文摘
适当地使用,生物标志物改善呼吸道感染和败血症的评估。最显著,循环原降钙素水平增加数万倍在脓毒症。安全使用敏感分析,原降钙素和显著减少抗生素的使用在呼吸道感染和非细菌性脑膜炎。原降钙素的protopye hormokine介质。“hormokine”一词包含了cytokine-like行为的荷尔蒙在炎症和感染。这个概念是基于一个无处不在的降钙素肽的表达在脓毒症。Adrenomedullin,降钙素肽总科的另一个成员,补充和完善当前下呼吸道感染的预后评估。其他肽hormokines分享一些特征,如。利钠肽和copeptin。Hormokines不仅感染的生物标记物,也是重要的炎症介质。像所有的介质,其角色在系统性感染基本上是有益的,可能是为了对抗入侵的微生物。然而,他们可以成为有害的水平增加他们的主机。提出了多种机制的行动。在一些动物模型的调制和中和hormokines期间感染了改善生存,从而可能为严重感染开辟新的治疗方案,特别是呼吸道。
激素是内分泌细胞和生产系统。细胞因子是由多种细胞和局部效应。“Hormokines”可以遵循古典激素表达或,在炎症刺激,更cytokine-like行为。发现的概念是基于一个无处不在的表达式的肽降钙素(CT)家族在脓毒症的基因1。CT基因产物(如。原降钙素(PCT)、CT相关基因肽(cgrp怎样)和adrenomedullin)是一个原型hormokine介质:他们可以遵循古典神经内分泌细胞或激素的表达情况,另外,cytokine-like无处不在的表达途径在不同的细胞类型1- - - - - -5。无处不在的炎症可以诱导直接发布,通过微生物毒素(如。内毒素),或间接地通过体液或细胞介导宿主反应(如。白介素(IL) 1β,肿瘤坏死因子(TNF) -α和IL - 6)。实质细胞(包括肝、肾、脂肪细胞和肌肉细胞)提供最大的组织质量和循环hormokines在脓毒症的主要来源。循环hormokine水平的降低特定抗体提高生存在各种动物模型,在不同的严重性和跨度为mono -败血症和幼童腹壁薄弱6,7。基于这些发现,更好的理解hormokine概念是很重要的,因为它拥有实验,诊断,预后和治疗的承诺。
降钙素肽是HORMOKINES的原型
CT发现于1960年代,当它被认为是一个激素在人体生理学与未知的作用8,9。从那时起,人们已经发现只有一个实体相关的循环中肽代谢的关键角色,微生物感染宿主炎性反应2。CT肽分享他们的起源来自一个共同的祖先基因(CALC基因)和有明显的结构性同源性(无花果。1⇓)。它们包括PCT、CGRP-I——, adrenomedullin和糊精,各自的前体多肽。除了糊精、血清浓度的CT肽增加到变量区段在炎症和感染10- - - - - -12。PCT是一种前体肽激素的CT和也称为hormokine介质的原型13。从CT mRNA翻译后,PCT酶裂解成小肽,最终产生32-amino酸成熟的CT14,15。CALC-I基因,通过替代的处理主要的RNA转录,产生两种不同的所谓的成熟肽:CT和CGRP-I2。在没有感染的情况下,extra-neuroendocrine CALC-I基因的转录抑制,限制选择性表达神经内分泌细胞。成熟的CT主要的神经内分泌C-cells产生甲状腺和肺的K-cells16。CGRP怎样也主要表现在神经内分泌细胞,即背根神经节和神经元集群在结肠。以类似的方式对大多数神经内分泌细胞,成熟激素处理和存储在分泌颗粒2,5,13,16。
内毒素正常人类志愿者管理增加血清PCT水平值在脓毒症和增加持续7天17。其他几个也促炎症介质导致PCT在活的有机体内,如。TNF-α和白介素- 218。有趣的是,完全或几乎完全甲状腺切除术患者也发现在血清和尿液检测免疫反应性的CT19,表明一个extra-thyroidal起源。因此,微生物感染诱发大规模和无处不在的增加CALC-I基因表达和PCT的本构释放全身实质组织和分化的细胞类型。这是一些哺乳动物中所示,如。仓鼠1、猪20.,21、猴子22和人类5,23。因此,在腐败的情况下,整个身体可能被视为是一种内分泌腺。有趣的是,CGRP怎样mRNA, CALC-I基因的剪接变体,也是无所不在地增加(图。2⇓)24。因此,当前作者假设的存在微生物infection-specific CALC-I基因启动子中的响应元素,在炎症刺激,覆盖tissue-selective表达式模式。事实上,CT信使rna的转录表达更均匀调节比经典的细胞因子mRNA的脓毒症22。因此,PCT水平增加严重全身性感染的几千倍,即。败血症,优越的诊断准确性与微生物感染的其他参数25,26。感应可以减毒还发布了在病毒感染的细胞因子(如。干扰素(IFN) -γ)3,5。
有趣的是,没有找到CT mRNA在败血症的患者白细胞和外周血单核细胞(PBMC)中巨噬细胞后孵化大肠杆菌脂多糖(LPS), IL-1β或TNF-α3。体外,当前作者观察到的瞬时表达式CT mRNA在单核细胞最初18 h(附件塑料盘子和分化成巨噬细胞,导致低级释放PCT (42 h:∼20 ng·L−1;0.1∼fg·细胞−1)和大量的强有力的血管舒张药CGRP怎样(80 ng·L−142小时后)3。此后,PCT和CGRP怎样表达对刺激的巨噬细胞变得反应迟钝大肠杆菌,有限合伙人和/或促炎细胞因子3。相反,在共培养实验中,这些刺激人类巨噬细胞能诱导CT信使rna诱导脂肪细胞。重要的是,实质细胞的分化状态也是关键,炎症相关的基因表达不同的钙4。PCT和CGRP怎样制作IL-1β和有限合伙人在人类间充质干细胞(MSC)派生的成熟脂肪细胞,但不能诱导未分化肉瘤MSC和所有人类肿瘤细胞系进行测试。相比之下,adrenomedullin的表达,CALC-V基因的产物,似乎是监管的不同:它表达发生之前和之后脂肪形成的分化。IFN-γ合并施打抑制IL-1β-mediated PCT和CGRP怎样分泌34%和78分别,但增强IL-1β-mediated adrenomedullin分泌50%4。CALC-I和——mrna引起外源性CGRP怎样adrenomedullin,建议积极的自分泌反馈回路在CT肽总科的表达3- - - - - -5,27。初步实验证据也表明,这种反馈回路被孵化与环己酰亚胺显著增强,一个未指明的蛋白质合成抑制剂。这种“超感应”表明存在一个,或多个,短暂的蛋白质,抑制钙基因表达在noninflamed nonneuroendocrine细胞,即。作为hormokine沉默的因素。
基于这些实验数据,三峰CALC-I基因的表达模式和密切监管感染相关性PCT和CGRP怎样分泌的两相的行为假设(表1所示⇓)3,28。在脓毒症,PCT的优势而不是成熟的CT显示出本构通路细胞内缺乏分泌颗粒,因此,绕过的酶处理。因此,对于大多数细胞因子一样,几乎没有细胞内储存PCT在脓毒症1。更大的信使rna诱导和肽释放薄壁组织的细胞相比,循环细胞似乎表明一个组织,而不是leukocyte-based宿主防御机制,是hormokines特点。在没有感染的情况下,CALC-I基因的转录仅限于选择性表达主要在甲状腺内分泌细胞。因此,CT激素合成结构上,存储在适当的cAMP-dependent刺激后分泌颗粒和释放,如。与胃泌激素2。
后会发生什么细菌的侵入宿主生物吗?炎症和感染刺激导致感染的白细胞招聘网站,在那里他们编排的炎症反应。这些血液的单核细胞和巨噬细胞,PCT和CGRP怎样释放只是短暂的,发生在非常有限的数量和发生只在短时间内附件后细胞在内皮扩张而他们永恒轮回感染的网站。相反,微生物产品(如。有限合伙人)和/或炎性介质的宿主反应(如。IL-1β和TNF-α)覆盖tissue-selective表达式模式差异化的实质细胞。这是由公认的炎症反应在CALC基因启动子元素24。连续,无处不在,tissue-wide诱导CT mRNA导致大量分泌一些CT前兆,包括PCT,进入循环。因此,实质瀑特异性细胞(如。脂肪细胞、肝、肺、脑和肌肉细胞,等等),而不是白细胞构成感染相关性PCT分泌的主要来源,这可能达到在脓毒症> 100000倍高于正常水平。增加的PCT水平很容易检测到,可能,因此,帮助疑似感染患者的临床评估。
化验来衡量“PCT”
这几十年来一直被感染,特别是败血症,与血清的免疫反应降钙素水平增高有关。这不同于成熟32-amino酸CT肽的分子量较大,因此,一直被称为“大分子量降钙素”、“precalcitonin”或“大降钙素”29日- - - - - -32。这些多肽也可测量的高水平在小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者,在那里他们有预后的影响33,34。这个大分子量物质由几种CT前兆14,35,36。重要的是,患者感染的程度任何特定的CT前体肽增加相对于其他人不同。例如,在脓毒症的水平CT: CT-carboxypeptide-I (CCP-I)和aminoprocalcitonin (N-PCT)肽可能甚至高于PCT的价值观14。目前没有一个化验PCT分子专门使用的措施。因此,当前的作者还使用(和更愿意使用)这个词“降钙素前体”来表示,从全球来看,发现免疫反应性的材料。其中包括PCT、N-PCT CT: CCP-I,不成熟的CT和CCP-I。这应该牢记在阅读文献时,几乎完全是指测量的“原降钙素(PCT)在患者的血清37- - - - - -40。
感染的诊断,诊断的准确性PCT及其最佳的否决是完全依赖于使用一个预定义的敏感试验的临床设置。理想情况下,一个敏感的测定应可靠地测量循环PCT浓度在所有健康的人。分析目前用于研究目的(PCT-sensitive LIA®和N-PCTKLB),应广泛用于临床医生在不久的将来。快速测定确保结果可以被纳入临床决策。
的商用Kryptor®PCT测定(布拉姆斯,Hennigsdorf,德国)利用时间分辨放大穴状化合物发射技术。它基于一个羊多克隆抗体和单克隆anti-katacalcin anti-CT抗体,结合CT和katacalcin序列CT前体分子。分析的功能检测灵敏度0.06μg·L−1,即。3-10-fold高于正常平均值14。试验时间是19分钟内和在临床常规结果可以获得1 h使用20 - 50μL血浆或血清41。另一个商用two-site试验(LUMItest®PCT;勃拉姆斯),措施PCT和结合CT: CCP-I通过光度计。这个试验是有用的在严重明显检测PCT水平升高,系统性细菌感染,即。在脓毒症。然而,本手册分析相对不敏感的缺点,用一个精确的检测极限0.3∼-0.5μg·L−114,42。因此,LUMItest®分析不够敏感,检测轻微或中等PCT水平升高,这些都限制了其非公开的脓毒症诊断中使用条件。几乎所有已发表的研究,除了当前的作者进行了干预研究抗生素的指导,使用LUMItest®化验。由于有限的敏感性,这种试验只应小心使用,如果,当考虑PCT对抗生素的指导或在重症监护室(ICU)。比色,“快速”床边测试(PCT®- q;勃拉姆斯)的优势快速测定循环PCT水平30分钟。不幸的是,实验仅半定量和不够敏感的检测比较PCT水平升高43。
PCT在严重感染的诊断评估
脓毒症的死亡率仍然很高,常常由于延误诊断和治疗。传统的临床症状的感染和脓毒症的常规实验室检测(如。c反应蛋白(CRP)和白细胞计数)缺乏诊断准确性和有时会误导。在严重感染,大多数古典促炎细胞因子(如。TNF-αIL-1β或il - 6)增加只是短暂的或间歇性,。鉴于这个诊断和治疗的困境,一个更明确的测试感染和脓毒症的鉴别诊断是至关重要的。最近,为了改善当前的全身炎症反应综合征和脓毒症的定义,这是表明,PCT应该包括作为一个额外的诊断工具来改善和加速困难的临床诊断44。这也是基于证据的文献,在脓毒症,PCT水平增加数倍的直到他们几千倍大,和承认这通常增加与病情的严重程度和后续相关死亡率45。各种研究和评论显示PCT的优越的诊断准确性与其他参数败血症的诊断相比,独立起源的感染(这些数据总结1,45)。而增加减毒等炎症标志物c反应蛋白的免疫抑制药物(即类固醇),PCT的诊断准确性仍不受影响46。此外,PCT似乎有轻微的优势CRP因为早期的增加感染和更好的阴性预测价值,如图所示,例如,在儿童发热来历不明的47和成人患者系统性炎症反应严重疾病25、创伤和手术48。在法国飞行员的一项研究中,< 0.5 ng·毫升血液PCT水平−1预期用于脑膜炎的诊断病毒起源的58例(年龄在2个月至14岁),在肠病毒被孤立的文化或PCR暴发期间(2000年5月- 6月)。入院时,17个病人接受抗生素治疗。PCT剂量与LUMItest每周定期测量三次®。在9个病人,PCT结果< 0.5 ng·毫升−1得到后24小时和48小时后进一步六:治疗就停了下来,孩子们离开医院。因此,PCT剂量可以减少住院时间,减少不必要的抗生素治疗。这项研究很重要,但并不是动力解决其安全性和广泛使用的外部效度49。
严重系统性感染最常见的来源是下呼吸道感染(下呼吸道感染)12。在临床实践中一个常见问题是,类似于呼吸道感染败血症,细菌和病毒感染的症状和体征是广泛的重叠。后获取病史,体检,实验室,和胸部x光照片,临床医生常留下相当大的诊断的不确定性。鉴于这种诊断和治疗的困境,更可靠的检测细菌性呼吸道感染的鉴别诊断需要从其他呼吸道疾病的抗生素会是极有帮助的50。
近年来,因此,当前作者调查了PCT的能力和其他激素作为生物标志物来提高临床诊断、预后评估及治疗呼吸道感染的管理。
PCT呼吸道感染的抗生素管理
下呼吸道感染,即。急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重或哮喘,和社区获得性肺炎(CAP),占近10%的全球发病率和死亡率的负担51。多达75%的抗生素剂量是急性呼吸道感染的规定,尽管他们的主要病毒病原学。这种过度使用抗生素耐药性细菌的传播的主要原因52,53。因此,减少过度使用抗生素对抗耐药微生物的增加是必要的54,55。减少抗生素的使用导致更少的副作用,降低成本,而且,从长远来看,会导致减少耐药性。限制抗生素的使用,一个快速和准确的临床相关的分化从其他细菌性下呼吸道感染,主要是病毒,导致至关重要56,57。
在这种背景下,当前作者构思和验证PCT-guided诊断和抗生素管理使用截止范围连续的下呼吸道感染51。算法开发大学医院巴塞尔(瑞士巴塞尔),用于分类的病人PCT组为四子组根据细菌感染的概率(图3所示⇓)。抗菌治疗的常规使用与PCT-guided抗菌治疗下呼吸道感染。使用快速测定PCT测定功能灵敏度为0.06μg·L−1(Kryptor®PCT;布拉姆斯)。结果通常在1 h(每天24小时,每周7天)。
PCT组,医生建议按照抗生素治疗算法基于PCT价值和细菌性疾病的可能性1,12,58,59。四现在招收> 1200例,完成干预试验成功的干预是衡量临床结果,假设如果病人恢复没有抗生素还有没有严重的细菌性疾病60- - - - - -63年。这种规避的问题不存在基于传统标准诊断“金标准”(如。临床体征、c反应蛋白、白细胞增多、文化结果对抗生素和据称有利的反应也发生在自发地解决病毒感染)。PCT被选为测试指标,因为它优于CRP和其他炎症标记物,即早期感染,增加一个更好的阴性预测价值,增加非衰减的免疫抑制药物的存在(如。类固醇在COPD患者)46。
ProRESP研究评估首次在一个随机干预试验的能力PCT测定在鉴别细菌性下呼吸道感染需要抗菌治疗的设置紧急部门60。在这种背景下,PCT组的患者的比例下呼吸道感染,接受抗生素治疗降低了近50%,与标准组60。临床和实验室结果在两组相似。减少抗生素的使用是最引人注目的急性支气管炎和慢性阻塞性肺病急性加重。慢性阻塞性肺病急性加重的诊断提供了一个特别的挑战传染病的原因。COPD患者肺储备和削弱了本地感染可能是受限制的。因此,PCT截止电平扣缴抗生素的< 0.1μg·L−1建议患者严重疾病和肺受损。这是验证ProCOLD研究,包括> 200名患者62年。指数恶化,减少抗生素处方(40原降钙素指导与72%;p < 0.0001)和抗生素暴露(相对危险度(RR) 0.56, 95%可信区间(CI) 0.43 - -0.73;与标准治疗相比,p < 0.0001)。此外,PCT指导在总指数恶化允许持续减少抗生素暴露长达6个月。临床结果和改进在一秒钟用力呼气量在14天,6个月组没有差异。6个月内恶化率、re-hospitalisation率和时间下恶化在两组相似。因此,PCT对慢性阻塞性肺病加重病人的提供了一个持续优于标准治疗在减少抗生素的使用长达6个月,与一些需要治疗的三个。大多数的慢性阻塞性肺病患者痰培养阳性结果,虽然这些并不一定意味着一个活跃的感染。PCT组、积极的文化率相似的病人抗生素或保留,作为结果,突显出痰文化在慢性阻塞性肺病的诊断效用有限。
肺炎是指肺实质炎症,这通常是由细菌引起的,反映在明显PCT水平升高。在ProCAP研究中,迄今为止最大的介入研究,发表> 300名患者64年。PCT,抗生素管理的概念的扩展从异质群体的下呼吸道感染患者更大的患者群疑似帽。这些病人患有严重的细菌感染和不良结果更有可能体验到与任何类型的下呼吸道感染患者。因此,在细菌帽,启动较晚,抗生素治疗可能增加死亡率65年。因此,应急管理的疑似帽,抗生素治疗是所有患者迅速启动。在患者呈现帽,PCT水平升高,-0.25 > 0.1μg·L−1在∼80 - 90%的患者。因此,PCT戴帽的主要价值是减少抗生素使用不承认但促进新的或进步浸润的鉴别诊断(如。病毒性肺炎、肺栓塞、恶性肿瘤、不明原因引起的组织肺炎和充血性心力衰竭等)。因此,PCT指导能明显降低患者的抗生素课程数量浸润在胸部与肺炎无关。
非细菌性疾病的存在通常是怀疑后抗生素治疗的失败,与随后的未经处理的相关风险,潜在的威胁生命的疾病无菌66年。自限性的病毒感染,治疗帽在抗生素治疗可能会错误地认为是细菌病原学的证据。PCT组,抗生素被保留在15%的患者疑似帽基于PCT水平低,证实了以前的发现60。ProCAP研究中重要的是,所有措施的临床和实验室结果在两组相似。平淡无奇课程强烈反对的存在在这些患者临床相关的细菌感染。如果一个病人显示了渗透在胸部的急性呼吸道症状和重复PCT水平低,临床医生可以考虑留观或早期停用抗生素治疗,并积极寻求另一种诊断细菌性肺炎,这可能包括病毒性肺炎、肺栓塞、恶性肿瘤、不明原因引起的组织肺炎和充血性心力衰竭等67年。相反,在患者诊断模棱两可,发现PCT水平-0.5 > 0.25μg·L−1支持临床医生的诊断。
重要的是,抗菌治疗的最佳时间限制在很大程度上是未知的68年。它很可能因病人的不同取决于疾病的严重程度,主人的健康反应和潜在的微生物,以及其他因素。目前的指南建议抗生素7 - 14天的课程,根据疾病严重程度和病原体的类型69年- - - - - -71年。然而,坚持准则是可变的72年和医生治疗的时间要更长一些,特别是在老年患者并发症和患者严重的限制60,69年。抗生素治疗的持续时间可以指导临床体征如退热,减少痰液生产和咳嗽,或改善情况。然而,临床反应的解释缺乏标准化和验证,并容易interobserver可变性73年。同样,> 70%的患者帽起源于推测细菌致病微生物不能被识别60,70年,74年,75年。因此,文化结果并不认为这种感染的临床护理中心。模棱两可的临床症状和消极文化的高速率的结果可以解释不愿停止抗生素疗法在常规临床护理,早期的反映在对照组当前作者进行了一项研究74年。PCT管理明显减少抗生素暴露患者帽,主要由单独减少抗生素的平均持续时间从12至5天课程。PCT组,抗生素课程明显短,所显示当前的指导方针72年,76年。相反,帽与不良的结果,特别是在bacteraemic病人,从而延长抗生素课程推荐77年- - - - - -79年。因此,PCT组,抗生素治疗时间在bacteraemic患者平均持续时间> 10天。
总之,在急诊室和住院病人,PCT指导会导致一个更明智的下呼吸道感染的抗生素的使用,主要是通过降低抗生素处方在急性和慢性支气管炎患者入院时,和个人剪裁和抗生素治疗的患者的早期中止帽,分别。值得注意的是绝大多数的符合条件的患者同意参与当前作者的研究,确保建议的方法在“真实”条件下的适用性。
急性呼吸道感染的抗生素治疗是最常见的原因在初级保健,尽管他们的主要病毒病原学。PCT-guided诊断和治疗急性上呼吸道感染和下呼吸道感染的策略在初级保健目前正在评估63年。
建立当前的研究结果作者关心的国际标准,剩余限制必须解决。三个四个研究进行了一个大学医院,质疑的外部效度。使用标准治疗的对照组和指南的使用没有执行。只在初级护理研究63年作为结果的non-inferiority研究有足够的力量。然而,不良事件的低利率在一个住院病人和门诊病人设置可以说是不代表更高的并发症发生率。最后,在ProCAP研究中,尽管PCT显著减少抗生素治疗期间,住院总长度没有干预的目标,因此,相似。一个论点是,一旦病人临床稳定和静脉注射抗生素中断,出院时应该是安全的,除非真的情有可原。据估计,在美国,下呼吸道感染负责每年150亿美元的直接治疗成本80年。帽子是最常见的住院原因之一,尤其在老年人81年。与支气管炎患者下呼吸道感染和并发症经常住院,在缺乏一个渗透。相反,大多数患者呼吸道感染和死亡的风险更喜欢低治疗在医院外82年。抗生素的使用和整体医疗资源配置下呼吸道感染与患者,护士和医生的期望和信念的需要和潜在的好处83年。安全多病灶的策略来减少入学率和住院治疗的持续时间将产生显著的成本节约84年,85年。这些重要问题的背景下呼吸道感染是目前解决大型多中心ProHOSP试验,正在进行86年。
与机械通气相关肺炎PCT在
Ventilator-associated肺炎(VAP)是最常见的院内感染患者机械通气87年。细菌学的文化,包括气管吸入物、有利于VAP的诊断;然而,完整的结果往往无法获得24 - 48 h后样品了。最近,它已经表明,PCT水平可作为辅助诊断标记VAP88年也是一个有用的诊断标志VAP患者已引发了急性期反应心肺复苏成功之后,在PCT水平平均升高2天前比VAP的临床诊断89年。PCT动力学也被发现是有用的VAP预后标记的90年。在一些研究中,然而,PCT对VAP的诊断准确性受到挑战90年- - - - - -93年。相比之下,可溶性触发受体表达在髓细胞(sTREM-1)已被确定为脓毒症患者的诊断和预测结果,即由于帽和特许经销商。问题是,任何给定标记观察研究调查诊断的准确性由黄金标准的选择偏见。在感染,这黄金标准不存在,因此所有的研究都倾向于一个潜在的偏见。分析循环水平的sTREM-1样本存储在当前作者ProCAP干预研究显示意外错误sTREM-1常规使用的上限水平94年。循环sTREM-1水平并不有助于评估患者的病因学和严重程度的上限或疾病的预测结果。当前作者发现sTREM-1之间没有显著相关水平,这是独立如果评估使用免疫印迹技术或使用几个抗体ELISA(从研发系统,明尼阿波利斯,美国91年和其他人),ultracentrifuation前后血浆或血清,分别。同样,sTREM-1浓度不与其他标记的感染,即。CRP (r = 0.03;p =ns),PCT (r =−0.03;p =ns)和白细胞计数(r = 0.03;p =ns)。在危重患者的负面结果sTREM系统性炎症和感染被他人独立消息来源的证实95年。当地生产的测量sTREM-1支气管肺泡液体可能提供更可靠的结果91年。然而,这不是一个具有成本效益的方法限制和下呼吸道感染患者。
介入研究,抗菌治疗的指导下PCT和黄金标准的结果,有可能解决这一困境96年。在VAP的背景下,这样的干预研究仍然缺乏;这也是对PCT。在这里,警告应该被考虑。炎症的程度的贡献VAP感染本身(即。信号)非常有限而巨大的潜在的系统性炎症反应综合征出现在每个插管危重病人(即。噪音)。VAP的更低的信噪比会限制生物标志物的诊断occuracy如PCT。
生物标志物的预后评估
帽,患者改善诊断评估通过PCT是重要的为了区分从其他非传染性的浸润和指导抗生素的持续时间。也是关键的能够预测预后的帽子和帽严重性估计指导治疗方案的目的,如医院或入住ICU的需要,适合放电,抗菌药物的选择和途径。再次,尽管他们在临床广泛使用,传统的标记,如患者的疾病严重程度评价、发热、白细胞计数和CRP并不可靠的评估疾病严重程度和死亡率在帽(表2⇓)。肺炎严重程度指数(PSI)是一个被广泛接受和验证严重性评分系统,评估为肺炎患者死亡率的风险一个两步算法,结合临床症状、人口数据和实验室值97年。然而,其复杂性高,危及其传播和实现,尤其是在日常实践。因此,CURB65分数已被建议作为一个简单的选择。
PCT水平有预后意义的动态,持续高位与不良的结果98年。相反,减少PCT水平建议一个有利的结果,通常表现出一个半对数线性下降20 - 24小时的生活2。预测精度可以明显改善ICU PCT的考虑PCT。詹森et al。99年共有3642的测量分析472年危重病人。绝对PCT水平,特别是PCT增加1天,是一个90天的全因死亡率的独立预测因子多变量Cox回归分析模型。PCT增加1天的调整风险比为1.8 (95% CI 1.3 - -2.7)和RR ICU患者的死亡率越来越PCT是:1.8(1.4−2.4)后1天的增加;2.2(1.6−3.0)后2天的增加;和2.8(2.0−3.8)后3天的增加。因此,PCT增加疾病过程中全因死亡率的独立预测因子后90天随访期间入住ICU。死亡率增加,每天PCT增加。增加CRP水平和白细胞计数似乎并没有预测死亡率。在当前作者的研究,PCT还显示一个更好的预测精度与常规测量参数如c反应蛋白或白细胞计数,因此已被建议作为疾病严重程度的一个标志64年,One hundred.。然而,有一个广泛的重叠PCT水平不同严重程度的上限(图4所示⇓)和PCT水平之间只有微小差别的幸存者和nonsurvivors帽。基于这些数据,PCT似乎是一个可靠的诊断标记,能够指导决定抗生素治疗,但并不是一个理想的预测工具64年,102年。
另一个CALC基因家族的成员是adrenomedullin(图1所示⇑),这是一个最强有力的血管舒张剂,并额外immune-modulating代谢特性4,103年- - - - - -105年。Adrenomedullin也有杀菌活性,由调制的补充活动和进一步加强监管。因此,毫不奇怪,血清adrenomedullin水平升高在脓毒症中被发现106年。adrenomedullin的可靠的测量是具有挑战性的,因为它正迅速从循环中清除出去103年,104年。更稳定的proadrenomedullin mid-regional片段直接反映了迅速降解活性肽adrenomedullin水平107年。
在当前作者的研究> 300患者帽,proadrenomedullin水平衡量入学成为良好的严重程度和预测的结果帽,与PSI类似的预测精度和更好的预测精度比常用的临床和实验室测量参数(图。4⇑)。重要的是,它发现proadrenomedullin水平可以改善预后的准确性PSI,仅作为一个额外的安全边际64年。
基地是明智的预后评估和治疗决策的困难的任务在多个参数,而不是只有一个,每个镜像不同病理生理方面。在这种背景下,当前作者还评估心房利钠肽(ANP)的预后价值,利钠肽家族的成员。ANP调节多种生理参数,包括多尿和尿钠排泄,减少系统性血压。成熟的ANP的羧基末端氨基酸裂解pro-hormone ANP。的伴部分pro-hormone分泌与ANP相同的摩尔比率108年,109年。因为它的半衰期长,pro-ANP伴部分,特别是这个分子的mid-region (MR-pro-ANP)已被证明是一个更可靠的分析物109年。镜子在帽,MR-pro-ANP水平可能炎性细胞因子的反应,与肺炎的严重程度,以及disease-relevant并存病的存在,即心脏衰竭和肾功能障碍110年- - - - - -113年。因此,当前的作者调查MR-pro-ANP水平在545年的一个良好定义的队列连续患者下呼吸道感染,以评估其预后用于疾病的严重程度和结果;本研究有两个主要发现101年。首先,等离子MR-pro-ANP水平增加下呼吸道感染,最高水平的上限。其次,在承认,MR-pro-ANP水平更好的预测结果严重程度和帽与一般临床和实验室测量参数,并与PSI。同样,在一群患者呼吸困难主要是由于充血性心力衰竭,b型利钠肽被证明有利于危险分层患者群的帽子114年。
后叶加压素血液动力学的以及渗透调节的影响,反映了个体的应激反应。Copeptin co-synthesised抗利尿激素,直接镜像后叶加压素的水平,但在血浆和血清更稳定。水平都是脓毒性休克患者增加115年。Copeptin水平明显高于患者下呼吸道感染与控制(p < 0.001),与患者的最高水平116年。Copeptin水平增加而增加的严重性帽,分类的PSI (p < 0.001)。住院病人死亡,copeptin水平均明显高与幸存者。接收机操作曲线下的面积为生存copeptin更高,相比与CRP和白细胞计数,而是类似于PCT。最近,在慢性阻塞性肺病急性加重患者,copeptin长期临床表现的预测失败,独立于年龄、合并症、低氧血和肺功能损害在多变量分析117年。copeptin和之前的住院治疗慢性阻塞性肺病的风险增加了贫困的结果。
因此,proadrenomedullin,利钠肽、copeptin等,还未鉴定的,生物标志物可以帮助患者的危险分层帽和下呼吸道感染。提出了各种容易地确定代孕生物标志物预测限制患者的疾病严重程度,从而旨在补充PSI得分One hundred.,116年,118年,119年。
当然,生物标志物总是过于简单化的解释重要的变量和,因此,生物标志物是补充,而不是取代,临床医生的判断和/或严重程度评分进行验证。从概念上讲,产生不利结果的可能性应该确定医疗指示,住院治疗和医疗资源配置的长度。这些新型生物标志物的附加价值在认真的临床评估目前正在验证ProHOSP研究群体的病人86年。
生物标志物在脓毒症预后评估
败血性感染的发展是一个连续体,在大多数情况下,下呼吸道感染的后遗症。一个可靠的预后评估不仅在帽,但同样在脓毒症是至关重要的。脓毒症是危重病人死亡的主要原因在美国。在每年750000人,超过210000人死亡120年,121年。大约9%的患者脓毒症进展严重脓毒症和脓毒性休克进步3%122年。早期和适当的诊断和风险评估是关键的优化护理危重病人。急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分在脓毒症预后评分系统最初是为个人不推荐结果预测脓毒症患者123年。然而,尽管其固有的局限性,预测结果显然有助于识别这些患者脓毒性高的死亡风险,谁更有可能受益于干预治疗。
为了改善当前的脓毒症的定义,在“PIRO”(感染易感性、侮辱、响应、器官功能障碍)概念的使用容易衡量循环生物标志物建议作为一个额外的工具,及时评估和严重程度的分类败血症的病人和死亡率的预测44。
当前作者表明proadrenomedullin也有类似的预测精度比APACHEⅱ评分102年。这也验证了患者的预后作用帽64年。在可用性的常规设置,proadrenomedullin可能被证明是一个额外的有用的工具为更广泛的被感染的病人预后的分类,和重症监护病房的外面。两个主要机制可能是负责显著增加循环mid-regional proadrenomedullin和成熟adrenomedullin败血症。首先,作为CALC基因家族的一员,adrenomedullin广泛广泛表达和合成在脓毒症,以类似的方式到其他降钙素肽,即PCT和calcitonin-gene肽有关2。木糖醇,促炎细胞因子基因表达上调adrenomedullin在许多组织在体外和在活的有机体内在啮齿类动物和人类4。此外,肾脏可能降低间隙的部分负责脓毒症的水平上升106年。
同样,当前作者评估相同的生物标志物在帽,nonsurvivors都高,相比之下,幸存者和也有类似的对死亡的预测准确性APACHE II评分107年,108年,115年,124年- - - - - -126年。
重要的是,没有生物标志物代替认真的临床评估和所有患者获得适当的文化。然而,适当地使用,生物标记允许一个感染的早期诊断和能够让医生了解疾病的病程和预后比更多的临床和实验室通常使用标记。
HORMOKINES在宿主防御的核心作用
脓毒症是一种灾难性的结果覆盖炎症、宿主防御不足和代谢障碍。为了更好地理解PCT在脓毒症级联的作用,关系到近端炎性介质,IL-1β和TNF-α仓鼠脓毒症的研究。PCT没有启动或增强IL-1β或TNF-α表达式;然而,大规模、持续高度的PCT仓鼠脓毒症是由近端细胞因子诱导,TNF-α127年。因此,PCT是一个次要中介,可以增强和放大,而不是发起、脓毒性反应。此外,PCT可能诱发人类PBMCs炎性细胞因子的合成128年。感应是温和的,但具体的效应均与政府N-PCT或CCP-1, PCT的两个分解产物。PCT是一个调制器的细胞因子诱导一氧化氮合酶表达在大鼠血管平滑肌细胞,与最大抑制影响合成一氧化氮(NO)在PCT水平100 ng·毫升−1129年。然而,在最高浓度利用(5毫克·L−1),PCT没有抑制生产没有影响如果细胞。最近的发现表明一个不太突出的作用没有人类的生理机能和新陈代谢,与啮齿动物27,130年。
基于循环的减少钙引起的成熟的CT, PCT的角色在危重患者的无序钙稳态假设45。总和电离低钙血症相关负面循环PCT的增加和越来越严重的感染也更明显。值得注意的是,血清水平的成熟在脓毒症CT是正常的。因此,在人类,PCT也可能扮演一个角色在炎症性低钙血症的发展在活的有机体内,虽然因果关系不能可靠地从观察中发现的相关性研究。反之,在仓鼠,注入PCT中和急性calcium-lowering CT的影响,表明导致差异131年。
其他hormokines似乎是重要的在人类感染。在脓毒症,mrna CGRP-I, CGRP-II adrenomedullin似乎也无所不在地表达132年。因此,在人类,cgrp怎样的循环水平adrenomedullin也被发现是提高微生物感染10,11,106年,133年。如何这些hormokines CALC基因家族的肽可能调解的影响呢?
CGRP怎样在感染性休克和adrenomedullin强有力的血管舒张134年。LPS-triggered释放CGRP怎样没有prostaglandin-dependent135年。CGRP怎样和adrenomedullin immune-modulating、代谢及血管的行动2,这是没有136年,137年,核factor-κB138年、营地和钙介导139年。CGRP-I, CGRP-II adrenomedullin被认为是汽车——在许多组织和/或旁分泌因子。在脓毒症,器官之间出现竞争减少系统性血压和血液流动。非常有效的血管舒张性能,tissue-wide cgrp怎样生产和adrenomedullin保证血液供应到各个器官。因此,在目的论的角度来看,由于他们常认为属性,CGRP怎样tissue-wide生产和adrenomedullin保证个人组织血液供应,从而可能反对vasoconstrictory影响其他应激激素的释放在脓毒症(如。儿茶酚胺、皮质醇)。有害的脓毒性休克可能是最终的,这种强大的行动的灾难性后果。
有趣的是,adrenomedullin也有一个强有力的直接杀菌活性140年,141年。adrenomedullin (CALC-V)基因也经历了可变剪接,类似于CALC-I基因,收益率PCT和CGRP怎样(无花果。1⇑)。toll样受体(TLR) 4参与LPS-dependent adrenomedullin感应,因为它没有找到在TLR4突变小鼠暴露在有限合伙人142年。最短的mRNA adrenomedullin形式包括外显子I-IV并生成adrenomedullin位于外显子(IV)和一个伴肽片段,proadrenomedullin伴20肽(PAMP时),在第二和第三外显子编码。更长的mRNA形式,提前终止密码子adrenomedullin省略了翻译,因此,只有PAMP时产生7。adrenomedullin的抗菌效果,特别是PAMP时,反对大肠杆菌被描述141年,143年。的伴结构adrenomedullin负责这个活动144年。此外,adrenomedullin结合短共识重复因子H(也称为adrenomedullin-binding蛋白1)和互补的监管活动144年。因子H防止C3替代途径激活,它保护宿主细胞免受攻击被绑定到表面束缚C3b,从而加速衰减C3转化酶的激活和抑制的补充。Adrenomedullin有望提高互补H活动和激活通过干扰因素,因此,加强抗菌防御7。绑定的adrenomedullin对退化因子H保护它145年。因此,adrenomedullin-factor H复杂的调节分子的生物活性和半衰期。
其中有两个子组G protein-coupled受体:CT受体(CR)和CT受体受体(CRLR)。三个辅助蛋白、受体activity-modifying蛋白(坡道)1、2和3,改变配体的亲和力和响应性。例如,CRLR / RAMP-1形式CGRP-I或-II-responsive细胞和co-expression RAMP-2 CRLR收益率adrenomedullin响应能力。CR,有或没有坡道2,CT受体,RAMP-3糊精受体和RAMP-1糊精/ CGRP怎样受体。目前尚不清楚PCT也结合铬或CRLR,可能与低亲和力,或有一个“拥有”受体介导不同的效果。人们很容易推测,非凡的增长循环PCT败血症阻止CGRP怎样和adrenomedullin施加他们的行为,因此作为一个竞争对手。
三个主要的循环PCT已确定的肽片段14,包括N-PCT。N-PCT也明显升高在脓毒症和股票的结构相似性伴adrenomedullin,暗示杀菌PCT的潜力。
HORMOKINES严重感染的治疗目标
从概念上讲,两个治疗靶点hormokines可以假设。首先,hormokines的抗菌性能,特别是adrenomedullin和PAMP时,可以用来开发新的抗生素。高水平的发现细菌感染的体液(等离子体、汗水、牛奶、唾液、羊水和其他人)还指出在系统性免疫防御中的作用。对致病性感染上皮结构代表第一个障碍。在哺乳动物中,hormokines产生,就像许多其他内源性抗菌肽,粘膜上皮细胞。hormokines的积累,即adrenomedullin,在上皮细胞表面(皮肤、肺、泌尿生殖系统、消化系统和其他人)表示在粘膜防御机制中的作用147年。消化道尤其是由数十亿殖民据称有害微生物和只有他们保护肠道内腔阻止微生物入侵主机和致命的伤害。在这个角度来看,每一个食物摄入量是一个重大的挑战,作为消化微量元素必须被吸收肠道流明非常污染环境的无菌循环。人们很容易推测hormokines可能进化工具保护生物体免受细菌食物摄入后脓毒症。有趣的是,释放hormokine家族的一些成员是由,与胃肠激素的释放在食物摄入量(如。(五)CT的胃泌激素和胰岛素糊精)。
此外,遵循原则”苍井空剂量facit毒“非常高浓度的内生hormokines会产生有毒的主机。从概念上讲,强大的介质如CGRP怎样或adrenomedullin严格监管;循环水平保持在一个非常狭窄的范围内,以防止过多的有害影响。因此,在脓毒症,循环水平的CGRP怎样只是小幅升高,禁止其使用作为诊断工具。相比之下,循环大大PCT水平,即。增加1倍,在脓毒症12。的生物能够生存的几千倍增加PCT表明一种减毒和行动的力量。这更广泛的治疗范围可以说是医源性调制的优势,大部分是不协调而内生的反馈调节。其他几个特性支持“强有力的”PCT在脓毒症的治疗目标。PCT的毒性是限制炎症生物:注入人类PCT感染性仓鼠腹膜炎的死亡率增加了一倍148年。相比之下,在健康动物类似剂量的PCT的政府没有任何不利影响。经典的细胞因子与暂时性的增加,人类immunoneutralisation试验一直令人失望,流传PCT持续好几天的大量增加17。循环PCT几乎总是和持续增加好几天bacteraemic脓毒症;其发病早期(≤3 h),它可以很容易地测量中后期中介。结果优越的诊断准确性可以极大地改善病人的临床研究选择和分层。重要的是,政府的PCT感染性仓鼠腹膜炎的死亡率增加了一倍148年。相反,治疗PCT-reactive anti-serum增加感染性仓鼠和猪的生存与mono -败血症和幼童腹壁薄弱6,21,148年。一个1小时注射。immunoneutralisation猪PCT改善脓毒性猪的重要参数:增加短期生存从0到80%,是有效的,即使接种动物后垂死挣扎6,7,149年。这些特性不共享任何其他已知的分子。
尽管这些重要的发现,但目前缺乏知识的潜在的病理生理的概念。数据缓解这些影响的分子机制是稀缺的。显然,更好的理解机制的监管和功能CT肽hormokines原始,physiopathologically有趣和临床上重要1,16。
结论
总之,结合使用时的最佳临床评估、生物标记物能改善脓毒症的诊断和预后评估及其前体(即。下呼吸道感染,包括肺炎)。这两个优点和缺点的生物标记必须考虑合理、安全的实现在常规临床环境。时间已经超越“承诺”生物标志物的观察报告150年。必须提出特定的截止范围和干预研究应对现有的抗生素过度使用的恶性循环,新兴multiresistance和不必要的医疗资源配置。只有这将打开我们的眼睛和揭示生物标志物是否真能帮助我们在日常保健的下呼吸道感染患者,最终,除了肺感染的网站。
血清PCT水平升高与存在,脓毒症过程和结果的。作为标记,PCT并不完美,但足够可靠的管家和减少抗生素在呼吸道感染()使用。没有标记除了PCT严格评估干预研究的能力安全地用于抗生素管理下呼吸道感染,最终证明其诊断的准确性。
重要的是,生物标志物还能改善脓毒症和肺炎预后评估的预测失败与其他常规使用实验室参数或与临床评估。
hormokines支持的几个特点,这些分子在脓毒症的治疗目标。
降钙素相关基因肽和adrenomedullin有力immune-modulating和血管活性的多肽。Adrenomedullin具有抗菌活性。原降钙素非常频繁增加细菌感染,发病早,诊断精度的测量应大大提高病人选择任何抗生素疗法的治疗效果的研究。因为它的持续大量增加,原降钙素,和其他可能hormokines,提供了一个理想的治疗immunoneutralisation脓毒症在人类的目标。原理的证明已成功显示原降钙素的几种动物和传染病模型。这些特性不匹配任何其他已知的分子,和治疗的承诺需要进一步探索。
- 收到了2006年12月20日。
- 接受2007年3月15日。
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