文摘
有越来越多的证据表明,间歇性缺氧在心血管风险的发展过程中发挥作用阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)炎症通路的激活。平移的间歇性缺氧模型的发展使得调查在激活的炎症机制的作用,促进心血管疾病群。有明显的差异之间的间歇缺氧反应身体组织但hypoxia-sensitive转录因子低氧诱导因子- 1和核factor-κB似乎起着关键的作用在调节炎症和心血管群的后果。扩大我们对这些通路的理解,它们之间的相互作用和激活的炎症机制的间歇性缺氧群将提供新的途径治疗疾病的机会。
系列”的基因和心血管方面的阻塞性睡眠呼吸暂停/ HYPOPNOEA综合症”
编辑R.L. Riha和地下水面McNicholas
数字4在本系列
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)是一个非常普遍的障碍,其特点是重复在睡眠期间上呼吸道梗阻导致间歇性缺氧,睡眠破碎和日间极度嗜睡。过去30年我们理解的特点和后果这个睡眠呼吸障碍有显著进步,现在被认为是一个主要医疗保健问题影响≥4%的男性和≥2%的女性在发达世界1。鉴于现代肥胖流行在西方社会,这种疾病的患病率可能会继续上升。
最近的研究表明,群与原因以及心血管病死亡率的增加有关,补充现有的证据表明,群有一个因果关系在心血管疾病的发展2,3。系统性动脉高血压的数据是最强的,与许多大型人群为基础的研究显示一个群之间的联系和发展的系统性高血压、独立等混杂因素的性别、年龄和肥胖4,5。也有研究支持一个独立的协会与ishaemic心脏病、心房纤颤、中风和心脏衰竭和长期随访的研究群患者有效治疗持续气道正压力(CPAP)显示显著效益降低心血管死亡率和非致死性心血管事件6- - - - - -11。
心血管疾病的发病机理群并不完全清楚,但被认为是多因素疾病12。拟议机制群易诱发心血管疾病包括交感兴奋,血管内皮功能障碍和代谢失调,以及氧化应激和炎症引起的周期性间歇缺氧13。有越来越多的证据表明,间歇性缺氧扮演了一个角色在心血管并发症的病理学群通过激活炎性通路(图1所示⇓)14。细胞培养和动物模型的发展近年来间歇缺氧允许调查间歇性缺氧的激活炎症的作用机制和群动脉粥样硬化的发展。
炎症通路的激活和交互响应间歇性缺氧在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(群)。拟议机制群易诱发内皮功能障碍和心血管疾病的发展包括交感兴奋,血管内皮功能异常、氧化应激和炎症。间歇性缺氧,群的特征,激活炎症机制直接通过hypoxia-sensitive转录因子核转录因子(NF) -κB和低氧诱导因子(HIF) 1。肥胖的共处在许多群病人增加促炎症状态通过增加生产白介素(IL) 6和c反应蛋白(CRP)的脂肪组织。存在差异在身体组织之间的间歇缺氧反应,NF-κB有最大的明显影响内皮细胞,脂肪细胞和HIF-1扮演重要角色在颈动脉体反应。激活白细胞和一氧化氮(NO)参与炎性反应在群间歇性缺氧可能是受NF-κB和HIF-1通路之间的串音。
目前的手稿了间歇性缺氧的作用在心血管并发症的病理生理学群通过激活炎性通路。hypoxia-sensitive转录因子可能导致炎症和心血管间歇性缺氧的后果进行了讨论。有一个数据获得的转化研究涉及细胞培养和动物模型的间歇性缺氧,补充数据从研究群患者。间歇性缺氧的影响在特定的组织类型是探索,目的是识别的靶器官在群间歇性缺氧。针对炎症机制的治疗潜力的治疗群也回顾了。
间歇性缺氧模式
群的特点是一个独特的形式的间歇性缺氧,缺氧和再氧化的较短,重复周期。然而,周期性间歇缺氧模式不统一所有患者群或疾病的转化模型。例如,快速眼动(REM)睡眠与长呼吸暂停和更大的apnoea-related稀释比非快速动眼睡眠15,这可能会使一些病人在快速眼动睡眠持续缺氧的时期,在此期间氧饱和度未能回到基线之间的呼吸暂停。考虑这是一个重要的点,当检查pathobiological群的影响,尤其是在转化研究中,长时间的缺氧允许持续发展的适应性反应,以增加组织灌注和氧合,而较短的间歇低氧暴露可能优先激活炎症通路16。
大量的研究已经表明这种适应性反应患者更严重OSAS-related夜间低氧血。Cahan和同事17,18指出显著增加群患者的促红细胞生成素(EPO)水平的变化,并建议意味着EPO水平中的相关部分群的存在,低血氧症的程度,采用体重。Winnickiet al。19显示出类似的EPO水平在群患者和健康对照组,但EPO水平增加患者的睡眠和减少CPAP治疗期间严重群。促红细胞生成素水平保持稳定温和的疾病患者在整个夜晚。Imagawa等。20.发现血红蛋白浓度的增加,增加血清EPO水平和显著增加血清中血管内皮生长因子(VEGF)水平严重的患者群。舒尔茨et al。21显示群严重患者夜间缺氧有明显增加血清VEGF水平与群有中度缺氧的病人和对照组。李维et al。22显示一个类似的海拔在睡眠呼吸暂停患者VEGF浓度平均呼吸暂停/ hypopnoea指数是53.4事件·h−1。
诱导的保护性反应的一个子集群病人也可能部分解释死亡率的下降与群的年龄> 50岁23。在最大的研究到目前为止,超额死亡率与群只在男性年龄< 50岁24。这一趋势是明显的患者即使在严重的群(呼吸障碍指数> 50),大多数人也是肥胖的平均身体质量指数(BMI) 32.8公斤·m−2。类似的结果也出现在其他群死亡率的研究25- - - - - -27。尽管周期性间歇缺氧特质群可能无法提供足够的低氧刺激心脏保护通过诱导缺血性预处理,时间持续缺氧在REM睡眠的一个子集群病人,如上所述,至少从理论上讲,引起这种现象的范围。
各种细胞培养,动物和人类的间歇性缺氧模型已经开发作为工具来研究群的病理生理学的作用28。然而,尽管试图模仿的周期性变化氧化在群中所看到的,模型不同低氧暴露时间、缺氧事件的数量和缺氧的程度有经验。因此,重要的是要注意,这些通常的模型群的间歇性缺氧而不是模型。细胞培养模型是相对较低的成本,不是劳动密集型,允许多种细胞类型的调查,但缺氧的严重程度通常远远大于群经验。动物模型更好的模仿的间歇性缺氧模式群和转基因动物的使用允许调查特定基因的可能影响的病理生理学紊乱。然而,缺氧事件在动物模型中通常不与睡眠状态,不伴有睡眠破碎和群的典型微觉醒。大多数动物模型是基于系统周期性改变启发的分数氧模拟群的间歇性缺氧,因此不伴有上呼吸道阻塞,胸内压的变化与呼吸暂停。尽管如此,平移的间歇性缺氧模型现在基本工具在特定于群疾病的调查机制,和补充临床研究经常混淆的存在并发症的患者人群。
群:炎症细胞因子和炎症细胞
群的证据直接作用在调节炎症对肿瘤坏死因子(TNF) -α最强。几项研究已经证明在群病人TNF-α水平升高,尽管t细胞和单核细胞群患者被认为是潜在来源,应该记住,内皮细胞和脂肪组织也可以分泌TNF-α。增加到了原来的4倍的比例γδt细胞含有胞内TNF-α被Dyugovskaya观察et al。29日。Minoguchi等。30.表明自发生产TNF-α由单核细胞和血清的TNF-α升高严重患者群,这些水平下降了CPAP疗法。Vgontzaset al。31日群患者发现TNF-α水平最高,与其他学科相比有条件与白天过度嗜睡(EDS),包括嗜睡症和原发性抽动。提出TNF-α可能调解困倦EDS的条件下,显著和显著减少客观困倦随后在八群肥胖患者治疗后TNF-α拮抗剂道32。TNF-α调解嗜睡的倾向是最大的研究中也观察到迄今为止,瑞安等。33,表明TNF-α水平高困nonapnoeic打鼾者与正常对照组相比,但仍低于与群主题。CPAP也发现TNF-α水平明显降低。同样,白介素8 (IL)的水平显示类似的团体之间的差异和CPAP治疗后也有所下降。重要的是,研究中所有科目匹配的年龄、体重指数、血压和血脂,无心血管疾病和没有服用任何药物。其他研究无法找到类似的TNF-α海拔和引发群患者可能占未能以这种方式控制混杂因素34。还应该注意,在群组织血氧定量法记录在多导睡眠图演示了频繁瞬态氧减饱和呼吸暂停期间再饱和到正常水平在呼吸暂停之间的时期。
也有证据支持的循环白细胞激活群病人。几项研究已经证明在群upregulation白细胞粘附分子的表达29日,35- - - - - -39。增加粘附分子的表达与增加活动性对内皮细胞和随后的增强inflammation-mediated内皮功能障碍。它已经表明,嗜中性粒细胞凋亡在患者群延迟,进一步增加炎症的潜力35。
总之,间歇性缺氧可直接促进生产和群患者的炎性细胞激活细胞因子。值得注意的是,然而,迄今为止,只有一项研究表明直接激活炎症和血管改变之间的联系40。的潜在作用两个hypoxia-sensitive转录因子在炎症反应的调节将在下一节中讨论。
在群HYPOXIA-RESPONSIVE转录因子
核factor-κB
真核转录因子核因子(NF) -κB是炎症反应的重要中介。NF-κB Rel家族成员组成的蛋白质和第一次被描述为一个核转录因子所必需的免疫球蛋白κ轻链在b细胞转录,因此它的名字41。NF-κB以非活性的形式存在于大多数细胞绑定到抑制剂,IκB,保留它在细胞质中。IκB针对ubiquitin-mediated退化在一个适当的内源性或外源性炎症刺激的感觉42。NF-κB从IκB释放出来,把核,它可以上调转录特定炎性基因负责编码的炎性细胞因子,趋化因子和表面粘附分子。NF-κB在炎症反应中起着重要的作用和协调表达的一系列因素,包括细胞因子(TNF-α,il - 6和引发)、粘附分子(细胞间粘附molecule-1)和酶(cyclo-oxygenase-2)43- - - - - -45。
在文献中有证据支持一个协会之间的间歇缺氧细胞培养和动物模型和人类群,增加NF-κB活动及其下游产品,特别是TNF-α。在一个在体外模型使用海拉细胞和牛主动脉内皮细胞,间歇性缺氧激活NF-κB剂量依赖性的方式16,46。在另一项研究中,血清TNF-α水平以群病人和与年龄水平——相比,性,和BMI-matched控制33。血清TNF-α水平群患者比对照组高和恢复控制在6周的CPAP疗法之后得到的水平。同样,在老鼠模型中,暴露于间歇性缺氧激活NF-κB与相应增加心血管组织的表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语)蛋白质,承认NF-κB-dependent基因产品。群病人也发现单核细胞明显升高NF-κB活动CPAP治疗明显减少43。同一组也在循环演示NF-κB活动增加中性粒细胞和提高等离子体水平NF-κB-controlled基因产物的可溶性E-selectin和可溶性血管细胞粘附molecule-1群病人,减少NF-κB活动CPAP治疗后控制水平47。
低氧诱导因子- 1
低氧诱导因子(HIF) 1是一个heterodimeric转录因子组成的持续表达β-subunit和一个包含一种氧依赖性α-subunit退化(奇数)域48。在常氧细胞的条件下,奇怪的领域是一种氧依赖性的羟化的方式,呈现α-subunit容易被蛋白酶体降解49。因此,HIF-1 normoxia镇压。然而,在缺氧,HIF-1稳定和活跃,能够绑定到监管区域的目标基因,诱导他们的表情。
HIF-1是细胞内的氧气内稳态的主要监管机构,影响和调节许多基因细胞氧气浓度变化。一般来说,这些因素让一个指向增加适应缺氧组织灌注和氧合,因此,克服最初的缺氧的侮辱。在normoxia,大多数细胞产生ATP通过氧化磷酸化和HIF-1调节转向增加糖酵解在低氧和厌氧代谢的紧张关系50。通过绑定到缺氧反应元素EPO基因,HIF-1激活转录,增加红细胞生产和增强血液携带氧气的能力51。通过VEGF转录,HIF-1调节成熟的内皮细胞迁移对缺氧的区域组织,从而促进血管生成52。血清水平升高HIF-1基因产品,如促红细胞生成素和VEGF,已经在群病人,特别是严重患者夜间低氧血17- - - - - -20.。细胞培养实验也表明upregulation HIF-1间歇性缺氧53,54。
然而,并不是所有HIF-1-mediated影响是保护。HIF-1促进增强骨髓炎症细胞的生存,如粒细胞、单核细胞和巨噬细胞,导致其功能寿命和炎症的强化55。因此,HIF-1也可能被视为一种炎性因素缺氧反应通过促进炎症细胞的生存。延迟群患者的中性粒细胞凋亡最近被证实;然而,该反应的机制仍然不明35。
NF-κB和HIF-1通路之间的交互
变得清晰,以及拥有独立的角色在缺氧反应基因表达的调节,也有显著的相声NF-κB和HIF-1之间,导致通路之间的相互依赖(图2所示⇓)。有一个活跃的NF-κB包含在近端启动子结合位点的HIF-1基因和NF-κB调节基底HIF-1基因表达水平56,57。通过NF-κB-dependent缺氧让HIF-1转录机制58。相反,HIF-1也可以影响NF-κB通路。沃姆斯利et al。59表明,缺氧诱导NF-κB转录取决于HIF-1和HIF-1直接参与调节中性粒细胞在缺氧生存通过NF-κB信号的调制。超表达HIF-1导致NF-κB活动增加和增强的炎症反应60。HIF-1 NF-κB也分享一些共同的基因产物。例如,一氧化氮是一种有效的血管舒张,HIF-1和NF-κB通过增加伊诺的表达可以增强其生物利用度61年,62年。总之,很可能相声NF-κB和HIF-1之间扮演着中央但复杂的作用调节炎性反应在群间歇性缺氧63年。
低氧诱导因子(HIF)之间的相互作用1α和核转录因子(NF) -κB缺氧。组织缺氧导致转录因子的激活HIF-1αNF-κB。激活HIF-1α促进缺氧适应性反应,而upregulation NF-κB导致炎症和抗凋亡基因的表达。HIF-1αNF-κB也分享一些基因产物,如。诱导一氧化氮合酶。NF-κB调节基底HIF-1基因表达水平和upregulation HIF-1转录发生通过NF-κB-dependent机制(1和2)。相反,低氧诱导NF-κB转录取决于HIF-1α的存在(3)和HIF-1α直接参与调节细胞凋亡NF-κB的调制信号(4)。
微分反应间歇缺氧在特定的组织类型
间歇性缺氧和颈动脉体
许多生理对缺氧的反应被证明取决于外周动脉化学感受器的氧感受能力,特别是颈动脉体。例如,外周动脉化学感受器的作用在调节通气适应高度认可64年。对间歇缺氧的影响在颈动脉体群的上下文。生理反应间歇缺氧与高原训练显著不同反应的特征周期间歇缺氧群65年。睡眠时呼吸周期的发展倾向增加高度认可,但应该承认normoxia通常遵循呼吸暂停在群的海平面,而缺氧呼吸暂停后继续在高空66年。群,低氧暴露的持续时间很短但是缺氧事件经常发生在晚上。群影响慢性低度炎症状态与内皮功能障碍有关,而适应高度与血管的保护作用有关,降低血压,减少心血管疾病的死亡率67年,68年。因此,尽管大量的数据存在持续的影响或长时间缺氧的颈动脉体,其相关性群很大程度上仍有待确定69年。然而,它已被证明,患者群有一个夸张的外围化学反射应对缺氧,独立于肥胖的影响70年- - - - - -72年。这可能导致交感神经活动增强,增加血压和减少压力反射敏感性群病人73年。
在体外研究
有越来越多的证据支持的重要作用的转录因子在氧气传感HIF-1α颈动脉体74年。元,同事53,54显示稳定的HIF-1α发生的结果增加了活性氧的生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在一个在体外间歇使用老鼠phaeochromocytoma PC12细胞缺氧模型(30年代的缺氧复氧的交替4分钟)。这些细胞相似属性与颈动脉体瘤细胞,包括酪氨酸羟化酶的表达、病原反应酶的生产和oxygen-related神经递质释放儿茶酚胺。HIF-1α的增加的数量依赖于周期的间歇缺氧,虽然HIF-1α容易快速降解再氧化,其氧化降解4分钟后没有检测到。贝瑞et al。75年5分钟后显示出类似的结果与持久性HIF-1αCCL39复氧的细胞,一个既定的肺成纤维细胞。
在活的有机体内研究
最强大的数据支持的角色在氧气传感HIF-1α小鼠颈动脉体来自部分缺乏HIF-1α表达式。完成HIF-1α缺陷是致命的胚胎的发展阶段,但是hif1a+ / -杂合的(HET)小鼠正常发育76年。颈动脉body-mediated心肺间歇性缺氧反应的改变是明显缺失或减弱HET老鼠77年。间歇性缺氧的不良生理反应HET老鼠与缺乏HIF-1αupregulation和增加活性氧生成。HET老鼠不发展高血压在应对间歇缺氧与野生型litter-mates发展高血压和显示增加HIF-1表达式在颈动脉体78年。
林et al。79年最近演示了增加大鼠颈动脉体表达HIF-2α和HIF-3α亚型间歇性缺氧,相比的增加HIF-1α亚型在持续缺氧。作者得出结论,微分调节HIF-α亚型的差异可以解释在颈动脉体对间歇、持续缺氧的反应。
许多研究涉及各种间歇性缺氧动物模型研究其影响颈动脉体功能。弗莱彻和同事80年,81年开发了一种间歇性缺氧大鼠模型类似于模式在群(20多岁的吸入氧气比例5%;9集·h−1;8 h·天−1;30天)的动物发达高血压和间歇性低氧暴露后交感神经活动增加,和消灭这种反应发生去神经后颈的身体。雷伊et al。82年显示减少压力反射敏感性在血压正常的猫类似的群病人后刺激颈动脉体的间歇性缺氧。帕瓦尔et al。83年展示了不同的颈动脉体对间歇性缺氧新生儿和成年大鼠之间的反应。数据通过帕瓦尔et al。83年表明,间歇性缺氧新生儿颈动脉体更敏感比成人颈动脉体和间歇性缺氧刺激新生儿颈动脉体瘤细胞增生。成人颈动脉体相比,低氧敏化作用不是在新生儿逆转颈动脉后他们再次暴露在normoxia尸体。
简言之,颈动脉体起着重要的作用在间歇低氧氧张力的感觉。随后的反应间歇缺氧的颈动脉体不同引起的持续缺氧和似乎很大程度上依赖于HIF-1α。进一步的工作是需要在这一领域,然而,定义下游分子机制参与心血管并发症的发病机制与间歇性缺氧有关。
间歇性缺氧和内皮细胞
在体外研究
数量有限的研究检查了间歇性缺氧的影响内皮细胞培养模型。瑞安et al。46显示牛主动脉内皮细胞中选择性地激活NF-κB间歇性缺氧反应,并提议这激活依赖于p38 map激酶激活使用数据从一个类似的海拉细胞在体外模型。相比之下,间歇性缺氧没有导致重大HIF-1激活,而持续缺氧导致HIF-1有力对策。
虽然在normoxia HIF-1α是不稳定的(因此间歇性缺氧复氧阶段),有证据支持调制HIF-1α表达内皮细胞的间歇性缺氧在体外。然而,应该注意的是,这些研究调查的影响间歇性缺氧的环境中vascularised肿瘤而不是群,因此,他们的相关性群是未知的。Toffoliet al。84年显示逐步增加HIF-1α在缺氧阶段1%的间歇性缺氧(1 h O2交替30分钟20% O2)在两个内皮细胞系,EAhy926和人类微血管内皮电池1。HIF-1α是退化在常氧阶段的周期,增强HIF-1α似乎稳定与间歇性缺氧发生在每个缺氧段,尽管这个稳定的机制并不明显。这一观点也被人类脐静脉内皮细胞85年。逐步增加的磷酸化形式HIF-1α也发生在内皮细胞蛋白激酶(PK)依赖的方式应对间歇缺氧,和HIF-1α转录活动被PKA抑制减少84年。这种渐进的生理相关性HIF-1α磷酸化作用尚不清楚。
临床研究
内皮细胞形成一个∼1成人的功能器官及其接口的位置组织和血液循环使它容易受到间歇性缺氧的影响86年。几乎没有证据显示,内皮扰动的完整性没有疾病。如果专门寻找,凋亡内皮细胞很少正常血管的内膜中发现87年。提出早期凋亡细胞发挥作用,内皮功能障碍和动脉粥样硬化的发展和已知的心脏风险因素增加内皮细胞凋亡在体外和在活的有机体内86年。凋亡内皮细胞也被显示在实验和人类动脉粥样硬化斑块87年- - - - - -89年。这些细胞也释放il - 1可激活NF-κB在邻近的内皮细胞,从而增加促炎细胞因子的生产(TNF-α和引发)、促进白细胞粘附分子表达和释放91年。
El Solh等。91年证明了循环群患者数量的增加凋亡内皮细胞与non-OSAS控制相比,这水平与异常肱动脉血流介导扩张,内皮功能障碍的一个标志。凋亡内皮细胞数量的循环是降低与鼻CPAP疗法。然而,对比结果在另一个最近的研究报道92年。
有证据表明,循环内皮祖细胞(epc)来源于骨髓参与修复受损血管和降低水平的内皮祖细胞被发现是未来心血管事件的预测冠状动脉疾病。虽然较低的内皮祖细胞的数量已经在群病人93年,94年一项研究显示,无统计差异在循环内皮细胞或一组群患者循环内皮祖细胞,已存在的血管疾病的自由,而随着年龄的增长,和weight-matched控制92年。
间歇性缺氧和白色脂肪组织
排位赛的机制下群和心血管疾病的发病机制之间的关系是很困难的在群患者群体,由于共存的广泛认可的心血管危险因素,尤其是肥胖。有一个双重的风险增加发展中群每10公斤体重和增加风险增加到了原来的4倍,每6公斤·m−2体重指数增加95年。近年来,白色脂肪组织已成为一个主要分泌器官,以至于,肥胖,脂肪组织通常是最大的内分泌器官。肥胖诱发的慢性低度炎症状态和许多激活的炎症途径提出了间歇缺氧在脂肪组织的群也被激活。脂肪组织表达高水平的炎症细胞因子,如TNF-α和il - 6的分泌96年- - - - - -98年。诱导的炎性细胞因子在脂肪组织也可以进一步下游通常与群相关代谢的影响。例如,TNF-α与肥胖有关的变化可以引起后续的胰岛素敏感性和葡萄糖体内平衡的变化99年。
而不是相互排斥的贡献者系统性炎症、OSAS-related间歇性缺氧会修改由白色脂肪组织炎症细胞因子的生产。提出,白色脂肪组织是不含氧的肥胖和相对缺氧组脂肪细胞内的发展已经成为遥远的从血管脂肪组织的生长质量,导致炎症失调adipokine生产One hundred.,101年。然而,有限的研究探索这一假说主要集中持续缺氧而非间歇性缺氧的影响。肥胖与群密切相关,间歇性缺氧可能是更大的相关性比持续缺氧adipokine新陈代谢,尽管在这方面需要进一步的研究。
体外/体内研究
大量的研究已经检查adipokine生产群,但如前所述,有一个缺乏平移研究间歇性缺氧的影响本身在脂肪组织。脂联素(APN)、最丰富的adipokine专门由脂肪细胞分泌,具有抗属性和低水平与心血管风险增加有关。APN水平负相关成年人身体脂肪的比例。3 t3-l1脂肪细胞暴露于间歇性缺氧48 h的分泌有明显降低,高分子量的APN O相比,控制脂肪细胞保持在21%2在相同的条件下102年。中川昭一et al。103年证明了低水平的循环的APN严重患者群和持续低氧浓度减少的APN C57BL / 6 j小鼠和3 t3-l1脂肪细胞。
临床研究
其他几个研究已经证明了低水平的群患者的比例导引和后续改进CPAP疗法104年- - - - - -110年。然而,并非所有的研究表明一个群之间的联系和比例导引111年- - - - - -115年。Wolket al。116年表明,群患者血浆APN水平要明显高于non-OSAS BMI-matched控制,认为低APN水平不太可能占群和心血管疾病之间的关系。
目前还不清楚群是否独立增加急性期反应物c反应蛋白(CRP)的水平。大量的研究已经研究了这个问题,与群展示相关的c反应蛋白水平升高,但许多方法使用限制,未能妥善控制体重指数,包括建立心血管患者和/或代谢疾病117年- - - - - -120年。相比之下,当病人group-matched BMI,自由往往和类似的性别、年龄、吸烟状况和血脂、一个独立的CRP水平和体重指数之间的关系被确认,但不与群的严重性121年。因此,在群中,数据表明,c反应蛋白水平与脂肪组织质量和肥胖而不是群,观察CRP生产容易支持的机制。
c反应蛋白的合成主要是在肝脏il - 6的规定,虽然il - 1和TNF-α也能导致肝c反应蛋白mRNA的表达。然而,c反应蛋白生产可以增强脂肪组织在两个方面。首先,c反应蛋白生产中也得到了证实脂肪组织,虽然比在肝组织中更弱。然而,脂肪组织形成一个更大的器官比肥胖个体的肝脏和脂肪CRP的贡献,因此,可能在肥胖比正常人更大的意义。其次,脂肪组织是一个主要贡献者il - 6生产在体内,从而进一步提高肝c反应蛋白的生产。因此,尽管在群患者CRP水平升高,这可能反映了肥胖和增加脂肪组织质量,而非间歇性缺氧的影响。
总之,群与低度炎症状态和作用也可能存在OSAS-related间歇性缺氧调制的脂肪组织细胞因子的新陈代谢。也有明显的差异之间的间歇缺氧反应明显身体组织(表1所示⇓)。HIF-1中扮演着重要角色在颈动脉体和随后的颈动脉氧感受body-mediated心血管反应。相比之下,NF-κB似乎主要负责由内皮细胞炎症信号群。NF-κB很可能也可以调节脂肪组织的炎症信号群病人。更大的理解机制控制这些转录因子以及它们之间的相互作用提供了新的治疗途径的机会条件。
的治疗潜力
目前,CPAP治疗是治疗群的主要。它有效地改善疾病的症状和减少相关的长期心血管发病率和死亡率10。然而,许多病人停止使用它,因为不适和合规率不同122年,123年。目前治疗替代CPAP疗法往往不佳,特别是对于严重疾病患者。因此,存在范围的开发和利用治疗模式针对炎症机制在群的衰减。Vgontzas等。32已经证明了TNF-α拮抗剂道,有效地减少了一小批群患者白天嗜睡。研究人员调整NF-κB和HIF-1通路可能导致新的治疗策略和改进在未来心血管群患者的治疗结果。
结论
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种常见的医学疾病,在世界范围内的流行。它的特点是反复循环的间歇性缺氧和有越来越多的证据表明,间歇性缺氧扮演了一个角色在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者心血管风险的发展通过炎症通路的激活。范围存在进一步的研究证明之间的直接联系炎症和动脉粥样硬化和心血管疾病的标志在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,目前只存在一个研究领域40。hypoxia-sensitive转录因子的低氧诱导因子- 1和核factor-κB似乎起着关键的作用在调节炎症和心血管疾病的后果。扩大我们对这些通路的理解,它们之间的相互作用由间歇性缺氧和炎症的增强作用将产生新的治疗靶点与降低心血管风险的范围在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
感兴趣的语句
没有宣布。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:麦克劳德AK, Liewald DCM,莫里斯McGilchrist MM,广告,克尔SM, Porteous DJ。一些基因生物研究的原则和实践。欧元和J2009;33:419 - 425。2号:Riha RL, Gislasson T, Diefenbach k的表型和基因型成人阻塞性睡眠呼吸暂停/ hypopnoea综合症。欧元和J2009;33:646 - 655。3号:Jennum P, Riha RL。流行病学的睡眠呼吸暂停/ hypopnoea综合症和睡眠呼吸障碍。欧元和J2009;33:907 - 914。
- 收到了2008年7月21日。
- 接受2008年12月7日。
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