文摘
肺癌是世界范围内的主要癌症杀手,生存时间埋葬非常低(≤15%),强调需要更有效的治疗策略。
肺癌生物学的重大进展可能导致定制治疗基础上针对特定基因和通路。主要的信号通路,可以为治疗提供路线图包括以下:增长促进途径(表皮生长因子受体/ Ras /磷脂酰肌醇3-Kinase),生长抑制通路(p53 / Rb /好东盟地区论坛STK11)凋亡通路(bcl - 2 /伯灵顿/ Fas和FasL), DNA修复和不朽的基因。
表观遗传改变肺癌造成强烈细胞转换通过修改染色质结构和基因的具体表达式;这些包括DNA甲基化、组蛋白、染色质蛋白质改性,丙肝,所有这些负责肿瘤抑制基因的沉默,而提高致癌基因的表达。
参与肺肿瘤发生的遗传和表观遗传途径吸烟者和非吸烟者之间的不同,和工具,用于癌症诊断、预后、临床随访和靶向治疗。
“肺癌”系列
Brambilla编辑c .
在本系列6号
Nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)在两性世界范围内的主要癌症杀手,占每年> 120万人死亡1。目前的标准治疗方法很少治愈这种疾病,总体时间埋葬存活率仅为15%,因为非小细胞肺癌的时候通常是一种全身性疾病。肺癌中,85%是由吸烟引起的,导致逐步积累的遗传和表观遗传异常导致侵袭前病变和侵入性损伤,以及转移过程。然而,另一个类别的肺癌,占20%的腺癌(adc),发生在从不吸烟患者和肿瘤发展使用不同的信号通路2。最近进展螺旋计算机断层扫描提供了一些希望改善早期发现,至少对外围肺癌3,4。然而,已经取得重大进展在NSCLC肿瘤生物学,最终可能导致定制的治疗肿瘤的分子特征的基础上,以及病人的临床病理的状态。
广泛的分子遗传学研究肺癌的针对特定基因和通路5或者通过全基因组的方法6,7表明,临床上明显的肺癌有多个基因和表观遗传改变(> 20 /肿瘤)8。
吸烟者组织学正常的细胞以及细胞之间,已经显示数量的遗传和表观遗传异常,表明连续的发展从正常上皮细胞通过一个多步过程在多个领域的呼吸,通常与吸烟重合9。这个领域cancerisation现象,这是多步和多中心,被认为是普遍的吸烟患者,并解释第二个初选的速度(每年3%)患者第一次主要的肿瘤。本综述的目的是:1)提供一个全面的总结信号通路参与了肺癌的发病机理,和2),讨论的主题是如何将这些进行转化的努力提供早期检测和诊断工具,把诊所的有效药物。
导致肺癌的病因学
主要组织学类型的肺癌(小细胞肺癌(SCLC)鳞状细胞癌(SCC)和ADC)源自不同的隔间肺:SCLC鳞状细胞癌和ADC(20%)出现在中央室进行支气管航空公司从一个公认的干细胞,细胞基底支气管。这个候选人干细胞能够分化对纤毛或粘液细胞,可引起中央ADC和可能的神经内分泌细胞终端细支气管2,10- - - - - -12。终端呼吸单元,组成的外围间呼吸细支气管和肺泡,引起周边ADC从一个公认的干细胞自我更新和增殖,候选人的支气管肺泡干细胞更好被病理学家克拉拉细胞(CC10表达)和ⅱ型上皮细胞(表达表面活性剂及其转录因子,TTF1)。非或不吸烟者患肺癌出现在周边室,由于还不确定外源性致癌物质,其中应考虑被动吸烟。
大多数肺癌,85%的非小细胞肺癌和SCLC的98%,出现在吸烟者。致癌物质从烟草烟雾目标中央和周边隔间。20中致癌物质,存在于吸烟与肺癌的发展密切相关,最著名的是多环芳烃和nicotine-derived nitrosoaminoketone,导致基因突变通过DNA加合物的形成13。加合物的形成是由于这些致癌物的代谢活化P450细胞色素,CYP家族的基因编码的酶,谷胱甘肽年代转移酶(消费税)。修复这些加合物与加合物切除,这主要是由核苷酸切除修复的家庭,包括ERCC1和XRCC。关键突变可能发生由于持久性的DNA加合物的形成,如p53、颠换的Ras基因突变类型(即。取代嘌呤和嘧啶反之亦然),而不是过渡类型,在不吸烟者(即。取代嘌呤嘧啶嘌呤和嘧啶)。也会发生氧化损伤的影响下烟草致癌物;主要的氧化损伤是8-oxoguanine,它可以通过8-oxoguanine修复DNAN糖基化酶1 (OGG1)。候选人在肺癌易感基因是那些参与致癌物代谢和DNA修复。然而,流行病学研究表明,< 10 - 20%的吸烟者患癌症,表明遗传易感性的决定因素。一系列细胞色素P450 1 a1基因多态性和GSTM1基因纯合缺失与肺癌发病风险增加14,15。此外,肺癌易感性可能依赖于不同的DNA修复能力。DNA修复基因的多态性,包括基本切除修复(XRCC1和OGG1),核苷酸切除修复(ERCC1-2和XPA), DNA双链断裂修复(XRCC3)和错配修复基因(一种和MSH2),与肺癌风险16。然而,令人吃惊的是,他们还没有被确认为风险因素在最近,广泛的基因组多态性的调查诱发肺癌的风险17,18。
最近,三个平行genetic-wide分析肺癌易感性位点与显示染色体位点15 q25烟碱受体多态性,3和5乙酰胆碱受体的基因变异与患肺癌的风险更高17和/或尼古丁上瘾18。虽然这些基因被描述为易感基因,激活胆碱能信号已被证明提供一个自分泌增长循环SCC中胆碱能调节信号,并产生促炎症慢性阻塞性肺疾病(COPD)的函数。这介绍了混杂因素肺癌风险预测、推断从吸烟者COPD和肺癌之间的紧密联系19。阻断胆碱能信号可能会限制nicotine-stimulated增长,这表明这些烟碱受体也参与肺肿瘤发生11。
尽管大多数肺癌是由于吸烟的情况下,全球25%的肺癌病例并非归因于吸烟。显著的不同的流行病学、临床和分子特征在肺癌中出现不吸烟者和吸烟者比吸烟者已经认可2。
尽管第一个引起肺癌的风险,实际上,烟草消费,流行病学研究表明风险增加2.5倍归因于肺癌家族史20.q23-25 6点,这意味着一个主要易感位点21。
异常GROWTH-STIMULATORY信号通路
肺癌的基因异常与风险应该在信号通路主要功能改变,而不是专注于个人因素。几个途径主要组件的功能改变肺癌,这些途径成为与靶向治疗方面有相当大的重要性。最鼓舞人心的信号通路是由致癌基因,开车向恶性表型,细胞增殖和逃避凋亡。突变致癌蛋白导致上瘾的肿瘤细胞异常的功能,一个概念称为“癌基因依赖”12。当这种不正常的功能是抑制或删除目标药物,细胞死亡,这提供了一个巨大的机会pharmacogenic易感性:随着基因正常细胞不沉溺于突变蛋白,他们将对有针对性的药物。“上瘾”与正常细胞相比,肿瘤细胞的生存完全依赖这些异常或过表达致癌功能12。
表皮生长因子受体信号通路
表皮生长因子受体放松管制
∼90已知酪氨酸激酶(谢谢)受体橡胶草(rtk)形成一组58与ligand-mediated TK细胞表面生长因子受体的活动22。而RTK活动正常休息细胞是严格监管,突变或管制表达式可能会导致他们作为强有力的致癌基因。表皮生长因子受体是一个四口之家的原型成员rtk,表皮生长因子受体(ERBB1 HER1) ERBB2 (HER2, Neu) ERBB3 (HER3)和ERBB4 (HER4)23。ERBB受体是由一个细胞外配体结合域、跨膜段和一个细胞TK领域监管c端段紧随其后。最伟大的序列之间的同源性的四个基因是TK域(59 - 81%的身份)。多个配体激活不同的家庭成员;表皮生长因子受体包括表皮生长因子、转化生长factor-α和amphiregulin。配体结合使人类或异质二聚体复合物的形成和TK受体激活和转磷酸。这反过来创造对接网站的一组不同的胞质通路的激活信号分子和结果包括Ras, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)。表皮生长因子受体放松管制已在多种肿瘤类型,包括非小细胞肺癌24。Hirschet al。25发现频繁表皮生长因子受体蛋白进行靶向治疗的非小细胞肺癌(62%)鳞状细胞和ADC亚型。表皮生长因子受体超表达常常是与不良预后相关26。细胞表面受体的RTK总科作为介质的细胞信号通过细胞外生长因子。ERBB家族成员rtk收到关注由于其强大的协会与恶性增殖。
Ras /增殖蛋白激酶和PI3K / Akt途径是主要的信号网络链接表皮生长因子受体激活细胞增殖和生存(图。1⇓)23。表皮生长因子受体信号通路基因已经被发现突变在非小细胞肺癌(很少在其他肿瘤)。根据不同的地理位置,表皮生长因子受体和喀斯特突变已确定在∼10 - 30%的非小细胞肺癌27,28。表皮生长因子受体突变是独立与ADC组织学,东亚民族,从不吸烟状况和女性性。突变的喀斯特否则也目标ADC组织学,但不同表皮生长因子受体突变,因为它们是相对罕见的东亚人和更频繁地发生在男性和吸烟者29日。一般较少,体细胞突变也被发现在其他表皮生长因子受体通路的基因,包括HER2(∼2%)30.,HER4(∼2%)31日,BRAF(∼2%)32和PIK3CA(∼4%)33,34。突变的目标关键区域的TK域下游信号(第18 - 21外显子)和几种类型,包括删除、插入和激活点突变。然而,两个主要∼85%的突变类型:删除外显子19和21外显子点突变L858R。
频繁的放松管制的结果表皮生长因子受体通路基因在非小细胞肺癌,表皮生长因子受体成为第一个理性选择的分子靶向治疗。虽然最初的目标方法利用单克隆抗体,阻止中的互动,新方法有利用小分子可逆TK抑制剂(TKIs)。的TK活动表皮生长因子受体这种受体引起的生化反应需要吗23,35,36。两个TKIs,吉非替尼(艾瑞莎®;阿斯利康、伦敦、英国)和埃罗替尼(特罗凯®;罗氏公司、瑞士巴塞尔)已广泛用于治疗晚期或复发性非小细胞肺癌。反应在子集,特别是东亚民族,女性性、从不吸烟状况和ADC组织学37- - - - - -39。随后,表皮生长因子受体TK域突变被发现预测响应TKI在同一病人的子集40- - - - - -42。根据一项荟萃分析1170例,> 70%的非小细胞肺癌表皮生长因子受体回应TKIs突变,而10%的肿瘤表皮生长因子受体突变的回应43。然而,并非所有的激活突变与应对TKIs相关联,和点突变T790M与次级电阻有关44。此外,插入突变的外显子20也与主要阻力有关45,46。进一步的研究表明以外的因素表皮生长因子受体突变可能扮演一个角色在决定TKI治疗后反应和生存。表皮生长因子受体基因拷贝数增加,显著提高TKI敏感性和生存在一个大没有以适当的控制研究47,48。此外,其他的成员表皮生长因子受体的家庭,即。HER249和EGFR350可能参与TKI灵敏度的重要因素。进一步的复杂性是体细胞突变的临床观察喀斯特带给TKIs固有电阻51。
而突变目标ADC组织学,upregulation蛋白质通常是出现在鳞状细胞癌。其他upregulation机制包括通过肿瘤细胞自分泌环配体所产生的生产52,53,sheddase参与配位体释放细胞表面的蛋白质54。有几个不同的方法表明,突变是一个早期的特性在多级发病机制,表现出突变阳性肿瘤周围的场效应有限,同时增加拷贝数是一个相对较晚的事件与肿瘤相关的表型或转移55。
在其他表皮生长因子受体信号通路基因突变
复杂的表皮生长因子受体信号通路是由大量相互作用的基因和subpathways(图1所示⇑)。下游KRAS基因,编码一个小guanosine-5 -triphosphate-binding蛋白质,是证据确凿的致癌基因,并经常被错义突变激活在许多人类癌症,使其最常见的已知癌基因被激活在人类癌症。KRAS突变检测在∼20%的非小细胞肺癌,尤其是在ADC和吸烟者。几项研究,分析了喀斯特和表皮生长因子受体突变状态在同一肿瘤表明EGFR和KRAS突变是互斥的27。喀斯特BRAF结合,因此两个基因是表皮生长因子受体家族的一部分信号级联。然而,BRAF突变很少发现肺癌(0 - 3%)相比,KRAS突变56,57。BRAF nonreceptor丝氨酸/苏氨酸激酶,但其激酶结构域结构类似于其他蛋白激酶,包括表皮生长因子受体成员。BRAF突变也位于P-loop或一个循环,是一些的表皮生长因子受体突变。V600突变的一个循环是最常见的类型的BRAF基因突变在人类癌症。感兴趣的是,RET基因突变,Ras和BRAF互斥在甲状腺乳头状癌和肺癌,喀斯特和BRAF在结肠直肠癌。这些结果表明,同时突变不需要多个基因相同的信号通路对肺癌发病机制,以及其他类型的癌症,和一个突变的四个基因可能就足够了。HER2 (ERBB2)是表皮生长因子受体基因家族成员之一,虽然偶尔放大在非小细胞肺癌,突变发生在少数情况下30.。发现表皮生长因子受体和HER2基因突变目标不吸烟者,尽管KRAS突变有利于吸烟者,进一步证明,adc在吸烟者和不吸烟者出现通过不同的致病途径。
PI3K
pi3k heterodimeric脂质组成的激酶催化和管理单元。的调节亚基p85a是唯一PI3K分子发现体细胞突变在人类癌症;这些主要发生在螺旋或激酶域的催化亚基编码由phosphoinositide-3-kinase催化α多肽PIK3CA基因。PIK3CA基因突变发生在许多人类上皮肿瘤,导致PIK3CA的两个最常见的突变致癌基因(连同喀斯特)发现在人类癌症58。然而,个别类型的上皮癌显示伟大的变化在他们的突变速率,与高发病率在恶性胶质瘤,胃,肝细胞和乳腺癌,而非小细胞肺癌中描述的利率相对较低。除了突变,染色体拷贝数增加(通过放大或多体性)是另一种癌基因激活的方法。染色体的一个区域3 q (3 q25-27),在PIK3CA (3 q26),经常被放大在肺癌,尤其是癌59。然而,突变之间的关系和放大的PIK3CA尚未全面研究。同时,突变体的功能效应或放大PIK3CA肺癌仍不清楚。目前作者分析了外显子的突变状态9和86和PIK3CA基因拷贝数的使用非小细胞肺癌细胞株,43 SCLC细胞系,三肺外小细胞癌细胞系和691年切除NSCLC肿瘤之间的关系和研究PIK3CA表皮生长因子受体信号通路基因的改变和突变状态(表皮生长因子受体、喀斯特、HER2和BRAF)。PIK3CA表达式和活动也决定,结果与对细胞生长的影响。突变被发现在4.7%的非小细胞肺癌细胞系和1.6%的所有主要的肿瘤组织学类型。PIK3CA拷贝数涨幅更频繁的在鳞状细胞癌(33.1%)比腺癌(6.2%)或SCLC行(4.7%)。因此,放松管制的PI3K通路是为数不多的几个已知的分子变化认可更频繁的在比腺癌癌。存在PIK3CA基因突变或收益在肺癌的一个子集,是功能的重要性。
间变性淋巴瘤激酶融合蛋白
复发性基因融合棘皮动物microtubule-associated蛋白质像4 (EML4;偶尔,其他融合伙伴)和间变性淋巴瘤激酶(碱性)基因发生在∼7%的非小细胞肺癌60- - - - - -62年,导致有效的筛选融合蛋白的激活。筛选融合蛋白通常是发现在never-smoker科目。虽然相对罕见,融合蛋白的相对缺乏导致肺癌发病机制使这一发现生物的兴趣。虽然目前对碱的理解融合蛋白是有限的,它可能在RAS激活中发挥作用61年。因此,消极与喀斯特或表皮生长因子受体突变的存在有关,并可能支持ADC组织学和never-smoker状态。
甲状腺转录因子1 (TITF1)
甲状腺转录因子1 (TITF1;也被称为NKX2-1)是一个大师转录因子对周边航空公司的发展至关重要63年,是lineage-specific从终端呼吸单元标记肿瘤发展中,即。外围adc64年。这是经常在这些肿瘤中,偶尔放大6,65年。抑制TITF1通过RNA干扰生长抑制和凋亡诱导肺的一个子集ADC细胞系表达TTF1 (TITF1的蛋白质产品);维持TTF1表达对TTF1-expressing ADC是至关重要的64年。因为大多数EGFR突变adc源自终端呼吸单元,他们强烈表达TITF110。在成人组织,TITF1分布非常有限,只在外围气道,甲状腺上皮细胞。然而,它也有表达胎儿前脑,也许这就是为什么在sclc也表示。
异常在肿瘤抑制基因通路
细胞p53是看门人,防止遗传不稳定和异常。它的功能作为多个压力传感器信号,包括DNA损伤、癌基因激活和缺氧。这种转录因子下游靶基因涉及细胞周期逮捕(G1和G2), DNA修复或凋亡,和上游调控基因,包括好和Mdm2。p53基因变异的关系是最常见的肺癌68年。灭活突变DNA结合域显示在SCLC LCNEC和50%的非小细胞肺癌的90%,其中功能防止p53突变蛋白结合随后Mdm2、p53 ubiquitin-dependent蛋白水解作用。最常见的突变负责p53蛋白稳定和被一个简单的免疫组织化学测试;野生型蛋白并不是通过免疫组织化学方法检测,因为它非常短的半衰期为7分钟。p53的突变谱是致癌物质暴露紧密相连,特别是吸烟,这是与GC TA (g t)颠换CpG网站。苯并[a]芘优先加合物诱发突变在鸟嘌呤基码157年,248年,273年和157年;这些指纹烟草致癌作用。相比之下,GC TA (g)过渡non-CpG地点与不吸烟者肺癌相关联。p53突变频繁变化和稳定的近端侵袭前鳞状上皮非典型增生的病变类型和癌原位69年,70年。
有两个重要的上游p53的监管者,Mdm2和好东盟地区论坛属于上游p53调节器subpathway,并遭受异常功能p53的替代品。好东盟地区论坛现在认为是一个掌握肿瘤抑制基因响应两种致癌刺激(Ras, MYC E2F1)和DNA损伤。好东盟地区论坛编码在9 p21 p16的轨迹INK4从另一个外显子1β。好东盟地区论坛激活细胞凋亡G1逮捕和,非独立或独立于p5371年,72年。好东盟地区论坛损失的蛋白质表达,通过未知机制,经常发生在SCLC, LCNEC和ADC73年。为好东盟地区论坛在扣押Mdm2在核仁,从而使p53生成它的转录功能,Mdm2的超表达是第二个现象上游p53,负责p53功能失活在触发p53的细胞质穿梭和随后的ubiquitin-dependent proteasomic野生型p53的退化。Mdm2放大(∼6%的NSCLC)是罕见的,但过度的信使rna和蛋白质频繁,发生在小细胞肺癌和非小细胞肺癌的30%71年。
共济失调毛细血管扩张突变(ATM),另一个基因上游的p53 /好东盟地区论坛通路,介导DNA损伤反应。已知突变体在共济失调telangectasia疾病,特点是缺乏DNA修复的,但并不是在肺癌称为变异。最近的188年623个基因DNA测序adc5显示ATM突变在14(7.4%),因此补充p53通路功能的强大的目标在肺癌。
下游p53通路(图2所示⇑)包括目标p53的基因转录,在线粒体凋亡通路上发挥了关键作用,以及死亡受体途径:bcl - 2(抗凋亡)和伯灵顿(pro-apoptotic)——和p53表达下调,分别;Fas和肿瘤坏死因子受体细胞凋亡诱导配体(TRAIL)受体DR5 (TRAIL-death受体5)属于肿瘤坏死因子受体家族。这四个因素是肺癌,强烈的管制,从而导致强劲阻力receptor-induced细胞凋亡的线粒体和死亡。
p16的INK4细胞周期蛋白D1 / Rb通路
Rb基因是第一个肿瘤抑制基因被认可(图。2⇑)74年p53-mediated G1被捕,下游效应,通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p21。Rb功能G1核对基准点Rb磷酸化状态联系紧密,而hypophosphorylated Rb结合E2F1转录因子在G0-G1维持细胞周期阻滞。Rb失活也会发生通过Rb磷酸化。Rb的磷酸化通过CDK4-6,细胞周期蛋白D和E CDK2-cyclin允许转录因子E2F1的释放,导致G1-S过渡。因此,Rb蛋白的缺乏,最常见的机制逃避G1在SCLC核对基准点,或hyperphosphorylation Rb频繁在非小细胞肺癌,扰乱G1检查点控制。Rb蛋白损失发生在> 70%和> 90%的高级神经内分泌LCNEC SCLC肿瘤,分别,只有15%的非小细胞肺癌。广泛的DNA序列分析ADC在某些情况下还确定了RB1基因突变5指着Rb功能的持续的负选择肺癌(损失、磷酸化和突变)除杂合性丢失(LOH) 13 q14(等位基因丢失)6,75年。
失活的Rb功能在非小细胞肺癌主要是通过磷酸化表达p16 CDK的损失和/或超表达的细胞周期蛋白D1和E(图3所示⇓)。到是很少过表达,放大在NSCLC的一个小子集。相比之下,细胞周期蛋白D1过度和p16损失发生在40 - 50%的非小细胞肺癌,通过免疫组织化学方法评估。p16的表达p16甲基化的结果是40%,p16在30%,突变纯合子缺失表达10%的损失76年。在肺癌细胞周期蛋白D1很少被放大;然而,一小部分放大CCD1(细胞周期蛋白D1基因)是最近发现在基因组描述肺的ADC6。CCD1超表达是在35 - 50%的非小细胞肺癌和CCD1过度和p16损失都是早期的现象,一旦发生侵袭前病变出现,越来越年级水平的鳞状发育不良70年,77年。p16INK4永远不会迷失在Rb的缺席,这表明视网膜母细胞瘤基因产物(Rb)和p16假设相同的函数用于Rb磷酸化在一个独特的途径。细胞周期蛋白D1 (CCND1)和细胞周期素E (CCNE2)基因被发现在前焦区域放大的肺ADC6。p16的等位基因(LOH) 9 p21轨迹(CDKN2A / CDKN2B)非常频繁6除了甲基化,减弱了p16功能。逆周期蛋白D1的过度和Rb损失之间的关系也表明,细胞周期蛋白D1和p16INK4只有演员的RB磷酸化和RB丢失时没有作用。这是SCLC的情况,RB主要是失去了,但p16INK4或细胞周期蛋白D1病变是罕见的。相反,细胞周期素E可能过表达(30%的非小细胞肺癌特别SCC)在Rb的缺席,因为细胞周期素E应对DNA损伤和遗传不稳定。细胞周期素E超表达是早期肺癌支气管pre-neoplasia现象70年。
逃避凋亡
线粒体凋亡(伯灵顿/ bcl - 2)
逃避凋亡(程序性细胞死亡)是肿瘤生长的一个主要机制除了内在的扩散。bcl - 2(抗凋亡)和伯灵顿(pro-apoptotic)是线粒体凋亡的关键因素在控制线粒体外膜permeabilisation,导致细胞色素C的释放,只能进不能退的地步的细胞对凋亡的承诺。抗凋亡bcl - 2块通道形成了伯灵顿81年。bcl - 2与它的选择性的生存函数绑定pro-apoptotic BH3域的蛋白质,特别是与伯灵顿形成二聚体的能力,取决于两种蛋白质的相对含量在肿瘤细胞的细胞质中。
bcl - 2过表达在大多数SCLC LCNEC和少数非小细胞肺癌69年,82年。bcl - 2相比,伯灵顿,heterodimerises bcl - 2控制凋亡易感性的水平,在非小细胞肺癌在小细胞肺癌中表达下调和调节,导致bcl - 2:比伯灵顿> 1的SCLC的95%和25%的非小细胞肺癌容易抗细胞凋亡82年。这个比率是相反的bcl - 2在肿瘤的早期发展,只要小发育不良发生69年在之间,表明细胞凋亡的早期逃离克隆选择过程及其要求对抗细胞凋亡。
观察一个高水平的抗凋亡bcl - 2在SCLC引人注目的考虑他们的精湛的化学敏感性。bcl - 2不活跃的磷酸化形式或转换Bax-like形式被提倡83年bcl - 2,以及替代功能的DNA损伤的细胞周期检查点下游。
这些凋亡因素可以有针对性的bcl - 2 / Bcl-X的抑制剂l,如abt - 737和bcl - 2反义寡核苷酸84年,85年。这些化合物表现出SCLC的功效在异种移植模型,以及在非小细胞肺癌细胞系。
死亡受体放松管制
绑定到其配体、FasL死亡受体Fas激活信号通路导致细胞凋亡通过caspase-8激活,桥接线粒体凋亡通路在caspase-8水平。Fas受体(CD95)下调在大多数(70%)的非小细胞肺癌,其配体FasL。相比之下,SCLC披露特定表型较低或零表达Fas和FasL的表达(50%),表明抗细胞凋亡的中断Fas受体通路,也逃避免疫监视。事实上,肿瘤FasL可能在T细胞毒性与Fas CD8淋巴细胞诱导tumour-driven细胞凋亡86年。
E2F1中扮演着一个关键的角色在细胞周期进程G1-S过渡,和属于p53-Rb通路。高档之间的微分表达式已经证明神经内分泌肿瘤(SCLC和LCNEC)表达高水平和非小细胞肺癌low-to-undetectable水平87年。然而,它也被视为一个凋亡因素。被证明是myc诱发细胞凋亡的作用,和p53-dependent或独立。E2F1导致细胞凋亡影响可变剪接的翻转(死亡受体通路Fas抑制剂)的差别对对这些Flip-s(翻转)88年。此外E2F1现在视为拼接组织者几个凋亡通路的基因,如BclX(左与还存在年代),8和989年。E2F1在NSCLC的低水平可能会增加细胞生存,而在小细胞肺癌中表达的极高水平预计将提高扩散87年。
细胞不灭和端粒酶的激活
端粒重复序列是位于真核染色体年底TTAGGG重复代表组成的染色体长度的关键结构稳定,阻止他们的端到端融合和核酸外切酶切除。端粒缩短每次细胞分裂后,限制了细胞的寿命90年。端粒的缩短关键限制细胞增殖和凋亡细胞衰老,因为短的端粒DNA被视为损坏导致p53 / ATM途径激活。肿瘤细胞,这种所谓的死亡阶段(M1)细胞衰老的危机通常是由p53 / Rb通路救失活,如P16INK4失活,好东盟地区论坛失活。DNA损伤反应,其中包括好东盟地区论坛激活、ATM、p53、H2AX和相关的磷酸化,以及p53稳定,经常受损在肿瘤前期病变的致癌作用的早期阶段,逃离DNA损伤的端粒的缩短91年- - - - - -93年。然后重新端粒酶在肿瘤细胞缺乏p53 Rb-mediated检查点,逃脱了M1和死亡阶段II (M2)发展迅速,死亡率危机与巨大的遗传不稳定性和选择肿瘤细胞端粒酶激活。端粒酶是一种核糖核酸蛋白复合物负责合成端粒重复。它由端粒酶(hTERT),一种蛋白质的端粒酶催化亚基hTERT,代表限制因素对端粒酶活性,端粒重复序列的RNA模板。Upregulation端粒酶被认为是导致肿瘤发生的早期不灭的步骤。观察到肺ADC前体,hTERT超表达主要在高档肺泡非典型增生(77%)和nonmucinous支气管肺泡癌(97%)94年。在侵袭前支气管病变,hTERT / mRNA和/或蛋白表达显著增加以及他们年级的严重程度95年。至少80%的非小细胞肺癌和近100%的sclc检测或高水平的端粒酶96年,97年。小说拮抗剂端粒酶复合物靶向RNA模板区域hTR(人类端粒酶RNA)抑制增长和独立在活的有机体内在肺癌细胞异种移植肿瘤生长98年肺癌的治疗,提供了依据。
肺癌表观遗传变化
表观遗传修饰是指一系列的分子机制,调节基因的表达而不改变DNA序列。这些包括以下几点:1)内DNA的甲基化状态的改变CpG岛与CpG岛肿瘤抑制基因的启动子甲基化导致他们的沉默;2)共价修饰的组蛋白尾巴;和3)基因调控微核糖核酸(microrna的)。
DNA甲基化和肺癌
一个优秀的最近的评论文章总结DNA甲基化在癌症的作用99年。表观遗传学可以定义为可遗传的基因表达的变化,不因任何DNA序列的改变。最著名的表观遗传标记DNA甲基化,也许是因为可以方便地加以研究。DNA甲基化是一个复杂的一部分染色质网络中受修改影响组蛋白结构。甲基化是一种正常的生理功能。虽然早期胚胎细胞缺乏甲基化(如不传播通过生殖系),甲基化对基因表达的发展和监管至关重要。在出生后的生活中,它控制瘤胎基因的表达,印迹基因,基因的表达。三种形式的异常甲基化可能在肿瘤发病机制中扮演角色,包括全球hypomethylation、肿瘤抑制基因的甲基化和最近发现甲基化可能调节一些microrna的表达。DNA甲基化是局限于胞核嘧啶上游的鸟嘌呤(CpG网站)。在人类基因组中,启动子(有时5′末端)∼50%的基因富含CpG网站(CpG岛)。CpG岛通常unmethylated表达基因,而在其他区域的基因组,中央人民政府网站是甲基化。失去甲基化在后者地点(通常是在基因组的非编码区域)是常见的肿瘤,导致基因组不稳定性。相比之下,甲基化发生在多个CpG岛在肿瘤,导致肿瘤抑制基因的表达。
在肺癌中,许多基因(可能几百)被发现被启动子甲基化沉默One hundred.,包括基因在几乎所有癌症的特征类别101年。包括最研究基因RARB,CDKN2A,TIMP3,管理,DAPK,背景,CDH13和RASSF1A基因102年。甲基化开始在早期肺癌发病机制103年,它与发育异常检测痰的吸烟者可能会识别个体的风险增加104年。DNA甲基化可能预测I期非小细胞肺癌的早期复发105年。恢复epigenetically沉默基因表达的是一种新的有针对性的治疗方法,和组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗肺癌正在接受调查。
表观遗传修饰的组蛋白:组蛋白的肺癌
人类癌症进行大量的DNA甲基化的总体损失,尽管他们获得特定的启动子甲基化的具体模式。DNA甲基化发生在其他表观遗传修饰的上下文。Methyl-CpG绑定蛋白质和DNA与组蛋白去乙酰酶抑制剂和组蛋白甲基转移酶甲基转移酶。特定赖氨酸残基的乙酰化和甲基化状态nucleosomal核心组蛋白尾巴内发挥着至关重要的作用在调节染色质包装、核体系结构、基因表达和基因组的稳定性106年- - - - - -111年。在癌症细胞,包括肺癌,启动子的甲基化CpG岛的转录抑制肿瘤抑制基因与一个特定组蛋白标记的组合,如脱乙酰作用组蛋白H3和H4组蛋白H3赖氨酸的损失4 trimethylation,获得H3K9和H3K27 trimethylation。组蛋白的影响代码更改在肿瘤发生和预后肺癌进展已被证明的癌症细胞的表观遗传景观严重地扭曲在外表上与正常干细胞的候选人。过度乙酰化H4K5 / H4K8和损失trimethylation H4K20显示在非小细胞肺癌侵袭前支气管发育异常的病变。H4K20 trimethylation损失被证明确定一个族群的早期阶段(I) ADC较短生存112年。此外,组蛋白乙酰化和trimethylation H2和H3修改状态也发现在非小细胞肺癌和小细胞肺癌,允许检测种群与预后差,和代码表明组蛋白表观基因变异在肺癌肿瘤发生中发挥重要作用113年。最近使用全基因组技术、癌症表观遗传学方法表明,全球变化与DNA甲基化和组蛋白修饰模式在肺癌因果107年。
microrna在肺癌
microrna是一类小(∼22个核苷酸)nonprotein-encoding RNA分子,调节基因的表达,调节特定的信使RNA的活动目标通过直接碱基对交互114年- - - - - -116年。许多microrna组织表达模式(microrna指纹),和microrna的表达在多种癌症特异表达,包括肺癌117年- - - - - -119年。microrna已被证明是一个重要的组织的生物标志物,和最近的研究表明它们是由肿瘤细胞释放到血液中,使他们的潜力blood-based标记。近500人microrna已经被描述,更多的可能会被发现。感兴趣的是,microrna可能函数作为癌基因和肿瘤抑制基因,从而可能在癌症——或表达下调。只有少数的基因目标microrna是确知的,而其他几个公认的目标。然而,microrna基因经常位于脆弱的网站,以及最小的地区的杂合性丧失,最小的区域放大,或共同的断点区域,表明他们可能癌症发病机制中扮演很重要的角色120年。几个项目存在一致性的microrna的表达和基因表达分析。一个独特的microrna分子概要是肺癌的特征和肺癌的microrna的签名不同于正常肺上皮细胞和在不同肿瘤组织学118年。作为一个例子,在ADC六个microrna的表达不同与表皮样癌。使用实时分析microrna的前兆,microrna的表达谱与肺adc的生存,包括那些我列为疾病阶段,表明microrna的表达谱是肺癌的诊断和预后标记118年。microrna的let-7家族抑制Ras蛋白表达121年突变和活跃在许多smoker-related adc。Let-7显示了一个表达减少肺癌与周围正常的肺组织。两种Let-7(Let-7a-1和Let-7f-1)定义两个集群的表达水平较低的表达关联较短生存117年。微阵列表达表明,在调节增殖,Let-7表达细胞周期调节基因表达,如细胞周期素E, E2F1, SKP2 MCM,和细胞分裂,通过调节极光A和B,并调节response-DNA损伤反应基因(BRCA1-2、RRM1-2 CHK1, HMGA2)。RAS突变在never-smoker很少发现肿瘤,表达let-7家族的预计显示差异吸烟者和never-smoker肿瘤。microrna与Myc和E2F1的致癌途径122年:集群mir - 17 - 92,包含在一个扩增子13问,是肺癌和过表达,通常,在小细胞肺癌。最后,miR-34繁殖p53的几乎所有功能123年的难题,从而完成p53网络。事实上,miR-34概括主要p53活动对细胞周期阻滞和促进细胞凋亡。报告删除miR-34家族的microrna在人类癌症,miR-34a是位于染色体1 p36频繁地区的杂合的删除。最小的删除和减少表情包含miR-34发现肺癌及肺癌细胞系120年,124年。的放置几个microrna nononcogenic和肿瘤抑制基因网络开始解决长期存在的奥秘的这些通路的线路是如何连接的。
成熟microrna的酶,如帽子、肺支气管分支的发展是必要的125年。帽子表达降低ADC的侵袭前从肺泡非典型增生病变通过支气管肺泡癌126年。有趣的是,小礼帽的水平是生存的预测,在ADC帽子偏低导致更短的生存时间。
线粒体基因突变
体线粒体DNA突变(mtDNA)越来越中观察到主要的人类癌症127年,128年。每个单元格都包含许多线粒体mtDNA的多个副本,可能是野生型和突变体状态称为heteroplasmy mtDNA可以共存。在细胞分裂过程中,线粒体是随机分配给子细胞。随着时间的推移,细胞内的变异mtDNA的比例可以不同,可能转向主要突变或野生型,为了实现homoplasmy。因此,给定的变异生物的影响可能不同,这取决于突变mtDNAs由细胞的比例。大多数突变发生在编码序列,但很少导致大量氨基酸的变化,引起了外界关于生理后果。研究表明,mtDNA在癌症的发展,起着至关重要的作用,最近的工作建立了特定的功能意义线粒体突变在癌症和疾病进展129年。早期在pre-neoplasia mtDNA突变发生130年癌症生物标记,有很大的潜力。D-loop变化频繁的肺癌细胞系,和这些变化与某些弱相关临床参数131年。
在不吸烟者肺癌:不同的疾病
同时吸烟是主要的环境和生活方式的原因大多数肺癌,全球∼25%的肺癌病例并非归因于吸烟2,导致不吸烟者肺癌是世界上第七个癌症死亡的主要原因。不吸烟者肺癌演示了一个明显的性别偏见在世界范围内,更频繁地发生在女性,尤其是在亚洲国家。虽然吸烟致癌物质作用于近端和远端,诱发肺癌的主要形式,癌症不产生目标远航空和ADC组织学。而传统的思想是不吸烟者肺癌是由于环境烟草烟雾,这是一个相对较弱的致癌物质,只能占少数不吸烟者肺癌引起的。不吸烟者肺癌的原因仍然是有争议的,但没有确凿原因大多数情况下已被确认。分子流行病学研究,在特定的TP53,喀斯特和表皮生长因子受体基因,表明肺癌之间明显不同的突变模式和频率不吸烟者和吸烟者。此外,还有主要在不吸烟者和吸烟者发生肺癌的临床差异,及其对靶向治疗的反应。这些事实表明,在不吸烟者肺癌引起疾病不同于更常见的肺癌与烟草相关的形式。显然,还需要进一步的努力来确定产生不吸烟者肺癌的主要原因及其显著的病理原因,地理和性别差异。
全球肺癌的分子研究方法
2001年人类基因组序列的可用性导致了多个改变肿瘤复发的鉴别方法。这些全球方法包括突变改变,基因表达分析,拷贝数变化(通过比较基因组杂交或单核苷酸多态性分析),甲基化的CpG岛,microrna的剖析和线粒体突变。超过20个基因表达分析研究肺癌已报告,,由于其病理和分子异质性,大部分都集中在adc。几项研究已经确定预后ADC的子集132年。此外,尽管never-smoker癌症分析到目前为止的总数是温和,子集也与烟雾接触的程度133年- - - - - -135年。初步研究发现四个子集。然而,在识别和排除LCNECs(常被误诊为adc),三个主要的亚型识别表达分析134年,135年。此外,主要驱动突变,EGFR和喀斯特,与特定的表达谱和histolological亚型有关。全球基因突变谱(通过测序基因组的全部或者部分)已经确定了复发性使得许多公认的致癌基因和肿瘤抑制基因的突变5。同样,比较基因组杂交和单核苷酸多态性的研究已经识别了几个网站的扩增子在人类肿瘤复发,包括肺癌,并导致公认的致癌基因的鉴定,如lineage-specific TITF1基因6,65年,136年。集成的全基因组分析方法可能是更大的利益比个人平台,和已经导致癌症相关异常的识别信号通路5。
另一个全基因组的方法是蛋白质组学。蛋白质组学是基因组学的最后阶段,因此可能更比分析DNA或RNA直接相关。发现和识别罕见的困难蛋白质在体液中,展示一个浓度梯度的几个日志和由几千蛋白质,过去已经阻碍了进步。然而,最近的技术进步,尤其是质谱分析的应用,导致了应用程序对生物标志物检测和预后137年- - - - - -139年。
应用分子生物学的个性化治疗
这一发现,> 25年前,表皮生长因子受体许多固体肿瘤基因过表达了关注分子靶向治疗的时代变化在特定的肿瘤类型或子集的肿瘤。个性化治疗的成功得到了巨大的提升与表皮生长因子受体TKIs选择性NSCLC的子集。最近的见解肺癌的分子发病机制和生物行为导致了理性设计的早期检测方法的发展,预防和治疗这种疾病2,140年,141年。而针对信号通路和血管生成已收到的大部分注意力,所有癌症的特征进行了调查。事实上,过多的新药可能使得一些大型临床试验招募困难。虽然有几个代理证明承诺进行III期临床试验,问题剂量、治疗时间,结合常规治疗,并与其他靶向治疗组合提供了许多挑战,需要许多年才能解决。临床试验,使用分子分析来确定个性化治疗已经启动80年。
支持声明
这个工作和作者是支持INSERM(法国巴黎),印加PNES-INCa(2006 - 2009年规划国家d 'Excellence癌症du Poumon;巴黎,法国)(e . Brambilla)和国家癌症研究所(贝塞斯达,医学博士,美国)肺癌专业卓越计划的研究格兰特P50CA70907 (a . Gazdar)。
感兴趣的语句
一份声明中对A Gazdar可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
脚注
本系列之前的文章:没有。1:德魏夫W, Stroobants年代,酵母J,et al。集成的PET / CT在nonsmall细胞肺癌的分期:技术方面,为肺癌切除术。欧元和J2009;33:201 - 212。2号:Rami-Porta R, Tsuboi m . Sublobar切除的肺癌。欧元和J2009;33:426 - 435。3号:威廉姆斯,Lam B, Sutedja t .近端早期肺癌诊断和治疗。欧元和J2009;33:656 - 665。4号:Sculier j], Moro-Sibilot d一线和二线治疗先进nonsmall细胞肺癌。欧元和J2009;33:916 - 930。5号:van Tilburg PMB,斯塔姆H, Hoogsteden HC,et al。肺癌患者的术前肺评价:文献之回顾。欧元和J2009;33:1206 - 1215。
- 收到了2009年1月26日。
- 接受2009年2月12日。
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