与生理或炎症特征的研究相比,气道疾病结构变化的研究比较。在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等气道疾病中,已经观察到结构改变,例如:上皮脱落或增生;肌肉质量平滑;血管生成;上皮细胞胶原胶原沉积,蛋白多糖和弹性蛋白含量增加;软骨变化;和脚耳细胞和腺增生,除了增加气道壁增厚1.
在过去的几个月里,欧洲呼吸杂志已在Airway Refodeling上发表了一系列,以便在这一越来越重要的领域审查知识状态2-6..我们从这个系列中了解到气道重塑绝不是单一实体。它是一种复杂和动态的过程,具有多种组分,在各种条件下在各种条件下变化不同,根据结构响应的炎症或物理刺激的类型,可能是在遗传影响对后者的遗传影响下。各种种类在体外为研究气道过敏反应或其他刺激引起的支气管结构变化所涉及的通路而开发的动物模型证实了这种巨大的异质性。这些结构变化的可能临床意义和治疗效果甚至更加多样化。因此,现阶段我们需要进一步阐述这一领域研究的主要挑战,以帮助更好地理解气道重塑的机制,并决定是否、如何和何时干预这一过程。
剩下的问题是什么?
关于气道重塑的一些关键问题在表1中逐项列出⇓.以下是一些我们认为在这个领域的重要研究领域。
各种重塑变化的时间过程是怎样的?
具有气道高反应性(AHR)的无症状受试者(AHR)等群体的动物模型及其研究表明,重塑过程的各种元件随时间演变,不仅关于各种元件的数量,而且在类型和气道分配的方面,可能在上皮细胞的影响,特别是当存在显着的持续炎症过程时3.那7.-9..然而,这些变化的具体时间过程仍有待探索。对气道的初始损伤产生纤维母细胞反应和其他与恢复有关的变化广告积分的结构;尽管在一些有倾向的对象中,这一过程可能导致永久性的重塑10.那11..然后,可以发生诸如气道壁中的蛋白多糖的元素的沉积增加,然后是较不可逆转的胶原沉积。这些事件是否顺序地发生或同时发生仍有待确定12..
这具有临床相关性,特别是如果这些变化的过程阶段可能更容易可逆。然而,在这方面,即使在最近诊断的哮喘或儿童时期的哮喘中,也可以观察到显着的气道重塑,尽管在这个早期的一些变化的可逆性方面需要更多地需要了解13.-15..
气道重塑的哪个方面是有害的或有益的?
许多研究报告的观察表明,气道重塑的发展与航空响应性的逐步增加,肺功能受损和固定气道阻塞的发展之间的关系5.那16..然而,增加的支气管细胞外基质沉积也可能对过度支气管收缩和限制炎症的有害影响有保护作用17..
气道重塑的各个方面对气道功能和临床结果的影响是什么?
有可能建立一定规模和类型的气道重塑,除了在发展固定气道梗阻和过度气道狭窄中发挥作用外,还会导致AHR和症状性气道阻塞。在气道疾病的临床表现方面,气道壁厚度、胶原蛋白含量和气道平滑肌质量的增加与哮喘的严重程度有关,尽管不一致18.-21..龈下纤维化可能涉及肺功能的下降,但在近期纵向研究中无法确认这一点22..在一些(但不是所有)严重哮喘患者中,在最大限度的气道炎症消除治疗下,后者的持续存在支持了重塑可以显著促进固定气道阻塞的可能性23..
但是,也不能排除增厚24.和/或加强25.在哮喘患者中,气道壁提供功能性的保护以防止气道狭窄。因此,必须确定存在和不存在过度气道狭窄的各自结构决定因素。这在决定是否治疗气道重塑时带来了重大的困境。
用于分析结构变化的方法如何影响这类评估?哪些方法是最好使用的?
内胚胎活检目前是气道重塑研究的金标准26..然而,除了要求不容易可重复的侵入性过程之外,它们还具有它们的局限性,因为它们对支气管壁的浅表和有限的区域进行样本。诸如高分辨率计算断层扫描(HRCT)扫描的成像技术可能有助于评估气道壁厚,但是它们并不是提供有关气道各种成分的信息,并且辐射曝光限制其使用频率27..利用正常或病变气道的支气管活检培养的细胞建立组织工程的创新二维模型,以研究结构细胞的相互作用和功能变化,可能为探索重塑过程建立的机制提供另一种手段28..
我们还有什么?重构的替代标记物,如各种介质和生长因子、细胞因子,或其他指标,如血液或诱导痰中基质金属蛋白酶组织抑制剂/基质金属蛋白酶-9的比例,可能提供有关修复过程的信息,但它们与整个重塑过程的关系仍有待确定29.那30..“生理替代品”,如强制呼气量比例在一秒/强制急性容量中31.尽管最近的研究显示,HRCT测量的肺活量和气道尺寸之间的相关性在哮喘治疗中令人惊讶地好32.,以及慢性阻塞性肺病33..
气道重塑是可逆的吗?在什么程度上?
有证据表明,来自动物模型和人类临床试验,环境或药理学干预可能会减少气道重塑的各个方面6.那34.那35..然而,再次,抗炎干预也可以增加细胞外基质的沉积36.,这可能在哮喘中或可能不具有功能性益处。因此,药物类型,其剂量和治疗持续时间可能都对气道重塑的组件具有差异影响,并且这方面值得明确研究。最近描述的非武装干预,支气管热塑术,被认为是通过减少气道平滑肌的减少,或者至少“断开”圆形光滑肌气道束,导致气道反应性和哮喘受试者的临床改善37.那38..这是一种创新方法的一个例子,可以通过关于气道结构的干预来改善临床特征。我们期待着热塑术研究的研究结果对气道结构的影响。
希望在不久的将来,我们将能够更有效地减少或阻止通过使用特定的治疗方案,包括目前使用的药物或靶向过程的各个部分的新试剂,或预防气道重塑的不利影响39..初始现象,例如气道炎症,将继续成为治疗的重要目标,但我们可能只会成功地降低气道疾病的严重程度或通过帮助恢复气道墙的结构完整性来预防疾病进展。最后,基因治疗目前正在进行,并应提供影响对外部或“内部”侵略的末端器官应对的新方法40.囊性纤维化目前是基因治疗的优先级,但这些发现将有助于治疗和预防其他呼吸状况的进展。在这方面,许多基因与发育哮喘的风险有关(一些与重塑过程有关的情况),并且应该很快确定与疾病的病理生理学更相关的研究41.那42..
我们可以防止重塑,并在这样做,防止气道疾病的发展?
我们肯定应该旨在减少厌氧疾病的严重程度,但最好的方法明显预防。影响致病病理学过程导致不受控制或过于强烈的炎症过程并阻止其转化为结构性变化具有高潜力,可降低频繁疾病的表现及其高负担。生活方式的变化,例如吸烟,预防感染或调节免疫应答,以及减少在家里或工作场所的过敏原和污染物如过敏原和污染物,可能有助于降低气道重塑但是通常难以实现6.那34.那35..动物模型显示,早期干预,如吸入皮质类固醇或白三烯受体拮抗剂,可能会阻止许多方面的气道重塑,至少部分3.那7.那8..我们仍然不知道,在当前或更高剂量的这些制剂下,这是否可以防止人类的重塑。新的分子,如辅助t - 2型细胞因子抑制剂,抗肿瘤坏死因子-α,单克隆抗体或其他类型的作用于组织修复的各种机制的药物,可能成为预防重塑的新工具39..
我们还可以提出,用于胃黏膜的“呼吸道上皮保护”的概念可能适用于气道疾病,以减少对支气管上皮细胞的各种侵蚀性转化为重塑的可能性。但是,我们应该首先确定哪些最佳药剂是为了此目的,并且在该过程的抑制方面将是什么结果。最后,调节成纤维细胞功能的可能性可能对涉及肺部薄壁症(例如肺纤维化)的那些病症具有对气道疾病的保护作用43..
当测定哮喘等疾病的治疗策略时,气道重塑应该被认为是治疗目标吗?
目前,哮喘指南基于临床标准评估的治疗需求,尽管气道炎症也表明是哮喘治疗指导的高度成功标记44.那45..最近被建议作为另一个潜在治疗目标的气道重塑46..然而,在我们了解各种结构变化如何影响气道功能和临床特征,以及各种药物如何影响这些过程之前,确定气道重塑的治疗目标可能还为时过早。通过早期控制疾病的触发机制,现有的知识可能更好地应用于预防气道结构变化(例如炎症和上皮损伤),或者可能用于治疗与增加气道疾病的风险增加相关的病症(例如鼻炎关于哮喘)。
结论
尽管其临床结果仍有争议,但目前的证据表明,气道重塑可导致气道反应性和黏液产生的持续增加,可变或固定的气流限制,甚至可能导致肺功能的下降。气道重塑不是一个单一的实体,似乎是由于过度或不受控制的损伤修复过程,可能与刺激的类型或强度有关,并在遗传控制下由宿主因素调节。因此,更好地理解气道结构和气道功能变化之间的复杂关系是制定针对哮喘气道重塑的治疗干预措施的先决条件。
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