抽象的
对于慢性血栓栓塞肺动脉高压,不适合肺子宫切除术,需要有效的医疗疗法。
在开放标签不受控制的临床试验中,104名患者(平均值±SEM.用50毫克Sildenafil处理具有无法操作的慢性血栓栓塞肺动脉高压患者的62±11 YRS)T.I.D.在基线时,患者患有严重的肺动脉高压(肺血管阻力863±38 dyn·s·cm-5), 6分钟步行距离310±11米。世界卫生组织II类8例,III类76例,IV类20例。
治疗3个月后,血管血管抗性的显着血管动力学改善,肺血管抗性降低至759±62·s·厘米-5.在3个月的治疗后,6分钟的步行距离显着增加至361±15米,并在12个月后进行366±18米。67名患者的子集在初始右心导管术期间接受了单一剂量的50毫克Sildenafil。这对这的急性血动力学效果不是预测长期结果。
在这一大系列患有慢性血栓栓塞肺动脉高压的患者中,Sildenafil的开放标签治疗导致了显着的长期功能性改进。西地那非的急性作用可能无法预测治疗的长期结果。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺血栓栓塞的一种已知并发症,影响高达3.8%的急性肺栓塞后持续症状患者1.CTEPH被认为是毛细血管前肺动脉高血压(pH)的明显诊断实体,其特征在于肺脉管系统内血栓栓塞材料的持久性和纤维组织肺血管障碍物2.如果未经处理的话,CTEPH导致非障碍肺血管中具有额外肺血管重塑的进步pH,其中患有肺动脉高压(PAH)的同源物3.那4..此外,它还会导致随后的右心衰和过早死亡5..
对于中枢性肺动脉的障碍物,首选的治疗是肺血栓性能(PTE)6..然而,如果外周血血管障碍物不被认为是手术移除或存在肺部微血管阻塞的存在,则由于CTEPH和肺血管造影对形态障碍的严重程度之间的显着不平衡,可能会指出超出口服抗凝的药理学治疗7..
关于CTeph中使用特定肺血管活性治疗的数据是稀疏的。在大多数用于PAH的新疗法的随机对照试验中,CTEPH已被明确排除在外8.那9..迄今为止,只有一项研究,该研究仅检查吸入Iloprost对严重pH的影响,包括患者的患者患者。在这项研究中,与其他亚组的CTEPH患者的研究药物的反应没有显着差异,尽管与特发性PAH患者的反应幅度较小较小10..在案例系列中,还报告了成功使用静脉内Epoprostenol和Bosentan在无法操作的CTeph中均已举报11.-15..最近,描述了用口服西地那非治疗的小不可操作的CTEPH患者系列;但是,很少有数据有关长期治疗可用16..
先前的报告显示了Sildenafil和吸入的Iloprost在一组患者中急性肺血管动力学作用,其中包括相当数量的CTEPH患者,表明磷酸二酯酶5参与血管收缩过程;然而,尚未评估此发现的长期临床相关性17..
在本报告中,对口腔西地那非的长期治疗的疗效和安全性以及Sildenafil对Not候选人候选人的患者急性血液动力学效果的相关性和急性血腥效果的相关性研究.
患者和方法
在Giessen Ph诊所(Giessen肺中心大学,内科,Giessen大学医院,Giessen,Germany),专用转诊中心,患有pH值的患者,诊断出并评估其潜在的疾病和治疗方案。慢性血栓栓塞的诊断采用胸部计算断层扫描,计算机断层肺血管造影和肺灌注闪烁扫描。当在任一测试中怀疑近端肺血管障碍物时,患者另外进行了常规的肺血管造影。在所有患者中,通过多学科专家组评估了PTE的可能性,包括经验丰富的外科医生(E. Mayer)7..
目前唯一只有未被视为手术候选人的患者才包含在本研究中。根据目前的建议,不包括其他形式的pH和额外的心肺疾病18.,通过超声心动图,肺功能试验,血气分析,筛选艾滋病毒和胶原血管疾病,冠状动脉血管造影或睡眠研究,如临床指示。通过平均肺动脉压力初始右心导管调查证实了毛细血管前pH的诊断(P̄pa>25 mmHg,肺动脉楔压(P.爪子)<15mmHg和肺血管抗性(PVR)> 240··厘米的肺血管阻力(PVR)-5.在所有患者的治疗3个月后重新评估肺血管动力学。根据目前的指导原则和在临床试验中使用,由世界卫生组织(WHO)功能分类和6分钟步行距离(6MWD)进行进一步评估患者。9.-15.那18.那19..
在患者中启动了Sildenafil的治疗,诊断为II-II级和运动耐受性患者,在基线中具有6MWD <450米,尽管具有≥6个月,利尿剂和氧气的口腔抗凝治疗常规治疗。如果指出,请补充。
没有患者接受β-封闭剂,一氧化氮供体底物,内皮素受体拮抗剂或吸入或全身前列货骨。
Sildenafil治疗开始增加剂量,达到50毫克T.I.D.在第3天。
在3和12个月后进行后续调查,包括临床评估和对副作用和6MWD的评估。
患者被要求参与评估口服西地那非在初始右心导管插管期间的急性血流动力学影响。在记录了基线血流动力学后,这些患者接受了单次50mg剂量的西地那非。45分钟后,当口服西地那非达到预期的最大急性效果时,再次进行血流动力学测量17..患者分为严重或轻微急性血流动力学影响。一个主要的血流动力学影响被定义为当PVR下降大于整个研究人群中PVR的中位下降。两组均随访西地那非治疗的长期疗效。
患者给出了书面知情同意,用于评估急性血液动力学效应和西地那非的长期同情心。本研究由Giessen大学医院的伦理委员会批准。
统计分析
所有数据均采用Kolmogorov-Smirnov检验为正态分布。随访丢失患者的数据采用最后观察-结转分析。正态分布的参数用平均值±表示SEM..为了测试组之间的显着差异,使用了双尾未配对的T检验。在多次测试的情况下,应用了根据Bonferroni的校正以避免I型错误。使用Pearson的相关系数分析两个变量之间的相关性20..
结果
2002年至2005年间,西地那非治疗在104名患者中启动了明确的CTEPH(45名男性和59名女性;平均(范围)年龄62(34-83)YRS)。
不能操作的原因是肺血管阻塞的周围位置或存在血栓栓塞性微血管疾病7.那21..
患有McLaughlin研究的患者et al。14.没有包含在本调查中。在含有之前,所有患者均接受了口服抗凝治疗≥6个月。
在基线时,将患者置于世卫组织官能类别II(n = 8),III(n = 76)和IV(n = 20;总功能等级3.1±0.05)。6MWD为310±11米。血液动力学参数表明严重的毛细血管pH值,有一个P̄pa47±1毫米汞柱,P.爪子8±1 mmhg,pvr为863±38 dyn·s·cm-5心脏指数(CI) 2.1±0.1 L·min-1·M.-2.
治疗3个月后,使用世卫组织分类,6MWD和右心导管,再次评估104名患者。将患者置于WHO功能类II(n = 11),III(n = 83)和IV(n = 10)中,平均功能等级为3.0±0.04(p = 0.01)。因此,10名患者从IV级提高到III,以及III级的三级。
6MWD的显着增加至361±15米(P = 0.0001)。P̄pa减少至46±2 mmHg(p = 0.1),CI增加到2.4±0.1升·分钟-1·M.-2(P = 0.006)和PVR降至759±62达克·厘米-5(p = 0.0002;表1⇓)。
治疗12个月后,102例患者使用WHO分类和6MWD重新评估,因为2例患者失去随访。患者被分为WHO功能分级II (n = 12)、III (n = 83)和IV (n = 7),平均2.9±0.04 (p = 0.001)与基线)。三名患者从IV级提高到III等级,从III级到II级,而第三类从II级恶化到III。
6MWD为366±18米(P = 0.0005与基线;图1⇓和2⇓)。102名患者中没有一个在12个月的观察期内死亡。由于关于组合治疗的临床和功能参数,患有临床恶化的吸入ILOPROST的七名患者。
在整个研究期间分析留在西地那非单一治疗的95名患者的功能能力,6MWD在3个月后的基线306±20米增加到362±27米(P <0.0005与基线)和12个月后397±26米(P <0.001与基线)。
整个研究人群中,67例患者(男性28例,女性39例;平均年龄(范围)62岁(38-83岁)同意评估西地那非在基线时右心导管插管时的急性效应。在这个亚组中,口服西地那非后PVR的中位急性下降是27%。因此,主要急性效应组有35例患者,次要急性效应组有32例患者,>为27,PVR急性降低<27%(表2)⇓)。两种患者组都表现出可比的基线血流动力学和功能能力(表3⇓)。
在3个月后,6MWD从310±18升增加到358±26米(P = 0.005),PVR从916±66减少到632±112达克·s·cm-5(P = 0.002)在主要急性效应组中。在次要急性效应组中,6MWD从301±21增加到379±26米(P = 0.02),PVR从770±61减少到624±82·dyn·s·cm-5(p = 0.03)。PVR在基线中的急性变化与3个月治疗后PVR的变化与基线相比(r = 0.16; p = 0.22;表3⇑)。
西地那非治疗12个月后,主要急性效应组6MWD为386±24米(P = 0.002与基线)和次要急性效应组379±41米(P = 0.07与基线)。两种患者组之间没有显着差异(图3⇓)。
没有与西地那非治疗有关的主要系统副作用;特别地,没有观察到视觉扰动或出血并发症。次要副作用包括瞬时冲洗(n = 8),瞬时悸动(n = 10),胃肠道回流的症状(n = 24),epistaxis(n = 8)和腰背疼痛(n = 12),不需要特定的干预措施。由于副作用或不合规而没有患者拒绝治疗。
讨论
在目前的单中心不加控制的开放标签研究中,西地那非在不可手术的CTEPH中的作用,在西地那非单药治疗3个月后,观察到显著的功能和血流动力学改善,持续的临床反应超过1年的治疗。
值得注意的是,其中没有包括在1年的观察期间死亡;然而,在7%的患者中,需要用吸入的ILOPROST组合治疗17..
虽然不可操作的CTEPH代表毛细血管前pH的最大亚组之一,但该疾病中药理治疗的数据稀疏。在随机对照试验中,在亚组中在亚组中研究了吸入的ILOPHOST;但是,该研究没有供电的子组分析8..新的口服化合物用于治疗PAH患者的PH,但明确排除了不能手术的CTEPH患者8.那9..
小案例系列静脉注射εε和博塞坦在不可操作的CTeph中表现出3个月的治疗后6MWD的显着改善11.那12.那14.那15..最近在混合的患者群体中描述了12个月的持续改善,在混合的患者群体中描述了众心数下的CTEPH和残留的pH值13..
目前大型系列患者无法操作的CTEPH,结果表明,西地那非的单药治疗在治疗3个月后产生显着的血液动力学,功能性和临床改善,并在12个月的治疗中持续临床和功能稳定性。这是根据Inoperal CTEPH的初始小型案例系列,其中在6个月的治疗后观察到6MWD的6MWd的增加16..
本研究治疗3个月后功能能力和血液动力学参数的影响(6MWD增加51米,PVR降低217··S·CM-5)与PAH中大型随机对照研究的结果相当(6MWD增加46米,PVR减少192·DYN·S·CM-5)9.暗示不可操作的CTEPH患者可能适用于Sildenafil作为PAH患者的治疗。虽然世卫组织职能阶级受到功能能力的主观感知的影响,但6MWD被认为是目前是评估pH值的有氧运动能力的最佳措施22..
平均而言,长期血液动力学反应与对西地那非的急性反应非常相似;但是,在个人的基础上,急性和长期反应之间没有显着的相关性。
刻意的决定仅包括慢性血栓栓塞疾病的患者,以接受西地那非单一疗法,并排除患有可操作的CTEPH和接受吸入伊洛普斯特或博斯坦的人的患者,以最大限度地减少研究组内的异质性。尽管3个月内初步改善,但由于1年内临床恶化,7%的患者需要具有吸入ILOPROST的组合治疗。在所有这些患者中,组合治疗导致疾病稳定,如前所述17..Sildenafil单疗法的失败应预期在疗法中〜7%的患者的患者患者1年内以1年内达到的。
西地那非剂量为50毫克T.I.D.基于以前的临床经验使用16.那23.那24..这种更高剂量,与目前许可的剂量相比,用于治疗PAH(20毫克)T.I.D.),与更高的副作用率没有相关的。
通常,Sildenafil疗法的观察到的副作用包括八名患者中的轻微外科,这可能是由于西地那非和强烈口服抗凝治疗的组合。其他报告的副作用包括胃肠 - 食管回流的症状,患者对镇痛药或质子泵抑制剂的反应较低的疼痛。这些副作用都不需要特殊的干预或住院治疗。
所有形式的pH都需要预测对治疗的个体长期反应的血液动力学或其他标记。但是,公布的数据仅适用于特发性Pah中的高剂量钙通道阻滞剂和Epoprostenol治疗18.那25..虽然急性反应是对长期钙通道阻滞剂治疗的反应预测,但是它没有预测长期血栓醇反应。没有关于急性Sildenafil响应的前瞻性值在不可操作的CTeph中的信息。
在本研究中的亚组中,发现Sildenafil的显着急性血液动力学作用,PVR减少27%,但仅减少4%P̄pa.这种效果与治疗3个月后的血流动力学改善相似(表2)⇑和3.⇑)。
虽然CTEPH被视为阻塞性肺血管疾病,但急性肺血管性能讲解了非伯孔肺脉管系统中显着的肺血管变化(重塑)3..重塑的一个组成部分是急性可逆性血管收缩,正如先前在CTEPH患者中所显示的那样4..实际上,在67名亚组患者中有13名,减少了P̄pa>为10和<40 mmHg。根据目前的指南,这将被认为是特发性肺动脉高压的一个显著的急性血流动力学反应。然而,西地那非还不能用于急性血管反应性试验,这种试验在CTEPH患者中没有临床结果。
在目前的患者人口中,西地那非的急性血动效应并未预测治疗的长期结果。虽然急性血动力学效应在本研究中所定义的患者和次要的急性效应组之间具有显着不同,但在本研究中定义,3个月后,具有相当的长期血液动力学改善。更重要的是,3至12个月后的功能和临床反应与急性西地那非反应无关。
本研究的主要限制是单中心不受控制的设计,缺乏对照组。然而,对西地那非治疗的血液动力学和临床反应是显而易见的,并且在长期的情况下是一致的。尽管如此,这种开放标签的调查结果不受控制的学习认证在Sildenafil中的随机对照试验中无法操作CTEPH。
总之,在目前的单中心不受控制的试验中,西地那非治疗导致慢性血栓栓塞肺动脉高压患者的显着且持续的长期功能性和血液动力学和血液动力学改善。西地那非的急性作用可能无法预测治疗的长期结果。
致谢
作者要感谢R. Morty(Giessen Lung Cent大学,德国Giessen肺中心),以便对本文的语言修正。
- 已收到2007年4月2日。
- 公认2007年7月25日。
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