPD)和胶质组合性之间的关联。我们在COPD中测量了高敏感性C反应蛋白(HS-CRP),并通过体重变化和性进行了效果改性。
利用瑞士关于成人空气污染与肺部疾病的研究(SAPALDIA;n = 5,479),测量1秒内用力呼气量(FEV)1),体重和HS-CRP,我们检查了HS-CRP和体重类别的关联(体重减轻和重量0-5%,5-9%,9-14%和> 14%)的关联FEV.1下降。
hs-CRP升高与快速FEV有关1下降和体重增加。快速FEV的主题1下降和体重增加(> 14%)具有较高的HS-CRP(2.0 mg·L.−1对于女性相对1.6 mg·L−1对于男性)。调整年龄,吸烟,体育活动,荷尔蒙治疗和糖尿病后,发现HS-CRP(> 3mg)升高,在快速FEV的受试者中更有可能更有可能1下降(或男性1.38,或者女性1.42)和重量增益的人> 14%(或男性2.04点,跌幅女性4.51)。
体重增加和快速FEV的关系1下降预测了较高水平的全身炎症。由于体重增加对雌性的体重增加的影响比男性更大,因此体重增加可能是患有COPD的妇女的造成的造成造成的危险因素。
在世界范围内,慢性阻塞性肺病(COPD)是一种流行疾病,预计到2020年将成为第四大死亡原因1,尽管根据最近的研究,大多数COPD患者被分为轻度或中度2,3..女性COPD患病率和相关死亡率呈上升趋势:2000年,美国女性死于COPD的人数超过男性4.女性可能会增加对慢性阻塞性肺病的易感性,一旦疾病确定,其预后可能更差,即使在调整吸烟、1秒用力呼气量(FEV)后1)和年龄5,6.这种现象仍然无法解释。
与COPD相关的炎症过程延伸到肺部之外,并通过高敏感性C-反应蛋白(HS-CRP),纤维蛋白原,肿瘤坏死因子-α,白细胞和白细胞介素-6或 -87.事实上,全身炎症可能有助于在COPD患者中经常看到的多样性胶质组合性,例如骨骼肌浪费或心血管疾病8,9COPD是其中一个独立的危险因素10..实际上,COPD中死亡的主要原因包括心血管疾病,其比轻度或中度疾病的呼吸衰竭更频繁11..
HS-CRP,一种全身炎症的标记,与若干因素有关,例如吸烟,糖尿病或肥胖症12.,13..相反,体育活动,吸烟或饮食干预可能会减少HS-CRP,并与肺功能较慢的衰落有关14.- - - - - -16..升高的CRP(> 3 mg·L.−1)与心血管疾病发病率和死亡率密切相关,并且已经假设全身炎症介导了轻度慢性阻塞性肺病和心血管疾病死亡率之间的关系9,17.,18..因此,减少全身炎症,因此,心血管发病率和死亡率将是COPD管理的主要目标。观察研究表明,他汀类药物可能会降低HS-CRP水平,并且具有与COPD患者对脂质代谢的影响无关的保护作用19..然而,迄今为止,在减少COPD患者的死亡率方面,没有单一药物证明是有效的。这表明在COPD中的全身炎症的多次起源(例如为了提出有效的治疗干预措施,我们需要更好地了解肥胖、吸烟或肺部炎症)。随着肥胖患病率的增加,慢性阻塞性肺病和肥胖对全身炎症的累积效应是可能的。
目前尚不清楚,是否如之前的研究所述,女性COPD相关的死亡人数过多,与男性相比,可能与更高水平的全身炎症有关4.本研究的目的是检查具有COPD的受试者的体重增加和系统炎症之间的复杂关系,如快速FEV所定义1下降。具体而言,我们试图确定体重增加是否会在COPD中改变全身炎症,如果是,这种效果是否在雄性和女性中不同。
方法
研究人群
1991年启动了成人空气污染和肺病(Sapaldia)队列的瑞士研究,以评估空气污染对瑞士呼吸系统的影响。可以在其他地方找到队列的详细说明20.- - - - - -22.简而言之,在1991年,9,651个在地理和文化多样化地区(巴塞尔,Aarau,日内瓦,蒙大拿,达沃斯,沃尔德,Payerne和Lugano)随机选择的成年人被包括在内,并且平均为10.9岁。在这些受试者中,8,876个具有肺功能测试(PFT)。2002年,后续研究从1991年的样品中注册了8,047名(83.4%)科目。对于目前的研究,我们包括在2002年的调查(1991年的Sapaldia 1和Sapaldia 2的Sapaldia 1)的受试者,并在2002年为HS-CRP测量提供了血液。我们排除了HS-CRP升高的主题(>10 mg·l−1)可能与当前感染有关(图1)⇓).
![图。1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/2/332/F1.medium.gif)
目前瑞士人的流程图包括成人空气污染和肺病(Sapaldia; 1991-2002)。PFT:肺功能测试;HS-CRP:高灵敏度C-反应蛋白;FEV.1:1 s中强制呼气量。#:FEV的上四分位数1下降(%基线FEV1).
肺功能测试
采用相同的肺活量计(SensorMedics 2200 SP;约巴林达,CA,美国)。这样做是为了限制体积测量中的系统偏差误差23.FEV.1没有支气管扩张剂,获得了强烈的生命能力(FVC)。我们使用欧洲呼吸道学方程188bet官网地址来计算FEV的预测值1和fvc.24.FEV.1计算下降作为基线除以基线(1991)FEV的两次测量之间的差异1.每个受试者被分类为四分位数的FEV1下降和最高四分之一的人被定义为快速下降者。选择这个COPD的定义是因为FEV的速率1下降是COPD的关键标志25.
体重变化
在PFT之前立即记录重量和高度。体重变化计算为两次调查之间的重量差,除以基线(1991)重量。体重变化分为五组:1)“减肥”组包括在两次调查之间损失其基线重量的≥0.1%的受试者;2)“获得≤5%”组包围的受试者,其重量变化在0%至≤5%之间;3)“获得≤9%”组重量变化> 5%和≤9%;4)“获得≤14%”和5)“获得的> 14%”基团分别对应于> 9%至≤14%和> 14%的重量增益。选择重量变化的类别,例如检查各种单独的重量变化,同时在每个类别中保留足够数量的受试者。
协变量
两项调查均记录吸烟状况(目前、曾经或从不吸烟)和终生吸烟(每天一包香烟×吸烟持续时间(年))。
在Sapaldia 2中评估了身体活动水平,提出了解决频率和身体活动强度的问题。这些问题的结果被组合成一个变量,该变量将受试者定义为“物理活跃”如果它们履行以下标准:1)锻炼≥1小时·周−12)每周两次或两次以上。将身体活动分为两大类是根据已发表的文献进行的26,27.有关详细问题和主题的分类,请参阅在线补充材料。最高的教育达到,使用激素替代疗法和可血管条件是自我报告的,并从受过培训的面试官管理的调查问卷中提取。
HS-CRP.
血清HS-CRP在Sapaldia 2(2002)中由瑞士大学苏黎世苏黎世大学医院临床化学研究所的冷冻血清测定,采用新的乳胶增强的免疫柔软测定法(德国曼海姆Roche Diagnostics)。
统计分析
使用Stata version 10 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行统计分析。hs-CRP作为主要感兴趣的变量,不是正态分布,采用对数变换,并用其几何平均值来描述。感兴趣的预测因子是有或没有快速FEV的受试者的体重变化类别1下降。线性回归模型用于研究体重变更类别与带有或不快速FEV的主题的对数转换的HS-CRP之间的关系1下降。
我们测试了快速FEV之间的相互作用1下降和以下变量:体重变化(连续变量或组变量)、吸烟状况、体育活动和激素治疗。为了进行分析,根据已发表的文献,我们将hs-CRP分为低hs-CRP和高hs-CRP (>3 mg·L)−1).应用Logistic回归分析快速FEV之间的关系1下降,重量变化组和高HS-CRP(受依赖变量)。Hosmer和Lemeshow的健美测试是进行的。调整为年龄,年龄平方,吸烟状态,终身吸烟(包装YRS),身体活动,糖尿病和研究区域作为随机效应变量。在雌性中,型号也包含在模型中的激素替代疗法。
敏感性分析
所有的分析都重复进行了以下修改。首先,hs-CRP≥10 mg·L的受试者−1包括在内。其次,具有限制性模式的受试者(FEV1/FVC比率≥0.7和FVC <80%预测)。第三,将以下潜在混杂因素纳入模型:医生诊断的哮喘、高血压、心脏病或教育程度。第四,绝对体重变化和绝对FEV1hs-CRP的下降作为预测指标,而不是相对变化。第五,我们进一步限制了COPD的定义,在FEV快的受试者组中增加了强制性的呼吸道症状(慢性咳嗽、痰或步行导致的呼吸急促)1下降。第六,我们还使用改良的(无支气管扩张)全球慢性阻塞性肺疾病计划(GOLD) 2-4分类来测试我们的模型,第七,使用改良的GOLD 1-4定义和快速FEV1衰落作为预测因子。
结果
在SAPALDIA 1和2,5,666(91.1%)的6,215名成年参与者中有HS-CRP的测定。性别和fev的主题特征1下降情况见表1⇓并在线补充材料。快速FEV.1下降与年龄较大,降低教育,吸烟较高,更高的FEV有关1在基线,更多的症状和较低的健康状生活质量。雄性快速fev1更频繁地报告的高血压和心脏病。在随访时,快速FEV的体重增加更大1跌。年平均FEV1快速fev中的损失是三倍1与非快速下滑人员相比,下跌。异常FEV.1/ FVC比率(即。<0.7)根据黄金标准,在46.0%的男性中满足了36.1%的女性快速FEV1衰退相对在非快速FEV中分别为17.4%和12.8%1跌。
重量变更类别之间的关联,FEV1下降和hs-CRP
总体而言,年龄调整的(52岁)的HS-CRP浓度的几何手段为1.15 mg·l−1(95%CI 1.11-1.20)为女性和1.06毫克·L.−1(95%CI 1.01-1.11)适用于男性(Wilcoxon Rank-Sum测试:P = 0.002)。在两性的两性中,在体重改变类别分层之前,具有快速FEV的受试者1与没有快速FEV的受试者相比,下降有更高的年龄调整的HS-CRP1下降(表2⇓).观察到体重变化类别和HS-CRP之间的正相关。然而,这种关系在女性中更加明显。总体而言,男性和女性快速FEV1hs-CRP在所有体重变化类别中均较高。在快速FEV之间没有统计上显著的相互作用1发现了下降和体重变化类别。表2.⇓进一步表明,目前的吸烟,缺乏身体活动和激素替代疗法均与较高的HS-CRP相关。当前吸烟和快速FEV之间的互动1在女性中发现了下降,但不在男性中。
基线体重指数(1991),与男性重量变化弱相关(R.2 = 0.0124; p<0.001) and not correlated in females (R2= 0.0007;p = 0.120), SAPALDIA 2(2002)并不是系统性炎症的预测因子。
图2.⇓显示HS-CRP升高的概率(> 3 mg·l−1)在有或没有快速FEV的男性和女性中1随着体重变化的函数而下降。快速FEV的主题1与对照相比,下降升高的HS-CRP概率较高。体重增加也与HS-CRP的升高概率增加有关。图2.⇓还表明,女性体重增加的效果比男性更明显。金阶段2-4 COPD的科目更有可能是两性的快速下降类别。Hosmer和Lemeshow测试不显着,表明适当的模型适合。
男性和女性高敏c反应蛋白(hs-CRP)升高作为体重变化的函数的概率。•女性,1秒内快速用力呼气量(FEV)1) 衰退;○:女性,非快速FEV1衰退;▪:雄性,快速FEV1衰退;□:男性,非快速FEV1衰退;灰色符号:快速FEV1下降,慢性阻塞性肺病(金)阶段的全局倡议2-4慢性阻塞性肺病。用于快速FEV之间的相互作用1下降和体重变化,p = 0.513;对于性和体重变化之间的相互作用,p = 0.012。
表3⇓显示出对男性和女性的高HS-CRP的不调整和调整后的差距。对于两性,快速FEV1下降和体重增加与hs-CRP高相关。体重减轻与高hs-CRP在男性中呈负相关,但在女性中没有。总的来说,高hs-CRP与体重增加或快速FEV之间的关系1在女性中,下降比男性更强,更重要。例如,有快速FEV的女性1下降和体重增加> 14%的HS-CRP> 3 Mg·L的可能性更少4.5倍−1比体重稳定的女性要多雄性快速fev1下降和类似的体重增加只有升高HS-CRP的可能性。当控制重量变更类别和其他协变量时,快速FEV的女性1hs-CRP升高的可能性增加了31%,而男性的增幅较小(25%),且没有统计学意义。不同COPD定义的敏感性分析显示在在线补充材料中。
敏感性分析
通过包含HS-CRP≥10mg·l的受试者没有改变权重变化和HS-CRP之间的关系−1(女性,n = 96;男性,n = 91)。当患有限制性生理学的受试者(n = 33)被排除时也没有修饰,也没有添加糖尿病,高血压,心脏病,医生诊断的哮喘或教育水平的协变量。HS-CRP与重量变化和FEV之间的关联1当FEV的绝对值时,下降类别被扩增1下降和体重变化。如在线补充资料所示,当COPD的定义受到限制时,对数据的解释保持不变(第五至第七次敏感性分析)。
讨论
在这项11年的队列研究中,我们发现重量增益和快速FEV的相关效果1随着HS-CRP测量的与男性相比,下降预测了较大的全身炎症。该协会在控制全身炎症的常见预测因子之后持续存在,例如年龄,吸烟,荷尔蒙替代治疗或身体活动。我们假设快速的FEV1下降和体重增加将相互作用以增加全身炎症。我们发现快速的FEV1下降和体重增加是全身炎症的独立预测因子,女性中有更多。这种发现对COPD定义或排除具有限制性生理学的受试者是鲁棒性和不敏感的。
FEV的速度1快速疲软1与最近的COPD临床临床试验相比,我们的队列中的颓废似乎更大,而则它与非快速FEV之间的其他人口研究类似1跌28- - - - - -30..有几个因素可以解释这一点。首先,我们的定义捕获了FEV的上四分之一1拒绝FEV的分布1下降是扭曲的。这为这组中较高的平均值提供了第一个解释。其次,FEV普遍较高1我们的人口样本中基线的值允许更大的绝对值下降。鉴于非快速和快速FEV之间的差异差异很大1随访时间长,快速FEV分型错误1下降是不可能的。
快速FEV的患者中HS-CRP水平1尽管COPD的定义不同(GOLD 2期标准),但其下降与最近报道的各种炎症生物标志物(包括CRP)的研究一致相对快FEV1衰退)31.在人口研究,罪恶和男人32中度和重度COPD与高CRP相关。他们还发现心电图研究中心肌缺血的迹象与全身炎症相关32.其他人发现筹集的CRP是COPD患者疾病严重程度的标志物33.我们的研究补充了这些调查结果,并显示了加速FEV的受试者的HS-CRP水平1下降是性别特定的,依赖于体重增加。在重量变化的另一端,我们发现了快速FEV的女性中较高的全身炎症的趋势1减少减肥(表3⇑).女性的体重减轻与较低的健康状况和较高的医疗保健利用率有关,而男性则没有(数据未显示)。这表明,女性COPD患者体重减轻的影响是预后差的一致标志,而导致男性患者体重减轻的原因的异质性排除了进一步的结论。
福格蒂之前也描述过类似的联想等等。34谁发现体重指数低的受试者(<20kg·m−2)和低FEV1全身炎症程度更高
有多个因素可以解释COPD患者男性和女性不同程度的全身性炎症。患有慢性阻塞性肺病和体重增加的女性更容易出现全身炎症,这可能是由于脂肪组织或受损肺部释放了更多的促炎因子,如白细胞介素-6。第一种解释与一项大规模人口研究一致,该研究表明,c反应蛋白与肥胖之间的联系在女性中比在男性中更强35.雌激素或孕激素替代疗法也被描述为刺激hs-CRP的因素36.也可能是肺部暴露于女性的香烟吸烟的促炎细胞因子的较高速率(假设男性中的相似水平)。这表明对雌性吸烟的影响增加了易感性。其他合理的解释具有COPD和体重增加的女性较高水平的系统性炎症是:1)体育效应的较低水平或2)醇的使用较低。例如,表明,表明醇的中等摄入与较低水平的全身炎症有关,发现女性饮用少饮酒而不是男性37.在我们的研究中,我们能够控制吸烟和身体活动水平,这表明这些因素没有完全解释了系统性炎症水平的观察性性差异。
从病理生理学的角度来看,女性体重增加和慢性阻塞性肺病的全身炎症升高是相关的,因为它可能部分解释了为什么女性慢性阻塞性肺病患者的死亡率似乎比男性更低5.全身炎症可能在心血管疾病或糖尿病发病机制中发挥独立作用,如雌性的大人口研究中所示38,39.在一项研究中,HS-CRP比女性的传统风险因素更强大的事件心血管事件的预测因素38.未来的流行病学研究可以在具有温和或中度COPD的受试者中测量的系统性炎症,体重增加和事件心血管事件,以提供证据表明,由于具有较高水平的全身炎症,而不是由于其他因素,女性具有更差异的妇女。这些研究还将允许测定可用于治疗的合并条件。例如,吸入的皮质类固醇或他汀类药物减少了CRP40,41,而噻托米酸对全身炎症没有影响42.通过减少全身炎症,他汀类药物可降低FEV1衰退43.此外,他汀类药物治疗可降低雄性和女性的心血管死亡率,具有异常的CRP但低胆固醇水平44.我们在此表明,体重增加和快速FEV的雌性亚群1下降具有特别高的HS-CRP。由于雌性亚组的CRP值升高的概率高,在该靶群体中的HS-CRP测量可能有助于更好地预测入射的心血管事件。
我们分析的优势包括人口的规模,这是瑞士人口的一个无偏见的样本,以及对FEV的标准化评估1和其他协变量,例如荷尔蒙治疗或身体活动。
潜在的限制与随访期间没有重复措施的HS-CRP和体重的情况有关。由于呼吸道感染潜在的潜在混淆,我们将患有高HS-CRP的受试者排除在外;然而,剩余的混杂是可能的。在分析中包含这些受试者(n = 187)没有修改我们的估计。逆转因果(造成FEV的全身炎症1下降或体重变化)不能被我们的研究设计正式排除。纵向研究重复测量体重,FEV1,HS-CRP和事件心血管或呼吸事件可能会带来更明确的答案。
总之,我们的结果表明COPD,近似快速的FEV1下降,体重增加是具有暴露 - 反应关系的全身炎症的独立预测因子。值得注意的是,这种关系是特定的:具有COPD的受试者的体重增加比女性高于女性的高HS-CRP与男性更强烈。这些结果可能刺激专门针对具有COPD的女性体重控制的介入研究。
支持声明
Sapaldia Cohort研究得到瑞士国家科学基金会(授权4026-28099,3347Co-108796,3247BO-104283,3247BO-104284,32-65896.01,32-59302.99,32-52720.97,32-52720.97,32-4253.94),the Federal Office for Forest, Environment and Landscape, the Federal Office of Public Health, the Federal Office of Roads and Transport, the Canton's Government of Aargau, Basel-Stadt, Basel-Land, Geneva, Luzern, Ticino, Zürich, the Swiss Lung League, the Canton's Lung League of Basel Stadt/Basel Landschaft, Geneva, Ticino and Zürich.
感兴趣的语句
没有宣布。
致谢
SAPALDIA团队由以下人员组成。研究理事会:T. Rochat, U. Ackermann-Liebrich, J.M. Gaspoz, P. Leuenberger, L.J.S. Liu, N.M. Probst-Hensch和C. Schindler。科学团队:J.C.巴特尔米w·伯杰,r . Bettschart a·伯奇主义分子o . Brandli m . Brutsche l . Burdet m·弗雷M.W. Gerbase, d .黄金,w·卡勒,r·凯勒b . Knopfli n . Kunzli Neu, l . Nicod m .脑桥e . Russi p . Schmid-Grendelmeyer j . Schwartz p . Straehl J.M. Tschopp, a·冯·Eckardstein J.P.齐薇格和大肠Zemp unix。协调中心的科学合作者:P-O。布里德沃,I. Curjuric, D. Felber Dietrich, A. gempli, M. Imboden, D. Keidel and P. Städele-Kessler。
我们感谢研究参与者,协调中心的技术和行政支持,以及当地学习地点的医疗团队和实地工人。
脚注
本文可以使用补充材料www.www.qdcxjkg.com
编辑评论见第291页。
- 已收到2008年的10月28日。
- 接受2009年2月9日。
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