文摘
结核菌素皮肤试验的有效性(TST)和QuantiFERON TB-2G (QFT-TB)在免疫功能低下的患者测试比较。
受试者包括252免疫功能不全的患者临床上疑似感染结核病(TB) 2005年4月至2006年12月。
关于潜在的疾病,74例恶性疾病,72人接受免疫抑制治疗,52有糖尿病,50慢性肾功能衰竭和四个艾滋病毒感染。而积极的QFT-TB测试诊断结核感染(结核病或潜伏结核感染)是78.1%,结核感染的结核菌素为50.0%。QFT-TB测试明显比测试。然而,32例(13%)患者不定QFT-TB结果。不确定的结果更频繁接受免疫抑制治疗的患者(28%),尤其是lymphocytopaenia外周血,比那些其他潜在疾病。而TST-positive和QFT-TB化验结果为阴性结果认可在免疫功能不全的患者卡介苗接种复合菌群或非结核分枝杆菌病、TST-negative和QFT-TB阳性结果认可在免疫功能低下的患者感染结核病的历史。
得出结论,QuantiFERON TB-2G测试是一个更有用的结核感染的诊断方法比结核菌素皮肤试验对免疫功能不全的病人怀疑肺结核病。然而,由于的结果QuantiFERON TB-2G测试显示一个不确定的响应患者接受免疫抑制治疗,特别是对于那些lymphocytopaenia由于严重的基础疾病,必须小心的解释QuantiFERON TB-2G测试对这些病人。
在日本,结核病(TB)的发病率是中间每100000人口(35例)和最近已经减少。然而,人口老龄化和增加使用免疫抑制治疗(如。癌症化疗和免疫调节药物)强调了需要额外的维护和改善结核病控制策略1。早期感染病例的诊断和治疗这些感染免疫功能不全的病人结核分枝杆菌(MTB)是重要的策略在工业化国家减少结核病的发病率1,2。结核菌素皮肤试验的特异性(TST)是有限大的纯蛋白衍生物(产后抑郁症)对卡介苗(BCG)疫苗和复合菌群与大多数非结核分枝杆菌(特种加工)3。其灵敏度也低免疫功能低下的患者,在人发展为结核病的风险很高2。尽管有这些限制,结核菌素通常用于医院临床实践屏幕潜伏结核感染4。
这两个商业化体外干扰素(IFN) -γ化验,QuantiFERON TB-2G (QFT-TB;Cellestis,卡内基,维多利亚,澳大利亚)和T-SPOT。结核病(英国牛津Immunotec牛津),使用早期分泌抗原目标(计)6和文化滤液蛋白质(CFP) -10 MTB-specific兴奋剂ELISA和酶联immunospot试验有关酶联免疫斑点)(,分别5- - - - - -8。美国食品和药物管理局已批准T-SPOT QFT-TB测试和评估。结核病测试,已批准使用在欧洲。这些测试展示一个积极的结果对于大多数结核感染的可能性很高的个人(结核病或潜伏结核感染)和阴性结果的总量作为分母个人这结核感染的可能性较低。这些测试,QFT-TB首次商业2005年4月在日本用于结核感染的诊断。虽然曾有一些报道说调查QFT-TB是否测试和T-SPOT。在免疫功能低下的患者结核病测试将是有用的9- - - - - -11,只有一个报告调查有用的新测试分别在个人重要的潜在疾病11。因此,当前作者前瞻性报告QFT-TB的分析测试的结果总是表现在许多连续免疫功能低下的患者分离在几个社区医院根据个人的潜在疾病。本研究评估的可行性和性能QFT-TB测试相比结核菌素对免疫功能不全的病人在医院的人口,包括整合的解释和不和谐的两个测试的结果。
方法
研究人群
伦理委员会批准的这项研究是川崎医学院(日本冈山县仓敷市)。总共264免疫功能不全的患者(> 16岁)有潜在的疾病在临床上被诊断为疑似结核病人目前的前瞻性研究2005年4月至2006年12月。结核病的病人怀疑展示了新病灶的出现在肺野,胸腔积液,或淋巴结病在胸部或胸部计算机断层扫描(CT)在随访中潜在的疾病。其中,12名患者被排除在外,因为没有明显的发现表明结核病在胸部CT。剩余的252免疫功能低下的患者48(204住院病人和门诊病人)在本研究进行分析。这些患者的潜在疾病入院时咨询以下医院:川崎医学院医院,川崎医学院川崎医院,Kurashiki中心医院,Kurashiki第一医院(冈山县仓敷市的日本),和Asahigaoka医院(日本)。写,知情同意是来自所有参与本研究。所有患者除了四个艾滋病毒感染有艾滋病毒的血清学测试结果或没有明显的艾滋病毒感染的危险因素。人口、临床、影像和微生物学数据收集了所有的病人。收集的数据包括任何先前的结核病的历史和结核病的风险因素(即。恶性疾病,包括白血病;免疫抑制治疗,如系统性免疫抑制药物或抗肿瘤坏死因子(TNF) -α代理在过去3个月;糖尿病;慢性肾功能衰竭血液透析;和艾滋病毒感染抗艾滋病治疗)。结核病的诊断明确证实了文化的痰,支气管肺泡灌洗液(BALF)或胸膜液体样品发现结核分枝杆菌阳性微生物。在日本,与BCG接种疫苗期间第一个管理阶段。之后,如果结核菌素反应是负的初中入学的时候,BCG接种管理直到转换的结核菌素阳性。信息之前任何结核菌素皮内测试结果和BCG接种疫苗,以及临床和实验室研究结果的信息,收集从每个病人在入学的时候。痰液或其他适当的呼吸样本收集到所有的病人,和文化样本获得结核分枝杆菌检测。
样本收集和结核菌素
heparinised血液样本收集通过静脉穿刺患者个体的遗传损伤IFN-γ化验。结核菌素皮内的血液样本采集前管理体系。结核菌素,0.1毫升的结核菌素产后抑郁症(日本BCG、东京、日本;相当于三个结核菌素单元PPD-saline)皮内注入前臂的手掌的方面,和横向硬化直径测量48 h后。测试结果解释根据风险水平,报道在当前的指导方针12。
QuantiFERON TB-2G测试
QFT-TB测试执行根据制造商的建议(Cellestis有限公司)。简而言之,测试由消极的控制(一个“零”,即。全血没有抗原或有丝分裂原),一个积极的控制(“分裂素”,即。全血和有丝分裂原刺激phytohaemaggulutinin)和两个“sample”井(即。全血与ESAT-6或CFP-10刺激)。遗传损伤标本孵化18 h(过夜)37°C在湿润的气氛中。IFN-γ水平零被认为是背景值和从有丝分裂原的值减去antigen-stimulated井。试验结果被认为是积极和疑似结核感染如果IFN-γ水平在样品与ESAT-6刺激后和/或CFP-10 > 0.35 IU·毫升−1(减法后的值为零),无论结果积极的控制。试验结果被认为是负面的和很难诊断结核病感染如果IFN-γ水平< 0.35 IU·毫升−1如果IFN-γ级别的积极控制好(减法后的值为nil) > 0.5 IU·毫升−1。试验结果被认为是不确定的,它是不可能解释结果如果IFN-γ水平< 0.35 IU·毫升−1在这两种抗原井和< 0.5 IU·毫升−1在积极控制好,或如果IFN-γ水平低于一半的负控制在抗原井和> 0.7 IU·毫升−1消极的控制。这个判断是根据提出的指导方针进行疾病控制和预防中心使用QFT-TB测试13。
统计分析
从问卷调查的信息,测试结果和遗传损伤IFN-γ化验结果进行统计分析。统计分析进行评估:1)的可行性和性能QFT-TB测试与测试;2)的比例QFT-TB测试一个不确定的结果和相关的风险因素;3)之间的一致性和冲突QFT-TB和测试结果;4)积极率QFT-TB和测试结果的最终诊断活动性结核病患者的疾病。之间的一致性分析QFT-TB使用κ-value计算和测试结果。QFT-TB和结核菌素使用卡方测试结果进行了比较。威尔逊评分方法用于计算95%置信区间为积极的测试14。
结果
总共252名患者在临床上被诊断为疑似结核病人与结核菌素测试QFT-TB测试2005年4月至2006年12月。他们的人口和临床特点如表1所示⇓。关于潜在的疾病在这些患者中,74例有恶性疾病(所有这些患者晚期癌症没有手术治疗),包括白血病(12患者在随访期间包括患者接受抗癌治疗);72人接受免疫抑制治疗基础疾病(52接受全身性类固醇强的松,10接受anti-TNF-α代理和接受全身性类固醇强的松+其他免疫抑制剂);52有糖尿病(所有患者接受口服那些代理或胰岛素);50有慢性肾功能衰竭(所有接受血液透析患者);和四个艾滋病毒感染(所有患者接受抗艾滋病病毒治疗)。免疫功能不全的患者的平均年龄是62.0岁,有156男性和96女性。过去BCG疫苗接种史是出现在152年(60.3%)患者和24例(9.5%)有历史治好肺结核。结核病的发病率是12.7%病人在整个集团。患者分离的基础免疫功能不全的疾病,没有显著差异,但在实验室发现,外周淋巴细胞计数和CD4淋巴细胞计数显著降低免疫抑制治疗的患者相比,那些与其他潜在疾病。 There were 31 (12.3%) patients with bed-ridden status and there were no significant differences between individual groups with any underlying disease.
在252免疫功能不全的病人QFT-TB测试,32例(12.7%)患者有一个不确定的结果。所有这些病人32显示正控制失败的QFT-TB结果(IFN-γ< 0.5 IU·毫升−1)。在单变量分析(不是本文所示),接受免疫抑制治疗的患者比例最高和最重要的不定QFT-TB结果(比值比(或)3.64;p = 0.0008),而与其他患者免疫功能不全的疾病(恶性疾病:或2.28,p = 0.201;糖尿病:或1.38,p = 0.780;慢性肾功能衰竭:或1.45,p = 0.695;和艾滋病毒感染)。在多变量分析(表2⇓),接受免疫抑制治疗的患者也有类似的和不定QFT-TB比例最高和最重要的结果。QFT-TB测试产生了更高比例的不确定的结果患者的负面测试结果(24 150;16.0%),相比之下,在TST-positive患者(8 102;7.8%;p < 0.05)。测试结果之间的分布和QFT-TB测试结果免疫功能低下的患者表3所示⇓。不定QFT-TB测试结果明显更频繁的患者比那些TST-positive TST-negative结果结果(p < 0.05)。
在所有患者测试QFT-TB测试和测试,32例(12.7%)被诊断出患有结核病,因为他们结核分枝杆菌培养阳性的。这些病人的QFT-TB测试和测试结果如表4所示⇓。积极响应率QFT-TB测试32结核病患者(32 25;78.1%)显著高于结核菌素(16个32;50.0%;p < 0.05)。
QFT-TB测试和测试之间的和合率为59.5%(150 252)假定值为0.56(95%置信区间0.32 - -0.68)。总共64名患者(25.4%)有一个积极的测试结果和消极QFT-TB测试结果;其中,卡介苗接种52例(81.3%),10例(15.6%)有一种特种加工的疾病,其余两个是未知的。六名(2.4%)患者有积极QFT-TB结果和负面测试结果。尽管这些患者BCG接种疫苗,五,六有结核病史,一个是未知的。的252个患者中,152(60.3%)人测试进行卡介苗接种疫苗。在这个群,结核菌素阳性(63.2%)和96年QFT-TB测试是积极的在30 (19.7%;p < 0.05)。TST和QFT-TB测试之间的和合率显著低于中总量作为分母个人比这non-BCG-vaccinated主题(27.8与62.0%;p < 0.05)。
5例(15.6%)患者32 QFT-TB不定的反应似乎结核病;25例(69.4%)患者36 QFT-TB-positive响应出现结核病。两个病人184 QFT-TB-negative反应似乎结核病。而16(15.7%)患者出现结核病的102 TST-positive反应16例(10.7%)患者在150 TST-negative反应也出现结核病。结核病的发病率明显高于QFT-TB-positive响应组比TST-positive反应组(p < 0.05)。
讨论
在日本,大多数病人接受免疫抑制治疗的潜在系统性疾病有过去BCG疫苗接种史。然而,它已被指出,免疫抑制患者的结核菌素的敏感性不高,在他发展为结核病的风险很高3。结核菌素试验在活的有机体内,QFT-TB测试在体外首次使用商业结核病患者感染2005年4月在日本因为QFT-TB测试演示了一个阴性结果总量作为分母个人和一个消极的结果这对大多数特种加工吗2,15。因此,当前作者前瞻性调查QFT-TB测试的结果通常表现在连续在几个社区医院免疫功能低下的患者。虽然根据个人系统性基础疾病患者分离(恶性疾病包括白血病在内的那些接受免疫抑制治疗,糖尿病,慢性肾功能衰竭和艾滋病毒感染)诱导免疫抑制,临床特征之间没有显著差异(表1所示⇑)。然而,尽管没有显著差异可以被探测到其他免疫抑制患者之间在实验室发现,除了几个HIV感染的患者,这些患者接受免疫抑制治疗显示淋巴细胞和CD4淋巴细胞计数明显低于其他免疫功能低下的患者。
关于QFT-TB试验的特异性和敏感性,森et al。6报道的敏感性89%人口选择患者的临床体征提示结核感染。他们还报告了98%的特异性低风险的受试者已接种卡介苗,被认为是真正免费的结核病。然而,在目前的研究中,积极响应率QFT-TB测试是相对较低为78.1%(25的32结核病患者)。QFT-TB测试是公认的一个不确定的结果12.7%(32 252免疫功能低下的患者)和最常出现在接受免疫抑制治疗的病人谁提出lymphocytopaenia(尤其是CD4 lymphocytopaenia)。在以前的报告,费拉拉et al。9指出QFT-TB-positive控制在21%的失败测试中执行常规临床和社区诊断微生物实验室接触者追踪协议,这些不确定的结果明显的过多接受免疫抑制治疗的患者之一。类似的结果(不确定的比率:11%)已被证实在393人的前瞻性研究16;然而,没有关于原因的猜测。在目前的研究中,得到了相似的结果,所有患者显示QFT-TB-positive控制失败(IFN-γ< 0.5 IU·毫升−1),尽管QFT-TB测试的不确定的结果是12.7%,类似于费拉拉报道的数据等。9。原因之一是,lymphocytopaenia,尤其是CD4 lymphocytopaenia,主要出现在患者免疫抑制治疗(表1⇑)17。QFT-TB测试取决于精化炎性细胞因子的t细胞以前敏感MTB-specific抗原。在血液中,从外周血单核细胞受到刺激在体外从敏感t淋巴球,生产IFN-γMTB-specific抗原ELISA的测量QFT-TB测试18。因此,它第一次被推测lymphocytopaenia IFN-γ和较低的有丝分裂原生成减少,引起ESAT-6或CFP-10 QFT-TB水平。其次,免疫抑制药物,如皮质类固醇药物,直接降低炎性细胞因子的生产,如IFN-γinterleukin-1并从t淋巴球TNF-α13,19,20.。最后,减少IFN-γ诱导不定QFT-TB测试的结果,因为较低的有丝分裂原,ESAT-6或CFP-10 QFT-TB水平。由于这些原因,不确定的结果,由于积极控制失败与T-SPOT似乎不那么频繁。结核病测试,检测单个t细胞产生IFN-γ有关酶联免疫斑点法,使用一个比QFT-TB测试10,16,21。这也适用于使用T-SPOT。结核病的子组细胞免疫受损,最近的一份报告中,艾滋病毒感染与T-SPOT科目测试。结核显示只有一个(3%)不确定的结果,并且积极的控制响应由CD4计数没有不利影响22。否则,一个新的IFN-γ释放试验包括MTB-specific抗原(结核病7.7;QuantiFERON TB-Gold管;Cellestis有限公司)23最近在日本开发并将取代QFT-TB-2G测试尽快。疑似感染结核病的免疫功能低下的患者必须检查使用QFT-TB测试在目前的研究中,因为只有这个测试在日本目前商用。此后,尽管Liebeschuetzet al。24有关酶联免疫斑点试验报告的结果与艾滋病毒和疑似结核病免疫抑制人群,目前作者想进行前瞻性,免疫缺陷患者的大规模的研究以外的各种严重的基础疾病感染艾滋病毒在社区医院的人口使用T-SPOT疑似结核感染。结核病测试而不是QFT-TB测试。
关于TST和QFT-TB测试结果的比较,目前的研究结果支持这样的结论,QFT-TB比结核菌素测试提供了更精确的结果在免疫功能低下的患者25。研究结果还表明,QFT-TB测试可能有限的临床实用性接受免疫抑制治疗的患者。然而,在大多数病人,QFT-TB测试产生有效的结果,虽然这IFN-γ血液测试可能会提出一些问题负面测试结果的有效性。具体地说,因为结核菌素没有内部积极控制临床医生不能区分真阴性结果和一个假阴性的结果。随着QFT-TB试验,将得分比例的假阴性检测结果不确定的,让临床医生忽视这样的结果。当然,仍然会有一定比例的假阴性检测结果与一个有效的积极的控制,也被观察到。目前作者认为结核菌素之间的冲突的原因主要和QFT-TB测试可以解释为BCG接种疫苗或特种加工感染导致测试的结果是积极的和QFT-TB测试是负的,和历史的结核病感染导致测试的结果是负数,QFT-TB测试是积极的,基于本研究的结果。
总之,目前的研究证实的临床效用QuantiFERON TB-2G测试与结核菌素皮肤试验相比,免疫功能不全的患者结核感染。不过,由于QuantiFERON TB-2G测试结果显示一个不确定的响应对于接受免疫抑制治疗的病人,由于严重的基础疾病,尤其是lymphocytopaenia时必须小心使这些病人诊断为肺结核基于QuantiFERON TB-2G测试结果。将来,现在作者想增加诊断结核病的感染率(肺结核疾病或潜伏结核感染),对免疫功能低下的患者有潜在疾病在社区医院人口疑似结核感染(T-SPOT利用其他interferon-γ检测方法。结核病或QuantiFERON-TB黄金管)。
确认
作者要感谢t Matsushima (Kurashiki第一医院,冈山县仓敷市的日本;Asahigaoka医院、冈山、日本),n Okimoto(川崎医学院川崎医院,冈山县仓敷市的日本)和t . Kageoka (Kurashiki中心医院,日本冈山县仓敷市)有用的评论。
- 收到了2007年4月4日。
- 接受2007年7月16日。
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