摘要
耐药监测和耐药率趋势监测为结核病控制带来了一些启示。目前的研究报告了法国10年培养阳性结核病前瞻性监测期间的结核病和耐药性特征。
从1995 - 2004年收集了当前研究的数据通过来自大学医院的实验室哨点网络,符合国际上关于监测耐药性的建议。每个实验室进行药敏试验结果。
在10年期间收集了13 283名患者的数据,其中49%出生在法国,10%是艾滋病毒合并感染,8%以前接受过治疗。正如预期的那样,以前接受过治疗和同时感染艾滋病毒的患者更有可能携带耐药菌株,特别是耐利福平菌株。在新患者中,对至少一种药物的平均耐药率为8.8%,对异烟肼和RMP的耐药率呈上升趋势(0.8-1%),这与出生在法国以外的患者比例的增加有关(38-53%)。既往治疗患者对一种药物的平均耐药率为20.6%,耐药率无明显时间变化趋势。
哨点网络提供了关于结核病特征和耐药率趋势的宝贵数据,并加强了按出生国家和治疗史分析数据的兴趣。
耐药监测被认为是结核病监测的重要内容,因为耐药可能是结核病控制的主要威胁。抗结核药物耐药性特别是多药耐药性(MDR)的流行,即。至少对Isoniazid(INH)和利福平(RMP)的抵抗力与先前治疗病例的比例有关1.低阻力率与良好的管理实践相关,如短程化疗和直接观察到的治疗。出于这些原因,世界卫生组织(WHO)和国际联盟对抗TB和肺病的抗TB抗TB抗药性的指导2.进一步修改了这些准则,以适应欧洲国家的流行病学和技术情况3..指南中强调的主要原则是:1)报告有代表性的病例的耐药性;2)对患者既往治疗史的结果进行分层;3)对患者来源的结果进行分层。监测的主要目标是监测结核病感染趋势并确定高危人群。
在法国,2004年期间,通过国家强制性通报系统向法国卫生当局报告了大约5,500例结核病病例,法国大城市的结核病发病率为每10万居民9.2例4.因此,法国被认为是结核病发病率较低的国家。目前没有国家直接观察治疗规划,但结核治疗的成功率估计为>85%。在整个法国,结核病通报是强制性的,尽管直到最近还没有通过强制性系统收集耐药性数据。耐药性监测,建立于20世纪60年代早期的巴斯德研究所(法国巴黎)5在20世纪70年代初停止。由于建立了一个以实验室为基础的大学医院新网络,监测于1995年恢复6.通过该网络收集的数据不与强制通知系统相连,因此该网络被视为哨点监视系统。在之前的报告中6,目前的作者描述了监测系统头3年的结果。目前的作者发现,患者的特征与通过强制性通报系统通报的患者相似,考虑到耐药性,法国的耐药率排名在欧洲国家的较低范围。
目前的研究展示了在培养阳性结核病10年前瞻性监测期间结核病和耐药率的特点。监测是由一个大学医院网络按照国际上关于监测耐药性的建议进行的。目前作者的分析集中在法国以外出生的患者的耐药性,HIV合并感染患者和10年的时间趋势。
材料和方法
由大学医院的微生物学家组成的网络名为azay分枝杆菌研究小组(azay - mycobacterium Study Group),成立于1994年,监测始于1995年。经过3年的巩固6,为了扩大地域范围,新实验室逐渐加入了19个最初的实验室。在2004年研究结束时,这个网络包括33个实验室。
在10年期间,该网络中每个实验室诊断出的所有培养阳性结核病患者都被纳入监测。微生物学家前瞻性地收集了以下数据:基本人口统计数据;出生地;根据临床检查、胸片和化验结果确定结核病部位;艾滋病毒合并感染;既往抗结核药物治疗史和微生物学结果。对一线抗菌素的敏感性,即。INH、RMP、乙胺丁醇(EMB)和链霉素(STM)由各实验室独立进行;除了少数几个病例数量太少的实验室外,易感性检测的阳性培养倾向于网络内的另一个实验室。用于药敏试验的方法依赖于比例法,或Löwenstein-Jensen (LJ)7或液体媒体8.与0.2、40、2和4 mg·L的无药对照培养基相比,LJ培养基在28和40 d的耐药标准为菌落生长≥1%−1分别为INH、RMP、EMB和STM7.对于Bactec Mgit 960系统(Becton-Dickinson,Baltimore,MD,USA),临界药物浓度为0.1和0.4 mg·L.−1对于INH, 1和4 mg·L−1对于STM,1和5 Mg·L.−1及教育统筹局。由于对吡嗪酰胺的解释存在不确定性,未收集有关吡嗪酰胺的数据8.通过内外部质量控制对药敏结果的质量进行评估。国家参考中心(NRC)参与了药物敏感性的能力测试结核分枝杆菌由谁组织。NRC组织网络中的盲质量控制。这是通过将细菌的菌株送入每个参与实验室的细菌的菌株来进行。这些盲管的结果对世卫组织标准方面令人满意。
根据国际定义将患者分为新病例、既往治疗病例和慢性病例7.将HIV状态不明的患者与HIV阴性患者分组进行分析。耐多药定义为对INH和RMP的最低耐药。
使用计算机软件收集标准化表单,计算机化和分析数据。通过使用Chi-Squared测试或Fisher的确切测试进行比较分类变量。利用奇数试验进行趋势进行分析趋势。为了确定主要危险因素对耐药性的独立重要性,当前作者开发了具有自动启动的无条件逻辑回归模型。年龄在模型中介绍的中位数在中位数中分解。法国以外的诞生地或不同的法国出生地区被选为模型建筑。所有变量都包含在模型中,并进行后向分析。只有最具典范的模型,即。用最小的变量得到最显著的结果。采用Hosmer-Lemeshow检验评估模型的适合度。p值为双尾未配对,p<0.05被认为有统计学意义。
结果
人口
在10年代监测期间,参加网络的实验室数量从1995年的17岁增加到1998年的1998年,2004年达到33日。因此,网络涵盖的法国大都市地区的数量从22中的九个增加1995年的行政区域于2004年的22个行政区域19.患者的年度数量从1995年的1,052增加到2000年左右的稳定,2004年达到1,732人。在监视的最初3年期间,该数量达到1,732岁。监测中包括的患者均由法国国家强制通知系统为TB每年记录的患者总数为10%的平均比例4.在监测的后3年,这一比例达到29%4.巴黎地区包括了10年期间43%的患者。
在10年的监测期间,共纳入13283例患者,其中8642例(65%)为男性(表1)⇓).平均年龄48.6岁,72%的患者年龄在15-64岁之间。一半的患者(13283人中的6554人;49%的患者出生在法国,5806人(44%)出生在法国以外,其余923人(7%)出生在未知的国家。HIV合并感染患者的比例为10%。出生在法国以外的患者比出生在法国的患者更有可能同时感染艾滋病毒(13.6%)(7.5%,p<0.01)。共有10707例(80%)患者是新病例或以前未经治疗的病例,1019例(8%)患者此前曾接受>抗结核药物治疗1个月,其余1557例(12%)患者的治疗史未知。大多数患者(70%)患有肺结核,包括53%的涂片阳性病例,22%的患者患有肺外结核,其余8%的患者患有肺外合并结核。hiv阳性的肺外结核病患者比hiv阴性的患者更有可能是涂片阳性(44相对23%;p < 0.001)。相比之下,在hiv阳性和hiv阴性患者之间,肺结核涂片阳性的差异不显著(57相对53%;p = 0.06)。
在10年代监测期间,法国以外出生的患者比例大幅增加,从1995年的38%到2004年的53%(P <0.001,Chi平方测试趋势;图1⇓).总体而言,在法国以外出生的患者最常出生的地区是撒哈拉以南非洲(16.6%)、马格里布(12.5%)和亚洲(6.9%)。在10年的研究期间,来自撒哈拉以南非洲的患者比例不断增加(12.0-21.9%;p < 0.001)。此外,在研究的第一部分期间观察到出生在马格里布的患者显著增加(1995年9.1%至1998年14.0%;p<0.001)和亚洲(1995年4.8%至2000年7.8%;P <0.001),但这两种人群的比例在之后保持稳定(P = 0.42和P = 0.32)。既往有治疗史的患者比例从11%下降到8% (p<0.001)。10年期间,HIV合并感染患者的比例稳定在~ 10% (p = 0.62)。没有差异趋势观察上述所有特征之间的实验室参与监测以来的计划(n = 19日称为初始实验室)和实验室,后来加入了网络(n = 14日称为新实验室)。
主要的阻力
新发病例对至少一种一线药物或STM的总体耐药率为8.8%。STM耐药最常见(6.6%),其次是INH耐药(4.2%)。0.7% (n = 78)的新病例出现了耐多药(MDR)(表2)⇓).在法国以外出生的患者(11%)比在法国出生的患者(7%)更有可能对至少一种药物产生耐药性;p = 0.001)。在那些出生在法国的患者中,HIV合并感染患者(分别为2.0和1.2%)对至少RMP或EMB的耐药性更频繁,而其他患者(分别为0.4和0.3%;p < 0.01)。此外,HIV合并感染患者对RMP的耐药率(单耐药)高于其他患者(1.0相对0.04%;p < 0.001)。HIV合并感染患者和其他患者对至少STM、INH或MDR的耐药性没有统计学上的显著差异。与非HIV合并感染的患者相比,出生在法国以外的HIV合并感染患者对STM的耐药率更高(10.6)相对6.6%, p<0.001)、INH (9.2 .相对5.9%, p = 0.002), RMP (3.0相对1.1%, p<0.001)和MDR (2.7相对0.9%;p < 0.001)。
在多变量分析中与四种药物中至少一种药物的主要耐药独立相关的因素(表3)⇓年龄<45岁(优势比(OR) 1.2);在法国以外出生(或1.5);和HIV合并感染(OR 1.4)。与其他地区相比,撒哈拉以南非洲(OR 1.5)或亚洲(OR 1.6)是与耐药性密切相关的两个出生地区。与MDR独立相关的因素是法国以外的出生地点(OR 2.7)和HIV合并感染(OR 2.6)。年轻与MDR无显著相关性(OR 1.6, p 0.11)。最后,当分析RMP单独耐药的危险因素时,只有HIV合并感染与风险增加显著相关(OR 8.9, 95%置信区间(CI) 2.9-27.6)。
在10年的监测期间,新病例对至少一种药物(STM或RMP)的总体耐药没有显著的时间趋势(p = 0.81)(图2)⇓).然而,耐受INH的上升趋势(3.7%至4.3%; p = 0.01),MDR(0.81〜1%,P = 0.02)。分别分析来自初始实验室的数据时,对MDR观察到上升趋势,但不适用于INH电阻。在出生地分层后,没有观察到INH和MDR的时间趋势,或用于法国出生或非法国人出生的患者。
二次电阻
在以前治疗的病例中,对至少一种一线药物或STM的总体耐药率为20.6%。INH耐药最常见(14.0%),其次是STM耐药(11.7%)。8.9%的病例观察到RMP耐药,6.9%的病例观察到MDR耐药(n = 70;表4⇓).出生在法国以外的患者(29%)比出生在法国的患者(14%,p<0.001)更有可能对至少一种药物产生耐药性。在以前接受过治疗的法国出生的患者中,艾滋病毒合并感染的患者(分别为28.6和22.4%)对至少RMP或对RMP单独产生耐药性的频率高于其他患者(分别为2.2和0%;P <0.001)。HIV合并感染患者与其他患者对其他药物和耐多药的耐药性差异无统计学意义。在法国出生的患者中,法国以外出生的同时感染艾滋病毒的患者对RMP单独的耐药率(8.6%)高于非同时感染艾滋病毒的患者(0%;p < 0.001)。在对HIV状况进行分层后,在法国以外出生的患者中没有观察到其他统计差异。
多变量分析显示,与以前治疗过的患者对四种药物中至少一种药物耐药独立相关的因素(表3)⇑)与新病人相同即。年龄<45岁(OR 1.9),出生在法国以外(OR 1.9)和HIV合并感染(OR 1.9)。此外,涂片阳性患者对至少一种药物产生耐药性的风险更大(OR 1.6)。至于新患者,出生在撒哈拉以南非洲(OR 1.5, 95% CI 1.04-2.3),而不是亚洲,与耐药性显著相关。此外,出生在法国以外的欧洲国家也与至少一种药物的耐药性有关(OR 2.3, 95% CI 1.2-4.6)。与继发性MDR独立相关的因素是出生在法国以外(OR 5.5)和年龄<45岁(OR 2.0)。然而,涂片状态和HIV合并感染与耐多药无显著相关性。最后,HIV联合感染是唯一与继发性RMP单耐药显著相关的因素。所有携带单耐药菌株的患者均为hiv阳性。
至少一种药物的耐药率没有明显的时间趋势(图2)⇑),或在以前治疗过的病例中分别服用每种药物。
讨论
结核病耐药性监测是结核病控制的重要内容,也是结核病治疗质量的一项指标。在法国,耐药性监测是由一个哨点网络进行的,该网络调查了几乎三分之一的所有培养阳性病例。该网络提供了关于法国结核病流行病学的两个重要信息。这些因素包括:1)在法国以外出生的患者比例增加;2)新增病例比例增加。监测结果显示,抗结核药物耐药性在法国不是一个主要的健康问题,至少在从未接受过治疗的患者中不是。然而,耐药与在法国以外出生的人以及艾滋病毒合并感染有显著的相关性,因此需要对这些人群进行仔细监测。最后,在10年期间,在新患者中观察到耐多药菌株略有上升趋势。
在过去10年里,许多欧洲国家目睹了结核病流行病学的变化,与当前研究中观察到的情况类似;本地出生人口的结核病发病率显著下降,而非本地出生的患者比例增加9.在法国,国家强制性通报系统观察到自1999年以来外国人口中结核病发病率的增加,主要涉及较年轻的年龄(15-39岁)。4.在国家一级正确解释抗药性数据,特别是分析趋势时,必须考虑到这种变化。事实上,众所周知,耐药性与患者的原籍国密切相关。目前的作者观察到,在撒哈拉以南非洲出生的患者的相对比例有所增加,据报道,那里的耐药性流行率高于世界上大多数其他地区10.因此,在当前研究中观察到的初级耐药性流行率的增加可能与出生在法国以外的患者比例的增加和非出生在法国的患者原籍国的变化有关。
新患者中耐药比例(主要耐药)是结核毒株在人群中传播的一个指标。2004年,法国对INH(4.2%)和RMP(0.9%)的总体初级耐药率与在比利时(分别为3.7和1.0%)、荷兰(分别为5.5和0.3%)和瑞士(分别为5.6和0.9%)观察到的情况相似。然而,这一比例低于德国(分别为7.9和1.6%)、意大利(分别为8.0和2.2%)和英国(分别为6.9和2.2%)。11.在本研究中,在法国出生的新患者的耐药率远低于5%,这是世卫组织报告为良好国家规划的上限12.然而,在未接受治疗的非法国出生的患者中,这一比例超过了5%。此外,三分之二的耐多药患者出生在法国以外,表明暴露发生在法国以外,或由法国境内其他非法国出生的人传播。尽管出生在法国以外的患者可能是耐药菌株的一个来源,但在两个发病率较低的国家已显示,在其居住地以外的国家出生的患者中发现的多耐药很少在当地人群中导致继发病例13,14.本地和非本地出生人口中耐药流行率的差异加强了世卫组织指南中所述的按患者来源对耐药率进行分层的重要性3..在新患者中,大多数rmp耐药菌株是耐多药菌株。因此,RMP耐药是MDR的一个很好的标志,强调了快速技术在评估这种药物耐药方面的用处。
正如预期的那样,在法国,以前治疗过的患者中耐药性的流行率远远高于未治疗的患者。法国对INH(14.0%)和RMP(8.9%)的总体次级耐药率与2004年在波斯尼亚(分别为14.3%和7.8%)和葡萄牙(分别为12.8%和7.4%)观察到的情况相近。这一比率低于德国(分别为26.1%和15.2%)和意大利(分别为36.4%和20.5%),但高于英国(分别为6.8和2.7%)或瑞士(分别为3.4和3.4%)。11.正如以前报道的那样,艾滋病毒合并感染与RMP或耐多药之间的密切联系是清楚的6,15,16.这可能是由于不坚持治疗或药物相互作用。与未治疗人群中观察到的情况相反,在HIV合并感染患者中,对RMP的单药耐药性至少与多药耐药性一样频繁。因此,RMP耐药不能被认为是以前接受过结核病治疗的艾滋病毒阳性患者中耐多药的替代品,这加强了除了目前可用的RMP耐药快速检测外,可靠和快速检测INH耐药的价值17.
在保证数据质量的同时维持长时间的监测是一项挑战。在目前的研究中,网络的特征在10年的研究期间发生了演变。事实上,国家地理覆盖范围已经扩大,纳入监测的患者人数有所增加。因此,在过去3年的监测中,该网络几乎占向NCR报告的所有培养阳性病例的三分之一。在国家强制通报系统中,法国境内来自巴黎地区的患者比例在2000年为48%,2005年为41%,2001年至2005年肺受累、法国出生患者和既往治疗患者的比例分别为73%、52-55%和8-9%18,19.这些比例从本发明监视网络中观察到的比例非常接近,即。43%的患者来自巴黎地区,70%的肺受累,53%的法国出生的患者(在知情病例中)和8%的以前治疗过的患者,表明了该网络的充分代表性。尽管还没有对这个网络进行正式的评估,但格雷恩- tran最近的一项研究表明了这一点等等。20.通过网络和强制性通知系统收集的数据的一致性非常令人满意。
随着时间的推移,网络的变化可能导致监测人口的变化,从而可以解释观察到的趋势。通过长期加入该网络的实验室(新实验室)招募的患者与自规划开始以来参与监测的实验室所包括的患者(原实验室)具有相似的特征。此外,从原始实验室提取的数据进行趋势分析,除异烟肼耐药外,其他趋势与总体人群相似。因此,在10年期间观察到的趋势很可能是真实的,而不是由于新实验室的增加而产生偏差。
总之,azay -分枝杆菌网络提供了有关法国结核病特征以及对一线药物耐药性的有用数据。微生物学家在很长一段时间内的持续努力使得分析耐药率的趋势成为可能。对于出生在法国的病人来说,耐药性并不是一个大问题。目前研究中观察到的比率接近良好的国家方案中估计的比率。然而,需要对非法国出生的人口进行密切监测,特别是撒哈拉以南非洲出生的人口,以及以前接受过治疗并在东欧出生的人口。
致谢
azay -分枝杆菌研究组参与结核病诊断和数据收集的成员如下(全法国)。G. Laurans (CHU d’amien, amien);Chetaou先生(CHU d 'Angers, anger);G. Couetdic (CHU Jean Minjoz, Besançon);F. Jaureguy (CHU Avicenne,博比尼);J. Texier-Maugein (CHU Haut Lévêque, Pessac,波尔多);马丁。Abalain (CHU Morvan, Brest);B. Malbruny (CHU Côte de Nacre, Caen);L. Lebrun (CHU Antoine Béclère, Clamart), L. Deforges, E. Cambau (CHU Henri Mondor, Créteil); J-M. Duez (CHU du Bocage, Dijon); E. Ronco (CHU Raymond Poincaré, Garches); N. Lemaître (CHU de Lille-Hôpital Calmette, Lille); C. Martin (CHU Dupuytren, Limoges); M. Chomarat, M. de Montclos (CHU Lyon-Sud, Lyon); M. Drancourt (CHU Salvator, Marseille); D. Terru (CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier); M. Dailloux (CHU de Nancy, Nancy); P. Bemer (CHU Hôtel Dieu Nantes, Nantes); L. Landraud, D. Sicard (CHU Nice, Nice); C. Pierre, R. Ruimy (CHU Bichat, Paris-Bichat); S. Coignard (CHU Hôtel-Dieu, Paris); J. Robert, C. Truffot-Pernot, N. Veziris (CHU Pitié-Salpêtrière, Paris); V. Lalande (CHU St-Antoine, Paris); J-L. Hermann (CHU St-Louis, Paris); A. Rossier (CHU Tenon, Paris); H. Vu Thien (CHU Trousseau, Paris); G. Agius, A. Bourgoin (CHU de Poitiers, Poitiers); L. Brasme (CHU de Reims, Reims); M. Pestel-Caron (CHU Charles Nicolle, Rouen); A. Carricajo (CHU St-Etienne, Saint Etienne); R. Bauriaud (CHU Purpan, Toulouse); B. Cattier, P. Lanotte (CHRU de Tours, Tours); M-F. David, D. Mathieu (CHU Paul Brousse, Villejuif).
脚注
编辑评论见第825页。
- 收到了2007年3月28日。
- 接受2007年6月7日。
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