摘要
是谁拥有自发性气胸患者中约10%有阳性家族史。在1977年,伯特,霍格和杜贝(BHD)中所述,其特征在于已经用肾肿瘤和自发性气胸相关联的毛囊的良性肿瘤一个遗传性皮肤病。该BHD基因位于染色体17p11.2,现在已知是由于杂合种系突变经酮基因。
我们报告的三代英国家庭谁患有自发性气胸在没有其他特征的BHD综合征,并被发现有肺囊肿。此外,我们报告了产前诊断(怀孕34周)的肺囊肿在一个受影响的家庭成员。该家族的遗传分析发现了一个涉及10号外显子的独特缺失突变(约1537 del-C)。
据我们所知,这种突变以前没有被描述过,也没有在产前检测到BHD综合征肺部异常的报告。
自发性气胸是一种常影响高个子的疾病。大多数病例是孤立的。家族性自发性气胸比较少见,最早由Faber报道1在1921年自发性气胸也已在遗传性疾病如α描述1-抗胰蛋白酶缺乏症、马氏综合征、埃勒斯-丹洛斯综合征、结节性硬化症、囊性纤维化和伯-霍格-杜贝综合征。
A.R. Birt, G.R. Hogg和W.J. Dube最初描述的是一种毛囊多发性错构瘤综合征(纤维毛囊瘤、毛状肉瘤和顶索瘤),遗传于常染色体显性遗传模式2。这些人被发现有高于平均发生率的肾和结肠肿瘤和自发性气胸3。虽然BHD综合征突变报告的所有家庭的参与经酮(FLCN)基因在皮肤病、肿瘤和气胸方面的临床表型是高度可变的。
在17p11.2染色体上的基因FLCN突变可诱发肺囊肿和自发性气胸。BHD综合征赋予的诊断七倍发生肾肿瘤和自发性气胸的风险50倍增加的风险增加。
我们报告一个家族在FLCN中有一个新的突变,表现为孤立的家族性自发性气胸。受影响的家庭成员既没有典型的皮肤病变,也没有BHD综合征的肾肿瘤特征。在受影响家庭的一名成员中,这一缺陷是通过天线确定的。
病历
一位69岁不吸烟的女性患者突然出现呼吸困难。临床检查和胸片证实右侧气胸。肋间引流管完全通畅。然而,详细的病史表明,我们的病人家庭的许多其他成员也曾遭受自发性气胸。
图1⇓节目索引的情况(I 2)的家族系谱。她的哥哥(I1)以前被诊断为气胸。This required an intercostal drain and took 3 weeks to resolve. Her younger brother (I3) has never presented clinically with a pneumothorax. Both children of I1 are healthy and have never suffered pneumothoraces. The index patient's son (II3) presented with a left-sided pneumothorax at age 37 yrs. A persistent air leak required surgical intervention with a left bullectomy and pleurectomy. His sister (II4) has never suffered a pneumothorax. II5 had repeated pneumothoraces on the left side, and one on the right. She underwent both left and right pleurectomy and bullectomy at different times. There is no history of consanguinity.
家系系谱图。代号(I-III)位于每代的左边,代号列于每个家庭成员的下面。圆圈表示女性,方块表示男性。实性符号表示受肺囊肿影响者,开放式符号表示未受肺囊肿影响者。通过符号画出的对角线表示已故的主题。箭头表示渊源者。提示气胸发病年龄及吸烟史。S:吸烟者;NS:不抽烟的人。
产前的证据
II4在第一次怀孕34周时,因怀疑宫内发育迟缓而接受了腹部超声检查,结果发现胎儿肺部出现异常。左下叶被一个实性包块所取代,包块内有许多囊性空腔,取代了心包囊。这名婴儿在36周时通过剖腹产出生,一直茁壮成长,现在是一名健康的青少年,没有呼吸问题。
肺功能检查
The pulmonary function of patient I2 and her daughter II4 are listed in table 1⇓。
放射学
通过高分辨率计算机断层扫描(CT)的胸部放射筛查提供给患者和她的家人。在接受筛查的6名家庭成员中,有5名发现了多发肺囊肿(图2)⇓和3⇓)。囊肿的数量从三个II4中I2变化到17。囊肿在所有叶分布。胸膜下囊肿较实质内的人更多了。The cysts were mostly thin walled, with a few having a thickness of up to 2 mm, or no discernable wall. The largest cyst in our series was 5 cm in diameter. The lung parenchyma in between these cysts was normal.
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/6/1510/F2.medium.gif)
表示薄壁胸膜下囊肿患者I2的对比度增强的计算机断层摄影(箭头)。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/6/1510/F3.medium.gif)
非增强患者II2的计算机断层摄影显示小右侧气胸和薄壁囊肿两肺(箭头)。
III4是该病例的孙女,在产前发现异常。出生后的胸部CT扫描显示,在左下叶有一个椭圆形的软组织包块,包块内有囊肿,在后续的扫描中出现了退化。这个病变没有明显的特征。在左下叶逐渐转变为持续性软组织不透明。
索引患者的肾脏超声检查没有发现额外的病变。
遗传学
从索引的情况下(I 2)的基因组DNA的基因FLCN的编码外显子的直接测序发现她是杂合的一种新颖的外显子10 c.1537德尔-C突变。相同的突变在她的女儿,II4被确定。
讨论
我们报告了一个三代肺囊肿和自发性气胸的家族,其中FLCN基因的第10号外显子中发现了一个缺失突变。该家庭没有皮肤损伤的证据。没有肾脏或其他肿瘤的病史,可能被认为是BHD综合征的一部分。
在FLCN突变引起的BHD综合征和突变已沿基因的整个长度识别(外显子4,5,6,7,9,11,12,13和14)4。分离出的气胸表型以前曾被报道与外显子4的突变有关五和外显子9和126。这些区域(和外显子10)可能编码与肺发育特别相关的功能域。值得注意的是,在有外显子11热点突变的患者中,c缺失患者的肾肿瘤明显少于有c插入突变的患者4。另一种解释可能是,BHD肿瘤表型需要额外的修饰基因的存在,而在分离的气胸家族中不存在五。
FLCN基因编码卵泡蛋白,其功能尚未完全确定。基因突变导致了一种截短的蛋白质的形成。FLCN mRNA表达于肺肺泡周围的结缔组织基质细胞和上皮细胞。一种观点认为,FLCN突变可能导致炎症介质从这些细胞中异常释放,从而导致基质降解和重构的改变五。
在发育过程中,在妊娠28周时,呼吸性细支气管进一步分裂产生终末肺泡(原始肺泡)。在妊娠36周左右,肺泡开始成熟7。该家族在妊娠34周时发现肺囊肿,提示囊肿可在肺成熟时开始形成。出生后的周围肺泡造影术可能是肺囊肿主要的胸膜下分布的原因6。
在实际应用中,很重要的是家族史与自发性气胸目前谁所有患者引起的。阳性家族史可能表明一种罕见的潜在性疾病。如果确诊为BHD,有发展为肾肿瘤的7倍风险和50倍气胸的风险增加3,4。在一些受感染的个体中,可以考虑预防性胸膜固定术。怀孕的母亲应该被警告,胎儿超声波可能检测到肺异常后30周的妊娠。相反地,在天线上发现的肺异常应该提醒临床医生对BHD综合征的可能诊断。
综上所述,识别自发性气胸的家庭具有重要的临床意义,因为这些个体及其亲属面临着更高的风险。识别和报道基因型将有助于理解基因型与表型的关系,并在未来可能有助于解释囊性肺疾病的分子基础。
利益声明
没有宣布。
- 收到了2008年4月24日。
- 公认2009年3月11日。
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