文摘
在目前对气道重构及其应对治疗,临床观察对气道生理异常,认为是由于改造过程,已知相关的组件从气道结构改变采样和组织病理学分析。审查主要集中在“新居”的三个重要的疾病:哮喘、慢性阻塞性肺疾病和闭塞性细支气管炎综合征(BOS),一般发生在肺移植慢性排斥反应的表现。目前作者选择使用BOS作为一个问题,因为肺移植后常规支气管镜的监测有更多的机会直接研究气道病理纵向比在日常条件。此外,目前的作者回顾了动物模型诱导气道重构,大多数的信息可以在治疗的潜力。最后,有限的信息可以从文献中获得的影响综述了常用的气道重塑组件上的药物。总之,目前作者详细一些周围的知识空白的潜力提高人类疾病或调节改造过程。相信迫切研究的领域需要关注也被高亮显示。
系列”气道重构:从基础科学到临床实践”
帮编辑。Boulet和P.J.斯德克已
在本系列5号
气道壁结构变化发生呼吸道疾病的病理学的一部分被称为气道重塑。这在哮喘已经被广泛地研究,但它也发生在与吸烟有关的慢性阻塞性肺病(COPD)1,2、囊性纤维化3肺移植后和闭塞的毛细支气管炎(OB)3。研究成果在气道重构尤其假设气道结构改变可能构成固定气流限制的发展4,5,但适当的病理生理的相关性一直有限6。有迫切需要更多的前瞻性纵向研究药物的影响等关系7- - - - - -9。
慢性阻塞性肺病在很大程度上是一个与吸烟有关的疾病,根据定义,是逐步发展的“固定”(即。支气管扩张剂反应迟钝的)气流阻塞。然而,许多患者哮喘也开发固定气流阻塞,最近一个主题详细综述了白和骑士10。一般来说,主题与哮喘有狭义的航空公司,即使在治疗之后,比正常个体,和老年哮喘病人比年轻人有更多的气流阻塞10。在一般人群中,独立的风险因素post-bronchodilator气流阻塞以及加速肺功能的损失包括哮喘和呼吸道的历史代(AHR)11。儿童,儿童哮喘管理程序(营)研究12,13表明,哮喘持续时间,特别是疾病的早发性,导致后续增强气流阻塞。除了肺活量的肺功能低于正常个体,成人哮喘患者进行多余的最大下降气流10,14。哥本哈根城市心脏研究15发现23%的哮喘患者开发重大固定气流阻塞在10年时间内,再次和下降时更大的疾病的发病早期的生活。
这些数据已经被解释为意味着先进的和潜在的进步的基础与哮喘气道重构发生在个人发展固定的气流阻塞。在这个视图中,早发性哮喘可能等同于年轻脆弱的航空公司,在这些学科最容易过度改造;但是,也许更简单,这样可以有更多的时间逐步改造产生的生理影响。
前瞻性临床研究
哮喘
1994年,Haahtelaet al。16表明,推迟吸入激素(ICS)治疗2年新诊断成人哮喘导致更多固定气流阻塞比早期治疗时启动和长期持续。最近的类固醇治疗常规治疗(START)的研究177000个人有轻微但持续哮喘,包括儿童和成人,证实了ICS在加速下降的有利影响气道功能在3年时间内:post-bronchodilator下降的速度在一秒用力呼气量(FEV1)降低了22%的儿童和42%的成年人。
慢性阻塞性肺病
与COPD受试者的戒烟导致肺功能下降的速度较慢,比那些继续吸烟,这是只有12个月后检测18。许多大型研究慢性阻塞性肺病近年来也一直在执行评估长期ICS治疗是否会产生有益的影响加速呼吸道口径的损失在这个进步的条件。结果是有些复杂的。两个最近出版的荟萃分析19,20.也有些不同的意见:一个建议的一个重要好处7毫升·年−1少FEV下降1患者在ICS,另一个显示5毫升·年的无意义的好处−1。然而,批评后者审查的数据处理错误低估了效果。事实上,目前金本位Cochrane综述至今尚未做好准备,重新计算ICS的优势在10毫升·年慢性阻塞性肺病−1(即杨和k方,查尔斯王子医院,布里斯班昆士兰大学,澳大利亚;个人沟通)。
因此,这些研究表明,改造过程的一部分认为导致气道损伤和固定的发展进行干预和气流阻塞逆转,部分或完全,与常规吸入抗炎治疗。更好的定义最相关的病理生理变化的气道炎症和重塑呼吸道疾病,以及如何影响这些药物(或戒烟),开放直接抽样调查病人的气道壁组织per-bronchoscopically;以后这种可用的研究进行了综述。然而,是否完全扭转所有这类慢性气道重塑变化疾病必然是有益的,尤其是哮喘,最近被质疑10。作者建议,从偶尔的部分从理论建模和部分项目的经验证据,这些变化导致气道刚度21实际上可能防止气道过度的支气管收缩。
组件和气道重塑的位置
哮喘
改造发生在气管和支气管树的整个长度。这是第一次有记录的经典事后剖析Huber和Koessler的研究22之后,可以追溯到20世纪早期,只有一些年后23。最近,这是优雅的确认在负压的详细研究乳胶投人肺卡尔加里大学的(加拿大卡尔加里AB)。这些显示,致命的和非致命的哮喘广泛的改造,包括气道关闭由于粘液栓,弹性束和平滑肌肥大,扩大粘液腺导管24。
灵活的引入fibreoptic支气管镜在1960年代建立了安全,在活的有机体内在人类组织样本,包括气道活检的服用,支气管肺泡灌洗(BAL)和上皮刷。这使得横断面研究,也创造了潜在的纵向研究与多个采样时间。哮喘气道的结构变化等的研究最近和广泛1,4,25。他们包括改变气道上皮和平滑肌,矩阵组件的异常沉积,血管生成,增加气道神经和腺体肥大。气道活检可以容易产生信息在气道上皮细胞,网状基底膜立即遏制和潜在的固有层,不可避免地有一个专注于这些结构,用相对较少的信息“更深”地区,即。平滑肌,下层肌层。
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病了先前的相关方面1,26。的最新总结豪格等。2整合进展的慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)标准与改造在159年的小型航空公司(< 2毫米)肺切除标本。慢性阻塞性肺病的进展与气道壁增厚,其中包括区域的测量受上皮和结缔组织支架表面动脉外膜的外部界限。疾病进展也与炎症性粘液分泌物的积累和气道炎症。上述研究使用multiparametric回归分析来确定与疾病活动最重要的关联,并显示,疾病进展的最重要的决定因素是改造的气道壁的上皮细胞的变化,固有层、平滑肌和周围动脉外膜2。
肺移植
所有肺移植慢性排斥反应是一个主要问题的项目,它体现病理纤维化气道重塑和OB和固定气流限制功能的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)。支气管上皮细胞是一个目标和损伤的病理生理学的一个来源27,28。患者的BOS,当前作者展示了弗兰克固有层的疤痕,增加胶原的沉积三世29日,增加气道血管区域,与气流限制30.。Belperio等。31日最近显示气道船舶数量的增加在BOS和异常科学家趋化因子receptor-dependent BAL浮在表面的血管生成活动。这是发现在患者BOS和BOS检测前,而不是临床稳定的患者。这些数据表明,作为重要的驾驶中性气道炎症,高浓度的科学家趋化因子,如白介素8 (IL),可能导致气道重塑和固定气流阻塞;不仅在BOS还可能在哮喘和慢性阻塞性肺病20.,32,33。
病变的假设可能是气道重构的最后共同通路在许多呼吸道疾病被发现还建议在临床肺移植受者稳定基底膜增厚34病变通常描述的哮喘。它最近被证实,使用上皮细胞表型和功能的证据,可能转变成纤维母细胞肺移植稳定通过上皮间充质转变的过程(EMT)35。这里,主要使用的组合气道活检和上皮细胞培养从稳定的同种异体,EMT蛋白质组的标记,包括成纤维细胞谱系标记(S100A4)和基质金属蛋白酶(MMP) 2和9活动,一起被显示功能入侵上皮细胞。公理在胚胎学、肿瘤学和纤维化文学,EMT最近才被描述在气道及其潜在作用在哮喘等呼吸道疾病仍然是投机。
EMT的过程形成了一个可能的激活和上皮细胞的损害之间的联系,纤维化和气流限制36。这个概念比较紧急的重要性上皮间充质营养单位哮喘4。纵向数据是缺乏肺移植,如哮喘、基本问题,如基底膜增厚和EMT是否实际上可能是一个基本的保护性反应,至今仍未找到答案。
动物模型的气道重塑和试验的预防和治疗
有明显的伦理和物流的局限性研究气道病理的人类,尽管这些可能会被夸大。作为回应,动物模型的急性和慢性病理类似哮喘和慢性阻塞性肺病已经开发和非常有用的在确定潜在的细胞和中介机制,以及调查治疗干预措施。总有问题关于此类研究关于如何代表相当于人类疾病,但他们似乎一般适当和信息。
哮喘
大多数哮喘模型使用小鼠腹腔内卵清蛋白(OA)和辅助敏化作用,与重复过敏原气道挑战在几周甚至几个月。结果可能在某种程度上又被它的差异基因的老鼠和使用的协议的细节;结果,差异程度、时机和时间进程的急性和亚急性或慢性炎症改造(伴随生理变化)可能发生37,38。即便如此,这种模式表明,气道壁改造变化,如粘液腺和杯状细胞增生,平滑肌肥大和基质蛋白沉积增加,可以诱导和至少某些方面可以大大比更多的急性过敏炎症改变,特别是牙龈疤痕39。
Gene-knockout monoclonal-antibody-inhibition研究还显示,一个角色的早期表达il - 4和-13年(但不是IL-5)发展的改造,但后期抑制这些细胞因子后改造的发展并不是有效的,即。改造不可能逆转40- - - - - -42。相比之下,其他研究用基因敲除小鼠单克隆抗体或阻止建议IL-5生产更直接的关系,气道嗜酸性粒细胞和改造的变化,如气道纤维化和平滑肌肥大42- - - - - -45。其他小鼠模型研究与转化生长因子(TGF) -β1气道壁的纤维化,这本身就是IL-13相关生产46。很难知道从这些混合信息的最佳目标可能anti-cytokine治疗动物,更不用说人类哮喘临床。
持久性的改造与气道高反应性增加已经在小鼠模型不一致的发现,即使在急性过敏性炎症已经解决了39,但它确实发生慢性屋尘螨过敏原(HDM)挑战事先急性敏化作用,这可能反映人类疾病47。长期吸入模型在羊使用HDM最近也被开发出来48变化(至少在某些动物,但不是所有的)6个月后观察到人类疾病有密切的相似之处。因为羊肺结构上更类似于人类比老鼠肺部和重复使用支气管镜检查气道采样足够大,这样一个模型有很大潜力的调查疾病的机制,以及修改的干预措施。试图开发一个类似婴儿恒河猴模型49也被成功地模仿的某些方面人类哮喘(至少更严重)。
预防
停止吸入抗原挑战的OA-sensitised 8周后小鼠模型导致了快速解决气管的嗜酸性粒细胞的炎症反应和上皮粘液细胞增生,但没有自发的可逆性牙龈的纤维化和上皮细胞肥大过敏原暴露停止后在一个月期间39。1-3-week过敏原后,类似的结果挑战时期,一个月避免过敏原的时期50。建议改造的相对阻力自发的决议可能与TGF-β1与矩阵有关的蛋白质的积累39。激活TGF-β被认为起源于上皮细胞抗原激活的挑战。有趣的是,停止后很快地解决这个模型气道高反应性低剂量的过敏原。提出,缺乏气道高反应性之间的关系和改造是由于缺乏气管平滑肌(ASM)在这些小鼠肥大。言外之意是,刺激改造变化,或者至少他们中的一些人,充其量可能正在进行的或非常缓慢地解决即使在气道侮辱已经停止,如猴子模型所示51。这样的长期研究需要进一步了解这个问题,尽管小鼠模型,正如缺乏平滑肌变化,可能不会完全反映人类疾病的所有方面。
物理干预:支气管热成型术
温控射频消融术(热传导)ASM由支气管镜是一种新干预接受审判作为一个潜在的持续过度的逆转气道狭窄。基本原理是基于这样一个前提:没有经过验证的进化优势ASM的存在,它的存在是退化的,有针对性的使用破坏per-bronchoscopic射频能量可以症状,减少急性加重。迄今为止,已有积极的初步结果狗52,这表明热处理可能达到航空≥3毫米直径的选择性消融ASM,没有长期损害相邻组织。气道高反应性降低乙酰甲胆碱也描述,可能由于减少了ASM质量,这影响是维持治疗后≥3年。最近狗利用高分辨率计算机断层扫描数据量化气道尺寸已经确认后支气管热成型术的航空公司保持着较大的腔的面积与醋甲胆碱的挑战时,而未经处理的航空公司53。
治疗性干预措施
糖皮质激素
给予糖皮质激素的受欢迎程度和有效性的管理人类哮喘,这是不可避免的,对改造过程在动物模型的影响也被研究。这样的研究表明积极的影响指数的改造46,54,但这些变化似乎依赖于干预的时机和剂量使用。
因此,在OA吸入超过28天的鼠模型最初的敏化作用,吸入的剂量丙酸(FP),认为是相当于∼2毫克·天−1在人类70公斤(即。高剂量),同时也管理与过敏原或挑战,或者,停止过敏原后2周内每日的挑战。OA挑战这些老鼠诱导横断面气管增厚,增强纤连蛋白沉积在气道壁,上皮细胞增生,杯状细胞增生和生理上可测量的AHR,后持续解决细胞炎症。伴随治疗FP减少诱导结构和生理变化,但FP治疗之后建立改造变化无法扭转在非常短的时间尺度的研究55。很难得出结论从这样的短期治疗。
在随后的发布,Vanacker等。56再次使用相同的大鼠模型,同时表明,FP管理与过敏原抑制气道嗜酸性粒细胞和气道壁纤连蛋白沉积所需的剂量远低于抑制杯状细胞增生和全球改造,以整体气道壁增厚。因此,它再次显示,治疗干预的时机和剂量可能是至关重要的,这取决于哪些方面的炎症和重塑过程的目标。
ICS和长效β-agonist相结合
在人类哮喘临床,结合长效β-agonists ICS(腊八粥)与实质利益各级ICS剂量和它优于双倍剂量ICS57。腊八结合ICS确实不是促炎和抗炎作用在先天免疫系统不发生ICS33。矛盾的是,Vanackeret al。58建议在鼠模型allergen-induced气道重构与FP联合氟替卡松加沙美特罗在过去2周的过敏原挑战增强气道壁纤连蛋白和胶原沉积。这是与FP独自管理,降低纤连蛋白但不是胶原蛋白,尽管它对杯状细胞增生会有积极的影响。这些影响没有气道高反应性的影响。氟替卡松加沙美特罗单独作为anti-eosinophilic单一疗法确实有效果,但不影响改造变化。
鉴于目前广泛使用的ICS-LABA组合产品的管理哮喘,这些惊人的数据的可能性,这样的待遇可能会增加基质蛋白沉积(进而与气道壁增厚)迫切需要进一步调查。本研究留有余地:组合产品,虽然在短期内优秀的分辨率控制症状和炎症,实际上可能增加长期的气道损伤。
短效β-agonist
依赖定期和频繁的短效β-agonists(普利)认为在人类导致哮喘恶化状态,虽然文献的系统回顾和荟萃分析表明,这实际上是不可能的59。然而,在OA敏化作用其次是4周的大鼠模型的常规OA的挑战,不断交付皮下舒喘灵增加allergen-induced上皮杯状细胞增生和气道高反应性也进一步提高。相比之下,没有有害影响气道壁增厚,或嗜酸性粒细胞的炎症反应。萨巴的明显有害的影响被皮质类固醇治疗预防。60。
磷酸二酯酶抑制剂
Roflumilast选择性phosphodiesterase-4抑制剂,用于鼠标OA慢性挑战模式。它被发现显著抑制上皮细胞嗜酸性粒细胞和牙龈慢性炎性细胞浸润,以及气道壁胶原蛋白沉积和上皮增厚61年。与糖皮质激素不同,它没有抑制TGF-β1累积矩阵的固有层,表明其作用机制改造变化可能是不同的。pentoxifylline相比,非选择性磷酸二酯酶抑制剂,并不影响胶原蛋白沉积或牙龈炎症细胞,尽管它确实有等效影响上皮增厚和嗜酸性粒细胞。
抗胆碱能类
最近的一项研究62年过敏性哮喘豚鼠模型用于研究结构,生物化学和生理变化与重复aerosolised ASM OA的挑战。重复挑战的12周导致增加平滑肌质量较小的noncartilaginous航空公司,由于肌细胞增生显著增加而不是肥大。在中央航空公司没有明显的结构变化,但增加肌凝蛋白表达和增加肌肉收缩性。所有这些变化,肌肉都被nebulised tiotropium(长效M3胆碱能拮抗剂)。它提出了过敏原的挑战可能会增加迷走神经反射神经活动或神经通过抑制乙酰胆碱释放pre-junctional M2受体,或乙酰胆碱可以直接释放炎症和上皮细胞。哮喘也可能降低乙酰胆碱酯酶活性。有证据表明这些假定的机制从各种炎症条件,这也被审查62年。不管是什么原因,增加M3毒蕈碱的受体刺激平滑肌细胞似乎足够能够增加平滑肌增殖,以及潜在的感光ASM生长因子刺激。
没有其他动物研究潜在的抗胆碱能类降低气道重塑的典型特征。Tiotropium没有多用于哮喘,慢性阻塞性肺病相比,但这些数据表明,它可能长期有益的气道高反应性的影响和改造方面,尤其是在ASM增生在哮喘,应该调查。
白三烯修饰符和色酮
ICS的数据相比,有相对较少的研究发表了关于当前上下文中的这些潜在的抗炎剂63年。小鼠模型的腹腔内OA敏化作用与周期性鼻OA挑战,预处理的挑战与半胱氨酰白三烯拮抗剂montelukast有显著抑制作用在气道嗜酸性粒细胞浸润。有较小的影响总细胞渗透,但montelukast显著影响改造平滑肌增生和牙龈胶原沉积的变化,基本上完全废除它们。在这个模型中,与人类哮喘,还有大量intraparenchyma肺纤维化和这也是完全由montelukast预防预防64年。
白三烯(LT) D4对手也在过敏性哮喘大鼠模型研究与OA敏化作用和重复气溶胶的挑战65年。的有限公司4拮抗剂mk - 571年,腹腔内接种之前每个挑战,完全阻止气道高反应性的增加,但有一个更温和的抑制作用在ASM体积增加中央航空公司(OA挑战的全面影响之间的中间没有与生理盐水治疗和控制的挑战)。相似的老鼠OA挑战模式,鲑鱼et al。66年找到了一个有点矛盾的结果,ASM增厚被5-lipoxygenase减毒酶抑制剂(SB210661),一个特定的半胱氨酰LT (CysLT1)受体拮抗剂(pranlukast)和LTB4受体拮抗剂(SB201146),但都未能修改;气道高反应性然而,所有抑制嗜酸性粒细胞。也有矛盾的分离药物在抑制影响ASM DNA合成和ASM增厚。也在老鼠身上,实质性的气道重组IL-13对炎症的影响,AHR,粘液分泌过多和方面的改造(气道纤维化,从血管平滑纤维母细胞增殖包括可能分化细胞和内皮改变)被证明是主要由酶抑制相关5-lipoxygenase激活和预防,以及LTB4和CysLT1对抗67年。
在一只老鼠过敏原模型中,Du等。68年演示了一个更具戏剧性的效果与nedocromil ASM改造(相比以前的发现与CysLT1对抗),至少在管理OA挑战之前,这完全阻止肌肉体积的增加由过敏原引起的。如果管理2 h后OA挑战ASM上有一个小得多的效果,虽然后期反应是预防哮喘。
DNA免疫调节
在过去的十年中,哮喘的发病率可能与现代先进社会的清洁和传染性的相对缺乏生活获得了信任:所谓的“卫生假说”过敏倾向。开车的问题似乎没有微生物的化学物质在环境中需要“成熟”,偏离了婴儿的免疫系统的默认立场辅助细胞(Th) 2型免疫的个性。重点是其分子模式(pamp)与微生物相关的生物可以通过高度保守的刺激先天免疫系统,germline-encoded树突状细胞和巨噬细胞识别系统,“模式识别受体”或toll样受体。先天免疫细胞刺激这样可以消除感染生物体,而且修改自适应的活动,lymphocyte-based免疫系统通过自然杀伤细胞和t调节细胞,细胞因子及其产品,以深刻而持久的方式。这可能挫伤一般免疫反应或斜向Th1反应免疫应答的主要抑制Th2反应。确切的结果可能取决于具体的PAMP时,其剂量和时间,所涉及的物种,以及个体的遗传易感性。
潜在的治疗使用这些见解导致pamp模仿制造的发展:尤其是包含CpG甲基化oligodeoxynucleotides二核苷酸和复发的侧翼核苷酸序列。这些都是常见的细菌的DNA而不是在脊椎动物,包括哺乳动物。强烈的免疫调节作用在活的有机体内通过这种合成DNA结构,称为“免疫刺激性sequence-oligodeoxynucleotides”(ISS-ODN),代理通过toll样受体9。
许多研究在小鼠过敏性哮喘模型,表明系统性治疗ISS-ODN可以预防或逆转的典型Th2 /嗜酸性气道炎症和气道高反应性的发展69年。这可能发生效力相当于高剂量皮质类固醇治疗70年。此外,这些影响部分添加剂通过至少有一些机制和工作是独立的,但互补;例如,基因疗法刺激生产抗炎、anti-Th2 pro-Th1细胞因子,与皮质类固醇治疗的效果。
腹腔内CpG寡核苷酸管理主要敏化作用OA在老鼠的时候可以防止气道重构功能的后续发展,以及过敏性气道炎症,与随后的重复吸入的挑战在6周71年。在这一级预防研究中,BAL TGF-β水平增加了ISS-ODN疗法。辅助治疗研究的另一个慢性哮喘小鼠模型与敏化作用其次是重复鼻内过敏原在3 - 6个月,系统性ISS-ODN政府每两周减少或预防支气管旁胶原蛋白沉积,粘液分泌过多,支气管旁肌肉在气道壁增厚和myofibroblast积累72年。与一级预防研究,BAL TGF-β水平被抑制。
同样结构的二次干预研究ISS-ODN一直在执行的恒河猴模型aerosolised HDM过敏原引起的过敏性呼吸道疾病,但在这种情况下,DNA构造是由重复nebulisation到航空公司73年。这些有七次18周,24小时之前HDM过敏原的挑战,经过20周的双周刊post-sensitisation过敏原暴露。虚假的治疗相比,ISS-ODN气道高反应性明显减弱,气道嗜酸性粒细胞,遏制增厚和粘液细胞增生。间隙粘膜肥大细胞数量减少,但有趣的是肥大细胞的数量与粘液腺和ASM-associated肥大细胞(这被认为是一个特定的标志哮喘74年)。
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病是一种气道重构和肺部parenchymal-destructive疾病。它的特点是进步的气流阻塞,尤其是规模较小的航空公司,这与上皮的化生,气道炎症和粘液分泌过多,伴随变量肺气肿因为破坏肺泡间隔。它是引起慢性接触刺激性气体和粉尘,经常吸烟,但也比通常认可的其他环境代理更频繁75年。
慢性阻塞性肺病的致病机制研究相对不发达相比,哮喘;这是真的对人类和动物的研究。它一直希望动物实验模型的发展将有助于剖析这些机制在细胞,中介和基因水平,并导致新的治疗策略和消费意愿增加研究经费相对被忽视的领域76年。
慢性阻塞性肺病的动物模型都涉及许多小动物物种,特别是豚鼠(尤其容易出现慢性阻塞性肺病香烟引起的变化),老鼠、雪貂和老鼠(这似乎特别耐药)。更大的动物,如狗,也可以发展慢性阻塞性肺病,羊模型正在开发。
一般来说,烟草烟雾被用来生成COPD气道炎症的特点,粘液腺增生,气道增厚和肺气肿动物模型,但环境污染物,如二氧化硫、二氧化氮和柴油烟雾,也被使用77年。肺气肿是最容易被灌输诱导蛋白水解酶进入航空公司。老鼠已经被用于开发基因缺失或超表达模型探讨COPD发展的易感基因。
有重大差异,不同物种之间的这种研究的结果,在菌株,如。在老鼠身上。这样的模型有局限性的情况没有自发的疾病和诱导模型不一定模拟整个人类慢性阻塞性肺病的表型。此外,已经有很少的最新关注气道重构变化的细节。历史上,最重视机制肺气肿,最近,在气道炎症浸润的细节和相关中介/细胞因子配置文件。改造的研究滞后,需要更为紧迫的研究关注。
慢性阻塞性肺病的动物模型是不可避免的被用来试验潜在的治疗方法。许多创新的化合物的影响,如强有力的基质金属蛋白酶抑制剂、类维生素a选择性γ-receptor, p38激酶抑制剂,弹性蛋白酶抑制剂,和更传统的药物,如《外交政策》,描述了;但又主要集中在气道炎症、粘液分泌过多和肺气肿的发展78年。再一次,似乎是注意慢性阻塞性肺病治疗气道重塑的调制到目前为止(表1⇓)。
支气管镜的干预措施在人类疾病的评估
非药物治疗
哮喘
避免过敏原和职业
没有直接数据避免过敏原的影响上气道重构在成人或婴儿。然而,霍尔特et al。79年假设保护肺对过敏原的影响和环境具有独特的哮喘预防的潜力,因为婴儿期气道炎症可能特别改造的战略发展。目前的理论表明,这种干预可能需要修改环境的多重曝光。这是发现的丘鹬突出显示et al。80年,这表明allergen-impermeable覆盖作为一个干涉避免接触HDM过敏原在成人哮喘患者临床无效。当前作者也发现了类似的负面结果HDM避免研究专门针对病人HDM临床相关的是谁81年。
相比之下,有报告82年,避免职业感光剂在6个月内可以返回牙龈组织遏制增厚正常,表明长期缺乏asthmagenic刺激可以逆转重塑。有趣的是,这个报告改善改造发生没有平行改善炎症或嗜酸性粒细胞和肥大细胞脱颗粒,这表明这些过程可以分离。
慢性阻塞性肺病
戒烟
吸烟和戒烟的好处的有害影响呼吸道症状、肺功能和炎症气道高反应性,已经被核彻底审查et al。86年。吸烟是慢性阻塞性肺病的发展面临的主要风险因素2停止,改善了过度的肺功能下降18,这意味着结构稳定。发布的组织病理学研究缺乏在这方面,一个重要的赤字规模的慢性阻塞性肺病流行病。
事实上,在COPD气道重构的数据非常稀缺,迄今为止只有横断面的研究报道。莱特et al。87年研究了97例接受开胸和评估肺功能和气道结构改变。患者停止吸烟肺功能接近不吸烟组,但是没有明显的结构性变化电流和过烟的区别,其中包括增加气道壁纤维化呼吸细支气管和杯状细胞化生在小型航空公司。杯状细胞增生可能至少会部分可逆的戒烟后,这可能是一个机制有利于减少肺功能的影响。然而,有限的可用数据也表明,粘液腺肥大和纤维化并不影响戒烟。进一步前瞻性纵向研究气道结构组件的变化与戒烟是必需的。
BOS
Fundoplication纠正gastro-oesophageal反胃
Gastro-oesophageal回流(工资)已经被报道在各种呼吸系统疾病,包括哮喘和慢性阻塞性肺病。这通常是“沉默”,即。无症状的心燃烧等临床表现。气油比一直牵连nonimmunological损伤的可能机制在肺移植,的确,同种异体移植物接受者有许多气油比的危险因素88年。因此,肺移植手术造成重大损伤迷走神经的神经支配胃肠道及免疫抑制剂他克莫司和环孢霉素药物减少胃蠕动。此外,咳嗽反射和黏膜纤毛的清除,正常的防御机制对愿望、减毒89年。最近,它已被证明,胃酸蛋白酶BAL样本中胃蛋白酶存在肺移植,提供直接的证据明显的胃肺移植的愿望90年。临床怀疑关于高气油比的角色已经从肺移植研究提出项目杜克大学(达勒姆、数控、美国)91年。他们也始终倾心于疾病的客观证据显示在大多数(70%)的肺移植受者食管pH监测,而这因素出现死亡率和BOS的发展作出贡献。在最近研究儿科组大奥尔蒙德街医院的肺移植受者(英国伦敦),所有患者无手术矫正回流从积极的pH值研究的客观证据92年。公开审判fundoplicative手术已经进行肺移植受者与气油比,这已被证明是与肺功能显著改善。这意味着结构改善气道重构可能发生但还没有研究相关病理测量,肺功能和fundoplication的影响,也没有任何前瞻性控制研究的外科干预91年。
药物治疗
哮喘
糖皮质激素
糖皮质激素提供主要治疗哮喘,最近看过的贝克特和霍沃斯25。更多的数据的长期影响临床和生理状况(比如FEV1)是必需的,但缺乏真正的长期和足够详细研究。然而,这种努力已经开始与最近支气管镜的气道活检研究有助于更好的理解糖皮质激素改变改造潜力。这样的研究是最有用的,当与生理测量6。皮质类固醇治疗哮喘可能对几种类型的结构和影响(pro)炎症细胞和介质可能参与的气道重塑过程。相关的文献综述了以后,一个组织组件。
气道上皮细胞
支气管镜活检的一些研究报道剥蚀的上皮是哮喘的特征,尽管这可能是一个抽样过程的产物1。相关文献表明,ICS治疗哮喘BAL上皮细胞数量的下降,暂时与临床改善。这表明上皮易碎性正常化25,即。差胶哮喘上皮是ICS响应。然而,数据可以在皮质类固醇的总体有利影响上皮细胞在哮喘是模棱两可的。
表皮生长因子(EGF)中介家庭刺激上皮细胞迁移、增殖和分化,是一个关键机制正常上皮的修复93年,94年。这个系统可能有缺陷的哮喘。已被证明是调节EGF受体表达在哮喘上皮和相关疾病的活动,但它显然不受ICS95年,96年。因此,表皮生长因子信号通路似乎没有通过ICS表达下调。而矛盾的是也许,p21的表达增加(waf)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,抑制细胞循环和周转的一个标志,也是哮喘支气管上皮所示,但同样没有受到与ICS治疗8周97年。哮喘上皮,因此,可能被锁定到一个异常修复表型与不完全恢复,这可能代表哮喘病理生理学和改造的一个关键方面,一个方面似乎对ICS基于可用的数据。
有人建议,糖皮质激素可以诱导细胞凋亡的上皮细胞,但也形成鲜明对比的是,他们可以使上皮细胞抗凋亡刺激98年。进一步的工作显然是在这一领域需要解决明显矛盾在文献中关于糖皮质激素的影响是否在气道上皮细胞,平衡,积极。
牙龈组织遏制增厚和固有层疤痕
Laitinenet al。99年表明治疗400μg布地奈德b.i.d。为≤6周下降导致牙龈tenascin矩阵蛋白染色。这个组件的元增厚也随后Lindqvist衡量等。One hundred.在一项研究中比较16周的吸入μg FP 250b.i.d。色甘酸二钠5毫克q.i.d。氟替卡松加沙美特罗50μgb.i.d。在这种情况下,有一个无意义的趋势下降tenascin厚度与ICS治疗。的工作是et al。101年哮喘管理项目莱顿大学(安瓿)研究小组表明,当被用来滴定气道高反应性测量的水平的ICS治疗这导致显著减少疟疾厚度后24个月的治疗。更高水平的ICS被要求优化气道高反应性的变化和改造而感应的症状减少孤独。最近,当前作者评估的影响≤12个月治疗高剂量(1.5 mg·天−1《外交政策》在“概念验证”的研究。3个月的治疗后,BAL和活检炎性细胞计数显著下降,没有进一步的ICS治疗期后对炎症的影响。这些变化在气道炎症之前正常化影响元厚度和进一步改善AHR,观察到12个月102年,103年。这项研究充分表明,气道炎症和气道高反应性改造导致,但需要长期治疗成人轻度哮喘扭转改造的一些变化。
总的来说,这些观察结果表明,气道炎症,遏制在哮喘气道高反应性增厚和互相联系并提高了ICS治疗,但是这种治疗效果可能发生在不同的时间尺度和不同的剂量反应关系。在一些动物研究,更激进的ICS治疗很可能是必要的改造和气道损伤的改善方面。当前作者获得的数据支持早期还长期干预的必要性与哮喘ICS获得最大的潜在的好处。如安瓿的研究101年,这些新数据也表明,ICS影响改造可能需要监控与串行肺功能而不是简单的气道高反应性,症状评分或代理人的气道炎症,如。痰液嗜酸性粒细胞或呼出一氧化氮水平。的潜力在哮喘气道疤痕过程的不同方面有不同的反应和类固醇治疗时间表也被Chakir建议et al。104年。
进一步的前瞻性研究显然是需要澄清的基本问题,如是否遏制增厚可能损伤的保护性反应25因此可能有益的急性发作10。需要更好的见解被当前强调后续分析的安瓿队列32的原始45气道患者重复活检后7.5年105年。在这种情况下,post-bronchodilator FEV下降1作为代理的固定结构变化是与气道炎症相关参数和遏制增厚。唯一重要的协会是弱,发生在初始气道CD8淋巴细胞计数而不是遏制增厚。这潜在的重要的研究没有修正多个统计测试报告。CD8细胞更相关的与吸烟有关的慢性阻塞性肺病的横断面研究;然而,感兴趣的是,在当前作者的纵向研究肺移植的BOS多元模型还表明,气道活检CD8计数与BOS相关和慢性肺功能的丧失106年。这可能意味着CD8淋巴细胞气道重塑的一个共同的因素。
多血管
在一个横断面研究107年当前作者集团表明病人≥800天μg·−1ICS的二丙酸倍氯米松(BDP)数量减少的牙龈气道血管相比,病人不是ICS和那些接受≤500天μg·−1和平民主党。这强调纵向研究要求。6周的治疗效果较低(200天μg·−1)和高剂量(1000μg·−1)吸入FP检查Chetta干预研究等。108年。成对活检是可以从共有16个受试者有轻度哮喘。气道高反应性炎症细胞计数,醋甲胆碱和症状评分改善治疗但船只的数量,血管面积和遏制厚度只有在高剂量ICS有所下降。这项研究没有安慰剂的手臂,但是建议调制的可能需要更密集的气道重构的发生和可能比需要解决长期治疗气道炎症和临床症状。星野等。109年显示减少气道血管800μg BDP后6个月的安慰剂对照试验28哮喘患者。
气道平滑肌
Pre-incubation ASM细胞与糖皮质激素抑制增长因素迁移和启用一个抑制氟替卡松加沙美特罗对细胞迁移的影响110年。这些数据表明,糖皮质激素可以抑制的假定的扩张气道myofibroblast /纤维母细胞种群哮喘。然而,推断更加复杂在活的有机体内情况下,细胞迁移将会受到周围的矩阵,细胞密度和细胞因子的环境,是目前投机。二相关切片研究需要后续这些调查结果,目前有限体外细胞培养的研究。
β2受体激动剂
很少有研究β的影响2受体激动剂在哮喘气道重塑。Altraja等。111年研究了32哮喘病患者,大幅下跌tenascin厚度低于真实的基底膜与吸入治疗12周后萨巴舒喘灵(200μgq.i.d。)。这也是伴随着活检巨噬细胞下降。然而,这项研究是不受控制的和没有减少牙龈胶原蛋白,但它确实表明可能的调制作用改造的定期β-agonists方面。
有有限的数据更少的腊八对气道炎症的影响研究评估可能影响在哮喘气道重构的直接气道抽样。这是与更广泛的在体外腊八粥的数据,说明一个可能的协同作用和ICS。当前作者调查了45症状哮喘患者和28个正常人没有哮喘和确认增加的一致的发现牙龈在哮喘气道血管。哮喘患者症状,接受低剂量ICS。没有显著影响气道血管与FP 3个月额外的治疗,相当于两倍ICS剂量。相比之下,添加氟替卡松加沙美特罗(50μgb.i.d。)与(∼20%)减少血管密度32。在一个单独的出版物从相同的病人组的研究也表明,腊八疗法与减少BAL引发科学家趋化因子配体(8)的水平33。引发血管生成的记录潜在的动力,除了行动作为中性粒细胞化学引诱物。总体而言,因此,这些数据显示可能的有利效应的腊八粥,至少在结合ICS,气道血管和pro-angiogenic影响。
相比之下,Lindqvist等。One hundred.显示没有效果的50μg氟替卡松加沙美特罗b.i.d。独自在牙龈tenascin或气道嗜酸性粒细胞。研究是在新诊断哮喘患者进行的而不是哮喘病患者的人口在当前作者的积极的研究,曾出现症状的背景维护ICS32,33。总的来说,可用的数据强调,在未来的长期研究,病人的选择很重要,以及是否给出腊八结合ICS。
茶碱、色酮和LT修饰符
很少有可用bronchocopic研究这些疗法之前和之后进行哮喘患者,尽管他们的广泛使用。可用的研究报告冲突可能与这些代理anti-remodelling属性数据。没有影响,12周治疗nedocromil钠4毫克q.i.d。在牙龈tenascin染色111年和最近发现5毫克q.i.d。色甘酸二钠16周没有影响牙龈tenascin染色One hundred.。长期研究这些疗法对气道重塑的影响尚未进行,但是,需要。
Anti-immunoglobulin E治疗
Omalizumab,人性化anti-immunoglobulin (Ig) E单克隆抗体已被证明是有效的治疗哮喘,但也许比预期少的IgE产生深远的减少和期望的成功基于理论的重要性IgE在推动asthmagenic过程(es)112年,113年。也可能是non-IgE和non-mast细胞过程中t细胞直接回应了过敏原寡肽在推动更重要比此前被认为慢性哮喘病理114年。在此基础上,只有部分的临床改善哮喘对过敏原的反应,这将是有趣的ige疗法是否会影响气道重塑。然而,这样的数据尚未公布。
Anti-cytokine /细胞因子和其他新颖的抗炎治疗
注入的影响一个人性化anti-IL-5单克隆抗体在24过敏性哮喘患者随机调查,由Flood-Page安慰剂对照研究et al。115年,这显示出显著降低矩阵的表达蛋白质tenascin lumican及胶原三世在支气管粘膜组织遏制与安慰剂相比。anti-IL-5治疗也伴随着显著减少气道嗜酸性粒细胞的数量表达mRNA TGF-β和减少BAL流体TGF-β,表明这种调制的气道重塑的潜在机制。然而,相比之下,早先的研究116年表明气道高反应性没有明显变化,FEV1或呼气流量峰值anti-IL-5疗法。再一次,这些发现强调了需要与临床结果完全集成气道重塑的影响和生理评估6。
同样,重组白介素似乎从初步实验,在哮喘治疗令人失望。虽然anti-eosinophil活动,它不影响临床或过敏原挑战和生理效应有明显的副作用113年。Nebulised重组il - 4作为il - 4受体拮抗剂也似乎无效的长期治疗113年。还没有数据可用气道重塑与这些代理。
抑制肿瘤坏死因子(TNF)气道目前更有前途的治疗,虽然可用数据冲突。在轻度到中度哮喘(大概在低剂量或没有皮质类固醇),服用依那西普(注射可溶性TNF-αreceptor-IgG1Fc融合蛋白)达到气道粘膜液,但是没有明显的细胞节段影响过敏原的挑战,除了矛盾的增加的Th2细胞因子il - 4水平气道117年。的确,这是符合一个缺少TNF受体的老鼠们注入模型,在气道的影响过敏原挑战被发现普遍增加118年。因此,TNF-α抑制哮喘未必是一件好事。尽管如此,最近的一次初步的临床研究表明,至少在严重,corticosteroid-dependent哮喘TNF可能相当活跃的致病性中介,用依那西普进行12周的治疗对哮喘的症状有一个明显的积极影响,肺功能和AHR,但实际上对气道炎症没有显著影响119年。这些结果需要传统的随机对照试验中确认,最好是包括改造信息,尚未获得anti-TNF疗法。糖皮质激素本身是反还是哮喘pro-TNF生产还需要进一步调查。
有许多潜在的调节免疫系统的方式和气道炎症,因此,它是希望,气道重塑。很多激动人心的小说治疗药物正在开发试验的哮喘和过敏性气道疾病113年,120年。例如,已经有初步数据,allergen-ISS-ODN共轭接种疫苗是可能的,显然在鼻炎耐受性良好,当局部使用,还有一个反义寡核苷酸块il - 4 mRNA翻译在表达下调过敏性炎症体外人类上呼吸道活检。未来几年可能会看到这些化合物的临床试验在慢性哮喘。这些研究不仅需要生产数据对气道炎症,但同样在气道重塑,并以这种方式获得进一步了解治疗概要和潜在的副作用,这些药物也有潜在的危害117年。特别是,如果免疫调制的倾斜向Th1反应性炎症反应过度,还有缓解哮喘的危险使患者更容易为代价的自身免疫性疾病,如多发性硬化症、糖尿病或节段性回肠炎。需要大量保健一直强调69年。
慢性阻塞性肺病
几乎没有,如果有的话,纵向工作发表日期使用支气管活检。这应该是一个明确的优先级进行进一步的临床研究。
结论
本文集中在因素影响气道重构发生的一部分,因此,或与气道炎症性疾病。可用的数据包括:基于假设的实证观察肺功能与发展nonbronchodilator响应固定气流阻塞相当于气道损伤和结构变化;哮喘和irritant-induced慢性阻塞性肺疾病的动物模型;和支气管镜的研究人类的慢性气道炎症性疾病,在他活检的航空公司可以直接用于样本气道壁和描述的更详细的信息表示这些结构性变化的组织学改变。后者的研究包括那些重复抽样监测气道治疗干预措施和相对复杂的病理生理和临床相关性。最好的这些分析都是多方面的,探索改造的一些特性,如上皮变化,疤痕胶原蛋白和其他异常基质蛋白口供,以及多血管的变化。然而,观察气管平滑肌的变化或其他结构深度> 200μm与支气管抽样是不可能的。
回顾文献已经发现一些问题,需要紧急治疗注意力(表2⇓)。
1)有潜在的负面影响在积极治疗的部分改造过程,增加气道僵硬?有人建议,这些变化可能防止气道过度收缩由于强烈的支气管收缩,如。在严重的哮喘发作。也有潜在的系统性发病率在追求高剂量,长期与吸入糖皮质激素治疗,可能需要对改造过程影响最大。
2)在改造长效β-agonists正面或负面的影响?目前矛盾的数据。
3)长效抗胆碱能tiotropium有重大积极的潜在好处在改造提出了从动物研究?这可能会明显改变这种药物在慢性呼吸道疾病的定位(尤其是包括哮喘),如果这些发现证实在人类。
4)显然能显著影响诱导气道重构的动物模型通过色酮和白三烯拮抗剂在人类研究被复制?一个问题可能需要进行治疗前环境的侮辱(与过敏原在动物模型研究),即。预防性。
5)上皮功能障碍与改造可以逆转治疗?被广泛提出,如果一个异常修复模式表型的上皮是一种基本动力持续长期的结构和功能变化的航空公司,这是一个重大的问题。
6)中阿奇霉素的明显影响闭塞性细支气管炎syndrome-related抗炎而不是抗菌效果?如果是这样,可以逆转重塑其他呼吸道疾病的变化吗?
7)更多的工作是需要改造的病理学和治疗慢性阻塞性肺疾病。
8)作为新的immune-modulating药物试验,气道活检需要获得调查改造是如何影响的,以及仅仅详细慢性炎症细胞的变化。
尽管入侵研究动物固有的困难,尤其是在病人,很多已经学会了在这一领域的回顾过去十年。这尤其适用于哮喘,并在较小程度上,肺移植后闭塞性细支气管炎综合征。慢性阻塞性肺疾病是一个孤儿为激烈的研究领域和研究经费的支持,这在很大程度上反映在缺乏数据改造在这种情况下,和如何应对治疗。这里有一个主要的差距,需要填充。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:Fixman ED,斯图尔特,马丁詹。在哮喘气道结构变化发展的基本机制。欧元和J 2007;29日:379 - 389。2号:Bergeron C, Tulic MK,哈米德问:用来测量气道重构的研究工具。欧元和J2007;29日:596 - 604。3号:劳埃德厘米,罗宾逊DS。Allergen-induced气道重塑。欧元和J2007;29日:1020 - 1032。4号:詹姆斯•阿尔文策尔美国临床气道重构在气道疾病的相关性。欧元和J2007;30:134 - 155。
- 收到了2006年1月18日。
- 接受2006年7月30日。
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