文摘
肺动脉高压(PH)导致右心室负荷增加,心脏衰竭和死亡。在特发性肺动脉高压(PAH)血管舒张——血管活性肠肽(aviptadil)不足。本研究的目的是测试对血液动力学和血液气体,严重影响安全,吸入aviptadil的一剂慢性PH值。
总共20 PH患者(多环芳烃在9个,酸度在八个肺部疾病,慢性血栓栓塞在三)吸入一个100 -µg剂量的右心衰时aviptadil catheterisation。血液动力学和血液气体测量。
Aviptadil气溶胶引起了一场小和临时但重要的选择性肺血管舒张,改善中风体积和混合静脉氧饱和度。总的来说,六个病人经历了肺血管阻力减少> 20%。重要的肺部疾病,患者aviptadil倾向于改善氧合。
aviptadil气溶胶的肺血管舒张作用是温和的,短暂的,没有造成任何副作用,导致右心室的工作负载而不影响系统性血压。Aviptadil吸入患者倾向于提高氧化显著的肺部疾病。还需要进一步的研究来评估aviptadil气溶胶的完整的治疗潜力,包括高剂量和长期治疗。
肺动脉高压(PH)是伴随着一个增广工作负载的右心室,导致明显的功能障碍和最终到右心衰竭和死亡1- - - - - -4。PH值没有一个可识别的原因和发生在协会与已知的危险因素1。尽管越来越多的选择治疗肺动脉高血压患者(PAH),仍有需要进一步改进的治疗5,6。三个类的化合物已被证明改善功能不同形式的多环芳烃的能力:1)前列腺素类,应用通过连续静脉输注或作为气溶胶;2)选择性或双内皮素受体拮抗剂;和3)V磷酸二酯酶抑制剂西地那非2。所有这些物质都是作用于血管的扩张肺血管,从而减轻右心室压力7。然而,人们普遍认为单一疗法的长期结果并不完全令人满意。因此,各种联合疗法正在进行临床试验8- - - - - -10。然而,即使联合疗法的结果需要进一步澄清的有效性、安全性和耐受性。此外,没有特定的治疗方法是通过对大量的病人患有肺动脉以外动脉PH值(non-PAH)。这使得新的物质空间和潜在的合作伙伴组合。——血管活性肠肽(VIP或aviptadil)可能是这样一个候选人。特发性肺动脉高压患者,低血清浓度的VIP但VIP-mediating受体表达增加。似乎这些病人受益于慢性外部VIP替换通过一个气溶胶11。然而,aviptadil替换的作用在其他形式的PH值没有被评估。Aerosolisation严重的血管舒张药是有益的PH值不同的起源,减少或避免系统性或当地的副作用。此外,这种模式的应用程序已经建议以促进肺和肺内的气体交换的选择性,避免进一步恶化12,尤其是在慢性低氧血和/或肺部疾病。
在当前开放研究,提出的肺vasodilative影响aerosolised aviptadil并不局限于特发性PAH,但可以观察到不同形式的博士目前作者评估了耐受性和肺血管扩张性的力量一剂吸入aviptadil患者急性右心catheterisation测试期间的PH值。
方法
连续临床稳定PH患者(n = 20)病人安排合适的心脏catheterisation临床原因包括;那些肺部静脉PH值被排除在外。本研究机构伦理委员会批准的路德维希马克西米利安大学(德国慕尼黑)和德国监管机构(Bundesinstitut Arzneimittel Medizinprodukte和德国,波恩,德国)。从所有的病人获得书面知情同意。筛选访问期间,执行常规实验室检查,包括一个怀孕测试时适用。
对心脏catheterisation和血管舒张药测试
血管舒张药测试进行了描述13。为了最小化任何预处理的影响,药物停止12 h在测试之前。
患者吸入一个100 -µg剂量的基线稳定后aviptadil≥15分钟。每个吸入之后,1 h(连续血液动力学的监测,包括心率、系统性动脉压、肺动脉压(P巴勒斯坦权力机构动脉氧饱和度)和经皮的。混合静脉饱和度(年代v,阿2)、肺毛细血管楔压(P物理化学加工)和右心房压力记录每15分钟。在相同的时间间隔测定心输出量,用热稀释法方法(一式三份测量心输出量计算机;美国爱德华兹实验室、圣安娜、CA)。心脏指数和肺血管阻力(PVR)和全身血管阻力指数是使用标准的计算公式。
血液气体分析血液样本来自动脉导管。氧气和二氧化碳分压(P啊,一个2和P,有限公司2分别)以及pH值,测量(ABL 500;辐射计,哥本哈根,丹麦)。所有参数记录在基线,在吸入在下半场的最后一分钟的间隔。
不良事件记录。每个测试结束时,病人和医生进行正确的心脏catheterisation记录的总体印象的耐受性和疗效使用数值刻度(1:很好;2:好;3:温和;4:可怜的)。
VAP (aviptadil)
Aviptadil是官方的国际非专有或通用名称给贵宾的《1997年世界卫生组织14。它是一种完全合成的28-amino-acid VIP (Bachem、Bubendorf、瑞士)。Aviptadil在瓶供应(Wuelfing制药GmbH, Gronau,德国;供应商mondoBIOTECH AG)、巴塞尔瑞士)在水溶液中(66.6μg·毫升−1在无菌0.9%氯化钠)吸入。基于人类的经验11,15- - - - - -19经批准的目标剂量的aviptadil是100µg。总共1.5毫升aviptadil解决方案是aerosolised超过8分钟。在之前的一项研究中,类似的效果观察与jet nebuliser (UNI光LC明星®;帕里,德国施塔恩贝格)和超声波nebuliser (Optineb®红外;NEBU-TEC Elsenfeld,德国)。的Optineb®红外nebuliser是用于本研究。
统计分析
数据意味着±扫描电镜、中值±扫描电镜或95%可信区间(CI)。
算术意味着计算所有参数为每个病人如期完成了协议(病人7退出)。认定最明显对肺循环的影响很可能是平行的系统性副作用如低血压,为了描述不同组件的贡献,表达一种肺血管活性的物质的血液动力学的影响,最明显的影响(定义为最低的吸入后PVR)记录的最大效应。这是比pre-inhalation值使用配对样本t检验。Uni-factorial方差分析和卡方检验名义或顺序的数据被用来比较aviptadil吸入的整体血液动力学的影响和之前测试的影响具体的治疗和诊断分类。Dunnett过程执行多个测试只要统计学意义是显而易见的。假定值都是双尾,被认为具有统计显著性,p < 0.05。
结果
病人的特点
研究人口由14个女性和六个男性(表1所示⇓岁),58.6±2.4岁(平均60.5岁,95% CI 37 - 75.7岁)。PAH是明显在9个病人,PH值与前三患者慢性肺部疾病在8和肺血栓栓塞。
在基线,患者前毛细管的PH值(平均先进的迹象P巴勒斯坦权力机构(P̄巴勒斯坦权力机构)45.2±2.9毫米汞柱;P物理化学加工9.3±0.76毫米汞柱;心输出量4.25±0.27 L·分钟−1;年代v,阿253.17±3.58%;PVR 9.2±0.96木单位(吴))。
非特异性治疗PH值包括:地高辛(n = 2),利尿剂(n = 7)和口服抗凝(n = 8)。具体的治疗在表1中有详细描述⇑。其他伴随的药物包括治疗动脉高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和慢性胃炎,以及预防骨质疏松症。
耐受性和副作用
100 -µg单一剂量的耐受性aviptadil很好在20名患者中有19名(耐受性得分1)。没有观察到的副作用。
只有一个病人吸入期间或之后产生了不利影响研究的药物。这个病人(7号)撤回了知情同意。吸入吸入只有几个周期后,患者感到焦虑,但拒绝进一步的投诉。这个病人患有类似的自1999年以来恐怖症。这个不良事件可能与研究药物无关。停止吸入后,病人平静下来,被送往医院病房没有任何进一步的手术是必要的。
功效
对血液动力学的影响和右心性能
总的来说,吸入aviptadil导致快速、小和临时下降P̄巴勒斯坦权力机构(图1⇓),吸入后立即统计学意义(-1.7毫米汞柱的变化,95% CI 0.03−−3.34毫米汞柱,p < 0.05)和气溶胶后15分钟停止(−2.0毫米汞柱的变化,95% CI−0.28−3.61毫米汞柱,p < 0.05)。这不是一个显著增加中风体积(图1 b⇓),15分钟(改变3.5毫升,95%置信区间0.42 - -6.5毫升),30分钟(改变3.5 mL, 95%置信区间0.4 - -6.5毫升)和45分钟(改变3.3 mL, 95%置信区间0.22 - -6.3毫升)aviptadil吸入后完成。此外,年代v,阿2玫瑰立即吸入结束后(相对变化8.8%,95%置信区间4.0 - -13.7%),15分钟(相对变化8.5%,95%置信区间3.6 - -13.3%),30分钟(相对变化9%,95%置信区间4.2 - -13.9%),45分钟(相对变化9.5%,95%置信区间4.6 - -14.3%)和60分钟(相对变化8.2%,95%置信区间3.3 - -13%)之后(p < 0.01)。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/32/5/1289/F1.medium.gif)
单一的时间影响100 -μg剂量的aviptadil)肺血液动力学、b)右心衰表现和c)血液气体。♦:平均肺动脉压力;▴:心输出量;▾:肺血管阻力;•:中风体积;▪:心脏频率;▿:动脉氧张力;⋄:动脉二氧化碳张力。▓:基线。*:p < 0.05与基线。
气溶胶吸入结束后15分钟,PVR(改变−0.52,95%置信区间0.04 - 1.1−−吴,p > 0.05;图1一个⇑吴)和PVR指数(改变−1.49·m−22.72,95% CI 0.26−−吴·m−2削减,p > 0.05),但这种效果没有达到统计学意义。全身性动脉压力、心输出量、心脏指数和右心房或肺毛细管压力和心脏频率(fC)没有显著变化。
减少PVR > 20%在6个病人(表1)⇑),由三个PAH患者(没有。1、15和19)和三个PH值和慢性肺疾病(没有。5、17和10)。
血液动力学的响应不会受到任何comedication,性别或年龄。
对血气分析的影响
在吸入的最后1分钟,P啊,一个2从66.9上升到75.2毫米汞柱(改变8.3毫米汞柱,95% CI 6.2−-22.9毫米汞柱,p > 0.05),而P,有限公司2持平(42.9至43.7毫米汞柱;改变0.75毫米汞柱,95% CI 0.62−-2.19毫米汞柱,p > 0.05)。这不是一个减少alveolar-arterial氧张力差异(P啊,很2)从29.58毫米汞柱(95% CI 23.13 -36毫米汞柱),至17.63毫米汞柱(95% CI 0.83 - -36.1毫米汞柱;p = 0.06)。在观察期间只观察到微小的变化。
最大的影响
虽然14名(74%)患者显示最明显的血液动力学的反应结束后30分钟内药物应用,最明显的影响是下半年观察观察期间的五个病人(数据没有显示)。最大效应治疗和观察期间进行了计算。而P̄巴勒斯坦权力机构(改变−1.84毫米汞柱;95%可信区间0.2 - -3.48毫米汞柱,p < 0.05), PVR(改变−1.0吴;95%可信区间0.53 - 1.4−−吴,p < 0.001)fC(改变−3.2分钟−1,95% CI 1.45−−4.99分钟−1p = 0.01),减少,心输出量(改变0.23±0.1 L·分钟−1;95%可信区间0.01 - -0.46 L·分钟−1,p < 0.05)、心脏指数(0.12 L·分钟改变−1·米−2;95%可信区间0.01 - -0.25 L·分钟−1·米−2;p < 0.05)和中风卷(5.5毫升的改变;95%可信区间2.47 - -8.61 mL, p = 0.01)显著增加(图2所示⇓)。当时最大的血液动力学的作用,血液气体(图中未显示)和平均系统性动脉压力与基线值相比持平(97.0至92.6毫米汞柱,p > 0.05)。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/32/5/1289/F2.medium.gif)
最大的变化测量参数0-60分钟后一个吸入100 -μg aviptadil的剂量。PVR:肺血管阻力;P̄巴勒斯坦权力机构:平均肺动脉压力;公司:心输出量;fC:心脏频率;SV:中风体积;P啊,一个2:动脉氧分压;P,有限公司2:动脉二氧化碳分压。□:改变在整个学习小组;▓:主题的变化减少PVR的> 20% (n = 6)。
亚组分析
最大的PAH患者亚组和PH值和相关慢性肺疾病(8例分析在每个)分别进行了分析。
后者患者经常hypercapnic (P,有限公司237.6±2.05与50.7±3.8毫米汞柱,p < 0.05),但所有其他参数这些组之间没有显著差异。
在PAH患者中,最明显的影响aviptadil吸入包括减少:P̄巴勒斯坦权力机构(改变−2.43毫米汞柱,95% CI 5.9−-1.03毫米汞柱,p > 0.05);吴PVR(改变−1.54,95% CI 1.1−−2, p < 0.001)fC(改变−2.86分钟−1,95% CI 6.0−-0.18分钟−1,p > 0.05)。心输出量(改变0.57 L·敏−1-1.1,95% CI 0.17 L·分钟−1,p < 0.05)、心脏指数(0.31 L·分钟改变−1·米−2-0.6,95% CI 0.01 L·分钟−1·米−2,p < 0.05)和中风卷(改变4.1毫升,95%可信区间2.03 - -17.04 mL, p < 0.05)显著增加与基线值。平均系统性动脉压力没有明显的影响(95.9±4.3,89.5±5.4毫米汞柱,p > 0.05)。
在这个群,P啊,一个2(69.5至64.5毫米汞柱),P,有限公司2(37.8至38.5毫米汞柱)P啊,很2(28.61至34.81毫米汞柱)没有显著影响(p > 0.05)。
在PH值和慢性肺部疾病患者,aviptadil吸入减少P̄巴勒斯坦权力机构(改变−2.14毫米汞柱;95%可信区间5.9−1毫米汞柱,p > 0.05), PVR(改变−0.86吴;95%置信区间−1.7 - -0.24,p < 0.05)fC(改变−4.7分钟−1,95% CI 0.73−−8.7分钟−1,p < 0.05)。同时,心输出量增加观察(0.08 L·分钟改变−1,95% CI 0.13−-0.29 L·分钟−1)、心脏指数(0.04 L·分钟改变−1·米−2,95% CI 0.1−-0.18 L·分钟−1·米−2;所有p > 0.05)和中风体积(4.1 L·分钟改变−12.41,95% CI -5.75毫升,p < 0.01)。平均系统性动脉压力没有明显的影响(99.3±7.6,98.1±4.6毫米汞柱,p > 0.05)。
在慢性肺病患者和PH值,P啊,一个2增加4.9毫米汞柱(95% CI 0.81 - -9.02毫米汞柱)从63.3到68.2毫米汞柱(p < 0.05),而P,有限公司2是不变的(49.4 - 49毫米汞柱,p > 0.05)。因此,P啊,很2从23.13毫米汞柱下降(95% CI 12.72 - -33.54毫米汞柱)6.88毫米汞柱(95% CI 1.67 - -12.1毫米汞柱;p < 0.05)。
讨论
目前试验首次描述急性血液动力学影响和血液气体,以及耐受性,一个100 -µg吸入剂aviptadil在混合组患者中度到重度博士aviptadil耐受性良好,起到了肺选择性血管舒张和减轻对心脏弱毒株。这些影响是比较多环芳烃和non-PAH组。此外,aviptadil倾向于改善慢性肺部疾病患者的氧合。
虽然对肺循环血液动力学的影响和气体交换是统计学意义和全部可能是有益的,但这些影响是温和的和短暂的和可疑的临床意义。进一步的研究是必要的评估aviptadil的作用作为一种新的治疗选择领域的PH值。
目前,iloprost是唯一的治疗管理作为气溶胶通过欧洲药品局和美国食品和药物管理局作为治疗特发性PAH患者20.。不过,有持续的兴趣开发新吸入的治疗领域的PH值7。
VIP的多种生物效应,例如抑制血小板激活和anti-proliferative松弛剂对平滑肌细胞的影响,似乎这种物质领域的一个有吸引力的治疗选择的PH值19,21,22。此外,特发性PAH患者有较低水平的血清VIP但在肺血管受体表达增加11。补偿这种赤字导致肺血管舒张在八个特发性PAH患者短期应用VIP11。
在目前的研究中,aviptadil造成适度的,短暂的肺血管舒张而不影响系统性血压。fC吸入后往往更低。生理上,VIP增加fC23。在目前aviptadil气溶胶研究中,中风体积增加,fC而心输出量下降表现出增加的趋势。当前作者解释这些现象作为缓解右心压力的迹象。系统性血管舒张的上下文中仍被认为是作用于血管的药物管理博士aviptadil也是如此,自从注射。应用VIP导致系统性血管舒张和降低血压23。认定最明显影响肺循环最有可能披露系统性副作用(包括低血压),分析aviptadil吸入的最大效应。尽管显著改善P̄巴勒斯坦权力机构心输出量,年代v,阿2、PVR、系统性动脉压力没有明显影响。系统性副作用的观察,如动脉低血压,可以避免由气溶胶程序之前已经证明12,20.,24。Olschewskiet al。12报道称,aerosolisation环前列腺素(PGI2)最小化其系统性副作用。而注射。政府导致系统性血管舒张和增加fC期间,没有发现这些影响PGI吸入2。此外,aerosolisation PGI2也改善了肺气体交换,减少肺分流流量PH患者合并肺纤维化12。
按照这个,现在作者观察到的一个倾向一种改进与提高氧化P啊,一个2在减少P啊,很2。这种瞬态效应在慢性肺部疾病患者具有统计学意义,表明均化aviptadil吸入造成的通气/灌注分布在这个组。再次,对气体交换的影响是短暂的,没有结论可以达到任何临床受益。然而,这是一个新发现的上下文中aviptadil吸入和似乎支持的理由吸入血管舒张药的使用,尤其是在患者通气/灌注不匹配12。自P,有限公司2稳定,P啊,很2在这些患者中,减少这些影响的可能性是由于换气过度可以排除在外,因此目前的作者建议改善氧化导致一种改进通气/灌注分布。
吸入aviptadil被建议作为一种新颖的方法在特发性肺动脉高压。Petkovet al。11认为特发性PAH患者缺乏VIP和有一个补偿upregulation肺血管受体的表达,是企图counter-regulate VIP不足。随后,8例特发性PAH患者治疗和Petkovet al。11观察到的急性和慢性影响aerosolised aviptadil。在100 -µg急性挑战一个剂量的aviptadil右心catheterisation期间,P̄巴勒斯坦权力机构减少10毫米汞柱,增加心输出量的0.8 L·分钟−1被观察到。慢性治疗aviptadil组成四个每天吸入,相当于每天200µg。经过一段时间的12周6分钟步行试验的测试的显著改善11。虽然目前作者相同剂量的aviptadil管理,比较强烈的影响对肺血管舒张没有见过。然而,在多环芳烃组心输出量的增加(0.6∼L·分钟−1)相当。
单一的温和vasorelaxant效果100 -µg aviptadil吸入可能无法充分反映了这种药物的治疗潜力。其他方面支持进一步的临床试验的基本原理aerosolised aviptadil领域的博士最近说et al。25提供了实验证据,VIP参与肺血管平滑肌的增殖过程。他们能够证明VIP不足会导致比较严重的PH值在雄性老鼠缺乏VIP基因25。这个观察可能证明猜测慢性治疗aviptadil积极影响肺脉管系统的改造过程中PH值。
目前的研究有明显的局限性。一个是没有执行正式的剂量反应曲线,这限制了对数据的解释的最大血流动力学效率和潜在副作用的物质。然而,监管当局只愿意批准100µg的最大单一剂量,因为这曾被报道是安全的。另一个限制是,目前的研究是在一个开放式的设计进行的,没有安慰剂组,nonrandomised时尚。出于这个原因,血液动力学的影响,并对气体交换的影响从基线自发波动不能排除在外。aviptadil的影响也并不比其他血管活性的物质,和当前作者不能与aviptadil呈现长期治疗的结果。最后,目前的作者不能提供数据后肺内aviptadil吸入的稳定性。由于aviptadil结构容易蛋白水解作用,这可能是一个重要的限制这种治疗方法。脂质体配方aviptadil被建议去克服这种限制在动脉高血压动物模型22。然而,aerosolisation aviptadil在水溶液中已被证明是有效的在PH值11,尽管这种方法可能需要更高的剂量aviptadil。
一个应用程序后Aviptadil气溶胶是耐受性良好。急性肺血液动力学和气体交换的影响是温和的和短暂的,可能不能反映这种物质的全部潜力。自aviptadil关注一个新的专属通道,这种化合物仍是一个有趣的辅助方法。进一步的研究与高剂量和长期治疗是必要的澄清aviptadil为未来治疗选择的角色在这个毁灭性的疾病。
支持声明
这在欧盟临床试验登记药品监管权威人士的临床试验(EudraCT)数据库。EudraCT号码:2004-003757-70
感兴趣的语句
为第三世Leuchte感兴趣的语句,d . Bevec和g·巴彻,在这项研究中可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
- 收到了2008年3月31日。
- 接受2008年7月28日。
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